專利名稱：用作降血糖藥和治療早老性癡呆癥的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些羅丹寧(rhodanine)衍生物、其藥物制劑及制備方法，以及使用這樣的化合物治療早老性癡呆癥和高血糖的方法。
糖尿病，是以胰島素、碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂為特征的系統(tǒng)性疾病。急性糖尿病的主要癥狀是高血糖，并常常伴有糖尿(尿中存在大量葡萄糖)和多尿(排泄大量尿)癥。慢性或長期糖尿病還有一些附加癥狀，其中包括血管壁退化。雖然許多不同器官受這些血管變化的影響，但是眼睛和腎似乎最易愛影響。就此而論，長期糖尿病即使經(jīng)胰島素治療，仍然是致盲的誘因。
有兩種公認的糖尿病，Ⅰ型糖尿病是幼年發(fā)病的，有酮病傾向，在生命早期發(fā)病帶來許多更嚴重的癥狀，并且有后來累及血管的一些預(yù)兆。這種糖尿病控制困難，而且需要給藥外原胰島素。Ⅱ型糖尿病是成年發(fā)病的、無酮病，在生命后期發(fā)病，較溫和，且發(fā)病更具有漸進性。
1922年出現(xiàn)了醫(yī)藥學史上最顯著的一項進步，即當時Banting和Best證明了胰島素對糖尿病的治療作用。然而，即使今天人們?nèi)匀桓悴磺暹@種病的基本生物化學損害，而且糖尿病仍然是一個嚴重的健康問題。人們認為，在美國人口中有2%被某種形式的糖尿病所折磨。
口服有效量降血糖劑，是借以降低血糖水平在治療血糖過高上的一個重要進展?？诜笛撬幰话阌糜谥委煶扇税l(fā)病的糖尿病。
臨床上使用各種雙胍和磺酰脲衍生物作為降血糖劑。但是雙胍容易引起乳酸中毒，而且磺酰脲雖然具有良好的降血糖作用，但是使用時由于常常導(dǎo)致嚴重的血糖過低而需要極為小心，以及在使用十年以上才最有效。
在“Chemical&PharmaceuticalBulletin”，303563(1982)，同上雜志30，3580(1982)和32，2267(1984)中提到過具有血糖和血脂降低活性的各種噻唑烷二酮。在“Diabetes”，32，804(1983)中也報導(dǎo)了Ciglitazone的抗糖尿作用。但是已經(jīng)證明這些化合物因其活性不足和/或有嚴重的毒性難于使用。
此外，早老性癡呆和人腦的退化性紊亂繼續(xù)折磨著越來越多世界上的人。這種病造成記憶喪失引起的漸進性精神頹廢、精神錯亂、定向力障礙和由之而伴生的生活情趣喪失。現(xiàn)在，沒有科學上公認的治療早老性癡呆癥的方法。由于這一點和這種病的致虛弱效應(yīng)，所以對于有效的治療繼續(xù)存在有迫切的需要。
本發(fā)明涉及能夠降低哺乳動物中血糖水平的一系列降血糖劑。因此，本發(fā)明的目的之一在于提供一些具有優(yōu)良降血糖活性的化合物。據(jù)認為，本發(fā)明的降血糖劑毒理作用最小。因此，確認本發(fā)明的化合物可以極有效的用于治療糖尿病。
本發(fā)明還涉及一系列具有組織蛋白酶抑制活性的化合物。正如下面將要更充分說明的那樣，能夠抑制組織蛋白酶(尤其是組織蛋白酶D)的化合物可以用于治療早老性癡呆癥。因此，本發(fā)明的又一目的在于提供出可以用于治療早老性癡呆癥的化合物。
本發(fā)明的其它目的、特點和優(yōu)點從下面的說明和所附的權(quán)利要求將會更清楚。
本發(fā)明提供一種降低哺乳動物中血糖濃度用方法，其中包括給需要降低血糖濃度的哺乳動物投藥治療有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥學適用鹽
其中，Ar是(ⅰ)苯基，(ⅱ)被從下列基團中獨立選出的1-3個取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C1-C4烷基苯基、苯基、NO2、F、Cl、羥基、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、COOR7、-N(R7)SO2R7或N(R7)2，其中每個R7獨立地為H或C1-C6烷基，(ⅲ)1-或2-萘基，(ⅳ)2-或3-苯并呋喃基，(ⅴ)2-或3-苯并苯硫基，(ⅵ)2-或3-噻吩基，(ⅶ)2、3-或4-吡啶基，
(ⅷ)2-或3-呋喃基，(ⅸ)1，3-苯并二噁烷基，(ⅹ)取代的1，3-苯并二噁烷基，(xi)喹啉基，(xii)2-或3-吲哚基，或(xiii)N-取代的2-或3-吲哚基;
R1是C1-C6烷基、C1-C4烷基苯基、氫、苯基或被獨立選自以下基團的一或二個取代基取代的苯基Cl、Br、I、F、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、三氟甲基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或C1-C4烷硫基;
R2和R3各為氫或共同結(jié)合成價鍵;
R4和R5各為氫，或共同結(jié)合成＝S、或者R4和R5中一個是氫，另一個是-SCH3;
R6是氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、-SO2CH3或-(CH2)p-Y，其中p是0、1、2或3且Y是氰基、OR8、
、四唑基、-NR10R11、-SH、C1-C4烷硫基或
烷基;其中R8是氫、C1-C4烷基或
烷基;R9是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基或NH2;而且R10和R11各自獨立地選自氫，C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基苯基、-(CH2)qOH、-(CH2)qN(C1-C4烷基)2或-(CH2)qS(C1-C4烷基)，其中q是1-6中整數(shù)，或者R10和R11與它們的相連的氮原子共同形成一個嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基環(huán);
m為0、1或2;
條件是Ar不能是只在苯環(huán)4-位上由一個氯取代基取代的苯基;
Ar不能是在苯環(huán)2-位上被一個COOH部分取代的苯基;
當Ar是在苯環(huán)的3-位和4-位上被二個乙氧基部分取代的苯基時，R1必須是氫;
Ar不能是只由兩個羥基取代基取代的苯基;以及當R4和R5各為氫時，R6不能是C1-C6烷基。
本發(fā)明還提供出一種身患或易患早老性癡呆癥之哺乳動物和這種病的治療方法，其中包括給需要進行此治療的哺乳動物投藥治療有效量的式(Ⅰa)化合物或其藥學適用鹽
其中，Ar是(ⅰ)苯基，(ⅱ)被獨立選自下述基團的1-3個取代基取代的苯基C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C1-C4烷基苯基、苯基、NO2、F、Cl、羥基、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、-COOR7、-N(R7)SO2R7或N(R7)2，其中R7均獨立地為氫或C1-C6烷基，或(ⅲ)1-或2-萘基;
R1是C1-C6烷基、C1-C4烷基苯基、氫、苯基或被獨立選自下列基團的一或二個取代基取代的苯基Cl、Br、F、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、三氟甲基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或C1-C4烷硫基;
R2和R3各為氫或共同形成鍵;
R4和R5各為氫，或共同形成＝S;或者R4和R5中一個為氫，另一個是-SCH3;
R6是氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、-SO2CH3或-(CH2)p-Y，其中p為01、2或3，且Y是氰基、-OR8、
、四唑基、-NR10R11、-SH、C1-C4烷硫基或
烷基;
其中R8是氫、C1-C4烷基或
烷基;R9是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基或NH2，而且R10和R11各自獨立為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基苯基、-(CH2)qOH、-(CH2)qN(C1-C4烷基)2或-(CH2)qS(C1-C4烷基)，式中q是1-6的整數(shù);或者R10和R11與和它們相連的氮原子共同形成一個嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基環(huán);而且m是0、1或2。
可以在本發(fā)明方法中使用的一些化合物是新的。就此而言，本發(fā)明還提供出式(Ⅱ)的新化合物及其藥學適用鹽
其中，Ar是(ⅰ)苯基，(ⅱ)被獨立地從下列基團中選出的1-3個取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C2-C4烷基苯基、NO2、F、Cl、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、COOR7、-N(R7)SO2R7或N(R7)2，其中R7獨立為氫或C1-C6烷基，(ⅲ)1-或2-萘基，(ⅳ)2-或3-苯并呋喃基，(ⅴ)2-或3-苯并苯硫基，(ⅵ)2-或3-苯并苯硫基，(ⅶ)2、3-或4-吡啶基，(ⅷ)2-或3-呋喃基，(ⅸ)1，3-苯并二噁烷基，(ⅹ)取代的1，3-苯并二噁烷基，(xi)喹啉基，(xii)2-或3-吲哚基，或(xiii)N-取代的2-或3-吲哚基;
R1是C1-C6烷基、C1-C4烷基苯基、氫、苯基或被從下列基團中獨立選出的一或二個取代基取代的苯基Cl、Br、F、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、三氟甲基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或C1-C4烷硫基;
R2和R3各為氫，或共同成價鍵;
R4和R5各為氫，或共同形成＝S、或者R4和R5中一個是氫，另一個是-SCH3;
R6是氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、-SO2CH3或-(CH2)p-Y，其中p是0、1、2或3且Y是氰基、OR8、
、四唑基、-NR10R11、-SH、C1-C4烷硫基或
烷基;其中R8是氫、C1-C4烷基或
烷基;R9是氫、C1-C4烷基或NH2;而且R10和R11各自獨立為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、-(CH2)qOH、-(CH2)qN(C-C4烷基)2、-(CH2)qS(C1-C4烷基)、C2-C5炔基、苯基或C1-C4烷基苯基，其中q是1-6中的整數(shù)，或者R10和R11與和它們相連的氮原子共同形成一個嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基環(huán);
m為0、1或2;
條件是當Ar是(ⅰ)苯基，(ⅱ)被從下列基團選出的1-3個取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、F、Cl三氟甲基、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、C1-C8烷硫基、NO2、-N(R7)2或-COOR7，其中R7獨立為氫或C1-C6烷基，(ⅲ)1-或2-萘基，(ⅳ)2-或3-苯并呋喃基，(ⅴ)2-或3-苯并苯硫基(ⅵ)2-或3-噻吩基，(ⅶ)2-或3-吲哚基，(ⅷ)2-或3-呋喃基，(ⅸ)喹啉基，或(ⅹ)2-、3-或4-吡啶基時，R1是氫或C1-C6烷基;R2和R3共同成鍵;m為0;而且R4和R5共同形成＝S，R6必須不是氫或C1-C6烷基;
當Ar是苯基時，R1是氫、甲基或乙基;R2和R3共同成鍵;m為0;R4和R5共同形成＝S;R6一定不是苯基或C1-C4烷基苯基;
Ar不能是在苯環(huán)4-位上只由一個氯取代基取代的苯基;
當Ar是在苯環(huán)的3-和4-位上由兩個乙氧基部分取代的苯基時，R1必須是氫;
Ar不能是在苯環(huán)2-位上由一個COOH部分取代的苯基;而且當R4和R5均為氫時，R6不能是C1-C6烷基。
除了上式Ⅱ所描述的那類新化合物之外，能夠用于本發(fā)明方法中的一些其它化合物似乎也是新的。這些化合物雖然在結(jié)構(gòu)上與本領(lǐng)域中被特定知道的化合物(例如參見EP-343643A、EP-391644A和EP-39817A以及US-4552891A)相似，但是實際上在這些專利申請或?qū)＠胁⑽疵枋鲞^。就此一點而論，本發(fā)明還包括下列新化合物及其藥學適用鹽5-[(2-硝基苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(4-氟苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(2-噻吩基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(2-呋喃基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3，4，5-三甲氧苯基)甲基亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
4-[(2-硫代-4-噻唑烷酮)亞甲基]苯甲酸;
5-[(3-羥基-4-硝基苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3-羥苯基)甲基亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3-甲氧基-4-戊氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3-羥基-4-乙氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(4-戊氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3-乙氧基-4-丙氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3-丙氧基-4-乙氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3，4-二丙氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[[3-(甲氧苯基)苯基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]-4-氧-2-硫代-3-噻唑烷乙酸;
5-[(3，5-二氯-4-羥苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3-乙氧基-4-丁氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3-乙氧基-4-甲氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[[3，5-雙(1-甲丙基)-4-羥苯基]亞甲基]-4-氧-2-硫代-3-噻唑烷乙酸;
5-[(4-丁氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3-甲氧基-4-戊氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3-甲氧-4-辛氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3，5-二甲氧-4-戊氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[[3-(1，1-二甲乙基)-4-羥基-5-(甲硫苯基)苯基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[[3-乙氧-4-羥-5-(甲硫苯基)苯基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[[3-乙氧-4-羥-5-(甲硫苯基)苯基]亞甲基]-2-硫代-3-甲基-4-噻唑烷酮;
5-[[3-乙氧-4-羥-5-(甲硫苯基)苯基]亞甲基]-4-氧-2-硫代-3-噻唑烷乙酸。
某些上述化合物，尤其是5-[(4-戊氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮、5-[(3-丙氧-4-乙氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮、5-[(3-乙氧-4-丁氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮、5-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮、5-[[3，5-雙(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基]亞甲基]-4-氧-2-硫代-3-噻唑烷乙酸和5-[[3，5-雙(1-甲丙基)-4-羥苯基]亞甲基]-4-氧-2-硫代-3-噻唑烷乙酸(尤其是后三個化合物)，與已有技術(shù)中已知結(jié)構(gòu)相似的化合物比較似乎對降低哺乳動物中血糖水平具有出人意料的能力。由于這種出乎意料的活性，這些化合物是本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物。
此外，5-[[3-(1，1-二甲乙基)-4-羥-5-(甲硫苯基)苯基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮與本領(lǐng)域中結(jié)構(gòu)相似的化合物相比似乎具有抑制組織蛋白酶D水平的意外能力;由于這種意外活性，此化合物也是本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物。
最后，本發(fā)明還提供一些其中含本發(fā)明化合物或其藥學適用鹽，同時還含一種或多種藥學適用的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物制劑。
本文中使用的術(shù)語“C1-C6烷基”表示有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。典型的C1-C8烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基等等。術(shù)語“C1-C8烷基”在其定義內(nèi)包括術(shù)語“C1-C4烷基”和“C1-C6烷基”。
“C1-C4烷基苯基”表示有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基連在苯環(huán)上。典型的C1-C4烷基苯基包括甲苯基、乙苯基、正丙苯基、異丙苯基、正丁苯基、異丁苯基和叔丁苯基。
術(shù)語“C1-C4烷基苯硫基”表示連在苯硫基部分上的直鏈或支鏈烷基有1-4個碳原子，其典型基團包括甲苯硫基、乙苯硫基、異丁苯硫基等等。
術(shù)語“C1-C4烷氧苯基”，以類似方式表示與苯氧基部分相連的直鏈或支鏈烷基具有1-4個碳原子，其代表性C1-C4烷氧苯基基團包括甲氧苯基、乙氧苯基、丙氧苯基等等。
“C1-C6烷氧基”表示具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它通過氧被連接到分子的其余部分上;其代表性基團包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基等等。此術(shù)語“C1-C8烷氧基”在其定義內(nèi)包括術(shù)語“C1-C4烷氧基”。
“C1-C8烷硫基”表示具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它通過硫原子被連到分子的其余部分上;其代表性基團包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、辛硫基等等。術(shù)語“C1-C8烷硫基”在其定義內(nèi)包括術(shù)語“C1-C4烷硫基”。
術(shù)語“C2-C6鏈烯基”指具有2～6個碳原子和一個雙鍵的直鏈或支鏈原子團。就此而言，此術(shù)語包括乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、2-甲基-丙烯、1-戊烯、2-甲基-2-丁烯等等。
術(shù)語“C2-C6炔基”指具有2-6個碳原子和一個叁鍵的直鏈或支鏈原子團，所以此術(shù)語包括乙炔、丙炔、1-丁炔、2-己炔、1-戊炔、3-乙基-1-丁炔等等。
術(shù)語“C3-C8環(huán)烷基”指具有3-8個碳原子的飽和脂環(huán)，例如環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基等等。
術(shù)語“1，3-苯并二噁烷基”和“取代的1，3-苯并二噁烷基”指下式結(jié)構(gòu)
其中R均獨立為氫或C1-C4烷基。
“喹啉基”指在環(huán)之4、5、6、7或8位上連到分子其余部分上的喹啉環(huán)系。
“N-取代的2-或3-吲哚基”指在此環(huán)系之氮原子上被C1-C6烷基、C1-C4烷基苯基或C3-C8環(huán)烷基取代的2-或3-吲哚基環(huán)系。
術(shù)語“藥學適用鹽”指對活器官基本無毒的上式化合物的鹽;其代表性藥學上適用的鹽包括通過上式化合物與藥學適用的無機或有機酸，或與藥學適用堿金屬堿或有機堿反應(yīng)制備的那些鹽，所用的酸、堿或其種類取決于上述化合物中存在的取代基類型。
可以用來制備藥學適用鹽的藥學適用無機酸實例，包括鹽酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸等等?？梢杂脕碇苽渌帉W適用鹽的藥學適用有機酸實例，包括脂族一元和二元羧酸、草酸、碳酸、檸檬酸、丁二酸、苯基取代的鏈烷酸，脂族和芳族磺酸等等。用無機或有機酸這樣制備的藥學適用鹽，包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、酸式硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氫碘酸鹽、氫氟酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽等等。
式Ⅰ、Ⅰa或Ⅱ中含羧基、羰基、羥基或亞砜基的許多化合物，通過與藥學適用堿金屬堿或有機堿反應(yīng)可以轉(zhuǎn)化成藥學適用鹽?？梢杂脕碇苽渌帉W適用鹽的藥學適用的有機堿實例，包括氨和胺類(如三乙醇胺、三乙胺、乙胺)等等。藥學適用的堿金屬堿實例，包括通式MOR13(其中M代表堿金屬原子，如鈉、鉀或鋰;且R13代表氫或C1-C4烷基)的化合物。
應(yīng)當想到，形成本發(fā)明任何鹽的一部分的具體陰離子或陽離子并不關(guān)鍵，只要所說的鹽作為整體是藥學適用的而且所說的陰離子或陽離子部分并不產(chǎn)生不利的效果即可。
可以在本申請請求保護的降低血糖濃度方法中使用的一類優(yōu)選的化合物包括這樣一些化合物，其中Ar、R1、R2、R3、m、R4和R5與式Ⅰ中定義的相同，而且R6是氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、-SO2CH3或-(CH2)p-Y、而p為0、1、2或3和Y是氰基、-OR8、
、四唑基、NR10R11、-SH、-S(C1-C4烷基)或
烷基，其中R8是氫、C1-C4烷基或
烷基;R9是氫、C1-C4烷基或NH2;以及R10和R11各獨立為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基苯基、-(CH2)qOH、-(CH2)qN(C1-C4烷基)2或-(CH2)qS(C1-C4烷基)，其中q為1-6中整數(shù);或者R10和R11與它們相連的氮原子共同形成嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基環(huán)。
在這類優(yōu)選的化合物中，更優(yōu)選m為0的那些化合物。
在這類更優(yōu)選的化合物中，甚至更優(yōu)選其中的R4和R5互相連接為＝S的那些化合物。
在上述甚至更優(yōu)選的化合物中，特別優(yōu)選R1為氫的那些化合物。
在這類特別優(yōu)選的化合物中，具體優(yōu)選這樣一些化合物即其中R6是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或-(CH2)p-Y，其中p為0、1、2或3，而且Y是-OR8、
、-NR10R11或C1-C4烷硫基，其中R8是氫、C1-C4烷基或
烷基，R9是氫、C1-C4烷基或NH2，而且R10和R11各獨立為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苯基或C2-C4烷基苯基的化合物。
在這類具體優(yōu)選的化合物中，更具體優(yōu)選R6是氫、C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基的那些化合物。
在這類更具體優(yōu)選的化合物中，實際上優(yōu)選這樣一些化合物;其中Ar是(ⅰ)苯基;(ⅱ)被獨立選自下列基團中的1-3個取代基取代的苯基;C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C1-C4烷基苯基、苯基、NO2、F、Cl、羥基、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、-COOR7、-N(R7)SO2R7或-N(R7)2，其中R7均獨立為氫或C1-C6烷基;(ⅲ)2-、3-或4-吡啶基或(ⅳ)2-或3-呋喃基。
在這類實際上優(yōu)選的化合物中，實際上更優(yōu)選這樣一些化合物;其中Ar是被獨立地從下列基團中選出的1-3個取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C4烷基苯基、苯基、NO2、F、Cl、羥基、苯氧基、C1-C4烷基苯硫基、-COOR7或-N(R7)SO2R7，式中R7各獨立為氫或C1-C6烷基。
在這類實際上更優(yōu)選的化合物中，實際上甚至更優(yōu)選這樣一些化合物;其中Ar是從C1-C8烷基(特別是C1-C4烷基)、C1-C8烷氧基(特別是C1-C6烷氧基)或羥基中獨立選出的1-3個取代基取代的苯基。
可以用于本發(fā)明之降低血糖濃度的方法中使用的最優(yōu)選的化合物，包括5-[(3，4-二乙氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3-甲氧-4-丁氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮鈉鹽;
5-[(3-甲氧基-4-戊氧苯基)甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[[3，5-雙(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3，5-二甲基-4-羥苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;和5-[(3，5-二甲氧基-4-羥苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。
可以在本申請中請求保護的治療早老性癡呆癥方法中使用的一類優(yōu)選的化合物，包括這樣一些化合物，其中Ar、R1、R2、R3、m、R4和R5如式Ⅰa中所述，而且R6是氫、C1-C6烷基或-(CH2)p-Y，式中p為0、1、2或3而且Y是-NR10R11(式中R10和R11各獨立為氫、C1-C6烷基、苯基或C1-C4烷基苯基)。
在這類優(yōu)選化合物中，更優(yōu)選m為0的那些化合物。
在這類更優(yōu)選的化合物中，甚至更優(yōu)選其中R4和R5共同連成＝S的那些化合物。
在這類甚至更優(yōu)選的化合物中，特別優(yōu)選其中R2和R3互相連接成鍵的那些化合物。
在這類特別優(yōu)選的化合物中，具體優(yōu)選這樣一些化合物，其中Ar是從下列基團中獨立選出的1-3個取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C1-C4烷基苯基、苯基、NO2、F、Cl、羥基、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、-COOR7、-N(R7)SO2R7或-N(R7)2，其中R7各獨立為氫或C1-C4烷基。
在這類具體優(yōu)選的化合物中，更具體優(yōu)選R1為氫的那些化合物。
在這類更具體優(yōu)選的化合物中，實際優(yōu)選這樣一些化合物;其中Ar是從下列基團中獨立選出的1-3個取代基取代的苯基苯氧基、苯基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基(特別是C1-C4烷基)、羥基、Cl、F、C1-C4烷基苯硫基、-N(R7)SO2R7和-N(R7)2，其中R7各獨立為氫或C1-C6烷基。
可以在本發(fā)明的治療早老性癡呆癥方法中使用的最優(yōu)選化合物包括5-[(4-苯氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3-苯氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[[(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3-甲氧-4-己氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3-甲氧-4-庚氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3-甲氧-4-辛氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[[3，5-雙(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3，5-二氯-4-羥苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[[3-(1，1-二甲乙基)-4-羥基-5-(甲基苯硫基)苯基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;和5-[[4-(二甲氨基)苯基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。
一類優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括這樣一些化合物，即其中Ar、R1、R2、R3、R4、R5和R6與在式Ⅱ中所述的相同，而且m為0。在此類優(yōu)選的化合物中，其中R4和R5一起形成＝S的化合物是更優(yōu)選的，在這些更優(yōu)選的化合物中特別優(yōu)選其中R2和R3互相成鍵的那些化合物。
在這類特別優(yōu)選的化合物中，具體優(yōu)選這樣一些化合物，即其中R6是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或-(CH2)p-Y，式中p為0、1、2或3，而且Y是-OR8、
、-NR10R11或C1-C4烷硫基;其中R8是氫、C1-C4烷基或
-C4烷基，R9是氫、C1-C4烷基或NH2;而且R10和R11各獨立為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苯基或C1-C4烷基苯基。
在這類具體優(yōu)選的化合物中，更具體優(yōu)選R6為氫、C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基的那些化合物。在這類更具體優(yōu)選的化合物中，甚至更具體優(yōu)選R1是氫或苯基的那些化合物。
在這類甚至更優(yōu)選的化合物中，實際上優(yōu)選這樣一些化合物;其中Ar是(ⅰ)苯基;(ⅱ)被獨立從下列基團中選出的1-3個取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C2-C4烷基苯基、NO2、F、Cl、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、-COOR7、-N(R7)SO2R7或-N(R7)2，式中R7獨立為氫或C1-C6烷基;(ⅲ)1，3-苯并二噁烷基;(ⅳ)取代的1，3-苯并二噁唑基或(ⅴ)喹啉基。
在這類實際優(yōu)選的化合物中，實際更優(yōu)選這樣一些化合物，其中Ar是(ⅰ)被從苯氧基或-N(R7)SO2R7(其中R7各為氫或C1-C6烷基)中選出的1-3個取代基取代的苯基，或(ⅱ)1，3-苯并二噁烷基。
本發(fā)明一些優(yōu)選化合物，包括5-(二苯亞甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊-5-基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(4-苯氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[[3-甲氧-4-庚氧苯基)亞甲基]-3-氨基-2-硫代-4-噻唑烷酮;
5-[(3-甲氧-4-庚氧苯基)亞甲基]-3-二甲氨基-2-硫代-4-噻唑烷酮;和5-[(3-甲磺酰氨基苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。
本發(fā)明另一類優(yōu)選的化合物，包括這樣一些化合物，其中Ar、R1、R2、R3、R4、R5和m與式Ⅱ定義相同，而且R6是C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、-SO2CH3或-(CH2)p-Y，式中p為0、1、2或3，而且Y是氰基、-OR8、
、四唑基、-NR10R11、-SH、C1-C4烷硫基或
烷基;其中R8為氫、C1-C4烷基或
烷基;R9是氫、C1-C4烷基或NH2;而且R10和R11各獨立為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基苯基、-(CH2)qOH、-(CH2)qN(C1-C4烷基)2或-(CH2)q-S(C1-C4烷基)(式中q為1-6中整數(shù))，或者R10和R11與它們相連的氮原子共同形成嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基環(huán)。
在這類優(yōu)選的化合物中，更優(yōu)選m為0的那些化合物。
在這類更優(yōu)選的化合物中，甚至更優(yōu)選其中R4和R5共同連成＝S的那些化合物。
在這類甚至更優(yōu)選的化合物中，特別優(yōu)選其中R2和R3共同成鍵的那些化合物。
在這類特別優(yōu)選的化合物中，具體優(yōu)選這樣一些化合物，其中R6是C2-C6鏈烯基或-(CH2)p-Y，式中p為0、1、2或3，而且Y是-OR8、
、-NR10R11或C1-C4烷硫基，其中R8是氫、C1-C4烷基或
烷基、R9是氫、C1-C4烷基或NH2;而且R10和R11各獨立為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苯基或C1-C4烷基苯基。
在這類具體優(yōu)選的化合物中，更具體優(yōu)選其中R1是氫或苯基的那些化合物。
在這類更具體優(yōu)選的化合物中，甚至更具體優(yōu)選這樣一些化合物;其中Ar是(ⅰ)苯基;
(ⅱ)被獨立從下列基團中選出的1-3個取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C2-C4烷基苯基、NO2、F、Cl、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、-COOR7、-N(R7)SO2R7或-N(R7)2，其中R7各獨立為氫或C1-C6烷基;
(ⅲ)2-、3-或4-吡啶基，或(ⅳ)2-或3-呋喃基。
在這類甚至更具體優(yōu)選的化合物中，實際優(yōu)選這樣一些化合物;其中Ar是被從下列基團中獨立選出的1-3個取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C2-C4烷基苯基、NO2、F、Cl、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、-COOR7、-N(R7)SO2R7或-N(R7)2，式中各R7獨立為氫或C1-C6烷基。
在這類實際優(yōu)選的化合物中，最優(yōu)選其中的Ar是被1-3個從C1-C8烷基或C1-C8烷氧基中獨立選出的取代基取代的苯基的那些化合物。
本發(fā)明還包括含本發(fā)明化合物，還含藥學適用的載體、稀釋劑或賦形劑的組合物配方。優(yōu)選的本發(fā)明組合物配方是含有上述本發(fā)明優(yōu)選化合物或各類優(yōu)選化合物的那些組合物配方。
本發(fā)明的化合物以及在本發(fā)明方法中使用的化合物，通?？梢园从袡C化學領(lǐng)域中普通技術(shù)人員公知的方法制備。例如，這樣的化合物可以通過使羅丹寧或適當取代的羅丹寧衍生物與適當取代的芳醛或芳醛衍生物(如式
的一或二取代的亞胺)縮合的方法制備。這種反應(yīng)可利用適當取代的芳醛詳細說明如下
式中Ar和R6如在式Ⅰ、Ⅰa和Ⅱ中的定義。
其中R2和R3為氫或共同成鍵，以及R4和R5各為氫的本發(fā)明化合物(以及在本發(fā)明方法中使用的那些化合物)，可以利用使其中R4和R5共同連成＝S的化合物催化加氫的方法制備。所得化合物相對比例(R2、R3、R4和R5均為氫的化合物，與R2和R3共同成鍵而且R4R5為氫的化合物之間的比例)，取決于溫度、壓力和氫化時間，以及所使用的溶劑和具體催化劑。上述轉(zhuǎn)化反應(yīng)也可以用加熱法完成，即在鹽酸和醇(如乙醇)混合物中，鋅存在下加熱其中R4和R5共同連成＝S而且R2和R3共同形成一個雙鍵的化合物。在不影響該芐基雙鍵的條件下所說硫酮的還原反應(yīng)，可以在甲苯之類非反應(yīng)溶劑之中，優(yōu)選在偶氮雙異丁腈之類自由基引發(fā)劑存在下，將所說硫酮與三正丁基錫氫化物等還原劑一起加熱的方法完成。但是為了使此還原反應(yīng)進行，必須使用N-取代的羅丹寧。
使其中R2和R3共同成鍵而且R4和R5共同連成＝S的化合物，轉(zhuǎn)化成其中R2和R3均為氫而且R4和R5依然不變的化合物的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，可以通過在硅膠存在下用二氫吡啶，如2，6-二甲基-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸二乙酯處理此不飽和化合物的方法完成，此反應(yīng)最好在苯或甲苯等不反應(yīng)溶劑中，優(yōu)選在惰性氣氛下進行。此反應(yīng)可以在大約25℃至所說混合物的回流溫度間完成。在約80℃優(yōu)選溫度下，大約12-18小時后此反應(yīng)基本完全。
R1是C1-C6烷基、苯基、上述類型的取代的苯基或C1-C4烷基苯基的式Ⅰ、Ⅰa或Ⅱ化合物，可以按傳統(tǒng)的Friedel-Crafts?；磻?yīng)法制備，即用式R1-C(O)-X(其中R1定義如式Ⅰ或式Ⅱ中所述，而且X是氯、氟、溴或碘)的酰鹵?；m當取代的芳族化合物。然后使生成的芳酮與羅丹寧或適當取代的羅丹寧衍生物縮合。
本發(fā)明化合物(以及在本發(fā)明方法中使用的化合物)可以有各種R6取代基。這些R6取代基可以制備如下。
利用上面反應(yīng)路線所述的方法，可以制備這樣一些式Ⅰ、Ⅰa和Ⅱ化合物，其中R6是氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或-(CH2)p-Y，式中p與在式Ⅰ、Ⅰa和Ⅱ中定義的相同，而且Y是氰基或NR10R11，而R10和R11各獨立為氫或C1-C6烷基?；蛘呖梢允褂昧_丹寧與醛或醛衍生物縮合形成R6為氫的那些物質(zhì)，然后烷基化或用含R6的適當鹵代物?；?。此烷基化或?；磻?yīng)通常在惰性溶劑(如四氫呋喃或二甲基甲酰胺)中和氫化鈉等強堿存在下完成。
其中R6為-(CH2)p-Y而Y為氰基的式Ⅰ、Ⅰa和Ⅱ化合物，也可以通過用鹵代脂肪腈處理非氰酸鹽類似物的方法加以制備。從此氰基衍生物出發(fā)，在例如二乙醇二甲醚中用三-N-丁基錫疊氮化物處理來制備四唑基。
采用適當取代的肼，也可以制備這樣一些式Ⅰ、Ⅰa和Ⅱ化合物，其中R6為-(CH2)p-Y(P＝0)而Y是NR10R11，其中R10和R11與式Ⅰ、Ⅰa和Ⅱ中定義相同。按此反應(yīng)順序，在醇溶劑中使苯甲醛與適當取代的肼反應(yīng)，生成Ⅲ。然后，在三乙胺和乙腈存在下使適當取代的烷基鹵和Ⅲ反應(yīng)，生成Ⅳ，再使Ⅳ進一步與肼反應(yīng)產(chǎn)出R10、R11-肼Ⅴ?；衔铫跻部梢杂娩\粉和乙酸或鋁和強堿還原亞硝基-R10R11胺的方法制備，然后用二硫化碳、氯乙酸和三乙胺處理此R10，R11-肼，得出中間體Ⅵ，Ⅵ與適當取代的芳醛或醛衍生物縮合產(chǎn)出所需的產(chǎn)物，情況如下列反應(yīng)路線所示
而且，上面生產(chǎn)的化合物的硫酮部分，通過在用甲苯等惰性溶劑，優(yōu)選在偶氮雙異丁腈之類自由基引發(fā)劑存在下用三正丁基錫氫化物等還原劑處理可以被還原。其中R10和R11均為氫的化合物制備，按要求可以在硫酮還原之前或之后進行，方法是在乙醇-水混合物中銠等催化劑存在下加熱此二取代的化合物。
其中R6是-(CH2)p-Y而Y是OR8或NR10R11(式中R8是氫、乙?；蚣妆交酋；襌10和R11各獨立為氫或C1-C6烷基)的式Ⅰ、Ⅰa和Ⅱ化合物，也可以按以下反應(yīng)路線制備羥烷基羅丹寧是按標準方法通過使二硫化碳、一氯乙酸和適當?shù)牧u基烷基胺縮合反應(yīng)制備的。當用適當取代的芳醛(或醛衍生物)如上所述縮合時，生成的產(chǎn)物是縮合的2-硫代-4-噻唑烷酮Ⅷ，此物質(zhì)后被轉(zhuǎn)化為乙酰衍生物。此硫代化合物Ⅷ也可以任意被轉(zhuǎn)化成上述式Ⅰ或Ⅱ的亞甲基化合物。在乙腈等溶劑中用氨水處理，中間體Ⅸ的乙?；怀ド苫衔铫Ｈ缓笥脤妆交酋Ｂ仍谶拎ぶ?，優(yōu)選在0℃左右溫度下處理此羥基化合物Ⅹ，使之轉(zhuǎn)化為甲苯磺?；苌铩?
式中Ts是甲苯磺?；?。
然后用適當?shù)腍NR10R11胺處理此通用的甲苯磺?；虚g體Ⅺ可以使之轉(zhuǎn)化成式Ⅰ或Ⅱ的化合物。此后一轉(zhuǎn)化過程最好在使Ⅺ在摩爾過量的胺存在下反應(yīng)來完成。乙腈之類溶劑也適用于完成此轉(zhuǎn)化過程。
其中m為1或2的那些化合物，用所說的硫醚(m＝0)作原料容易按下法制備，即在適當溶劑中用氧化劑(如間氯過苯甲酸)處理足夠的時間以便產(chǎn)生所需的氧化態(tài)。
按照R1、R2和R3的定義，式Ⅰ、Ⅰa和Ⅱ化合物可以以各種異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明的化合物、組合物配方和方法不是涉及任何特定異構(gòu)體的，而是包括全部可能的異構(gòu)體和外消旋體的。
本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員會容易想到，本發(fā)明化合物(或本發(fā)明方法中使用的化合物)芳香部分可以通過或是從市場上購買的，或是按已知方法由市售原料方便地制出的化合物來得到。同樣，所說的羅丹寧或N-取代的羅丹寧原料可從市場上買到，或用公知方法自市售原料制出。
下列實施例詳細說明本發(fā)明化合物以及可以在本發(fā)明方法中使用的化合物的制備。這些實施例僅僅用于說明而不是要以任何方式限定本發(fā)明的范圍。
實施例15-[(3-甲磺酰氨基苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮37克(185.9mmol)3-甲磺酰胺基苯甲醛、25.0克(187.9mmol)羅丹寧、48.0克(585.3mmol)無水乙酸鈉和950ml乙酸一起攪拌加熱回流20小時。然后在室溫下再將反應(yīng)物攪拌60小時左右。生成的漿料倒入3000ml1∶1乙醇-水混合物中。沉淀析出固體用過濾法回收，水洗后真空干燥得出54克標題化合物，m.p.260-265℃。
C11H10N2O3S3的元素分析結(jié)果計算值C，42.02;H，3.20;N，8.91;
測得值C，42.15;H，3.57;N，8.71。
實施例25-[(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊-5-基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮20克(133.2mmol)胡椒醛與17.74克(133.2mmol)羅丹寧在38.24克(466.2mmol)冰醋酸中回流反應(yīng)約3小時。然后將混合物倒入水中攪拌過夜。過濾回收形成的沉淀后，空氣干燥過夜，得出27.8克標題化合物，m.p.194-195℃。
C11H7N1O3S2的元素分析結(jié)果計算值C，49.80;H，2.66;N，5.28;S，24.17，測得值C，50.04;H，2.38;N，5.27;S，23.98。
實施例35-[(4-喹啉基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮羅丹寧(2.2克，16.5mmol)、1.3ml濃氨水和1克氯化銨在20ml乙醇中于蒸汽浴上加熱15分鐘。加入4-喹啉甲醛(2.6克，16.5mmol)，在蒸汽浴上將形成的混合物再加熱1小時。冷卻至5℃形成沉淀，過濾回收沉淀，水洗，得出4克標題化合物，m.p.325-328℃。
C13H6N2OS2的元素分析結(jié)果計算值C，57.33;H，2.96;N，10.29，測得值C，57.11;H，3.11;N，10.21。
實施例45-(二苯亞甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮將190克(1.05mol)二苯酮亞胺、140克(1.05mol)羅丹寧、5ml乙酸和1500ml甲苯加熱回流3小時，冷卻形成結(jié)晶。傾出溶劑，殘余物中倒入新鮮溶劑，過濾形成的懸浮液。回收到的晶體用甲醇重結(jié)晶得出172.0克標題化合物，m.p.192-194℃。
C16H11NOS2的元素分析結(jié)果計算值C，64.62;H，3.73;O，5.38;N，4.71;S，21.56。
測得值C，64.13;H，3.84;O，5.57;N，4.59;S，22.38。
實施例55-[(4-苯氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮將9.9克(50.0mmol)4-苯氧基苯甲醛、6.8克(51.1mmol)羅丹寧、15.5克乙酸鈉和60ml乙酸形成的混合物在蒸汽浴上加熱2小時，然后將此反應(yīng)溶液倒入水中使粗品沉淀。沉淀過濾后依次用水、乙醚洗滌，得出8.6克標題化合物，m.p.195-200℃。
C16H11NO2S2的元素分析結(jié)果計算值C，61.32;H，3.54;N，4.47，
測得值C，61.07;H，3.63;N，4.47。
按照與上面實施例1-5中所述或本文它處所述基本相同的方法合成了下列化合物。
實施例65-(苯基亞甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.202-203.5℃。
實施例75-[(2-羥苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.220-222℃。
實施例85-[(4-羥苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.287-290℃。
實施例95-[(2-硝基苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.197.5-199℃。
實施例105-[(3-硝基苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.277-280℃。
實施例115-[(3-羥基苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.242-244℃。
實施例125-[(2，4-二甲氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.253-255℃。
實施例135-[(4-氟苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.225-227℃。
實施例145-[(2-噻吩基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.231-233℃。
實施例155-[(2-呋喃基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.217-219℃。
實施例165-[(4-吡啶基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.297-298℃。
實施例175-[(3，4，5-三甲氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.203-205℃。
實施例185-[(4-甲氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.252-254℃。
實施例195-[(3，4，5-三甲氧苯基)甲基亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.210-213℃。
實施例205-[(3-甲氧-4-羥苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.229-231℃。
實施例215-[(4-甲氧苯基)苯基亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.169-171℃。
實施例225-[(3-吡啶基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.約286℃。
實施例235-[(3-氯苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.233-235℃。
實施例245-[(2，3-二甲氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。
實施例255-[(3-甲氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。
實施例265-[(2-甲氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。
實施例275-[(3-甲基-4-甲氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。
實施例285-[[3，5-雙(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.約260℃。
實施例295-[(1，1′-聯(lián)苯]-2-基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。
實施例305-[(3-甲氧-4-羥苯基)亞甲基]-3-(2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.146-148℃。
實施例315-[(3-甲氧-4-庚氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.130-132℃。
實施例325-[(3-乙氧-4-羥苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.217-217.5℃。
實施例335-[(3-甲基苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.197-202℃。
實施例345-[(4-甲基苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.229-234℃。
實施例355-[(2-萘基(naphthalenyl))亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.224-225℃。
實施例365-[(3，4-二氯苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。
實施例374-[(2-硫代-4-噻唑烷酮)亞甲基]苯甲酸，m.p.約320℃。
實施例385-[(3，4-二乙氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。
實施例395-[(1H-吲哚-3-基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。
實施例405-[(3-羥基-4-甲氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.218-220℃。
實施例415-[(3-甲氧-4-丁氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.175-176℃。
實施例425-[(1，1′-聯(lián)苯基-4-基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.245-250℃。
實施例435-[(3-羥基-4-硝基苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.約224℃。
實施例445-[(3-羥苯基)甲基亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。
實施例455-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.170-171℃。
實施例465-[(3-羥基-4-乙氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.＞225℃。
實施例475-[(4-戊氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.158.5-160℃。
實施例485-[(3-甲氧-4-乙氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.207-207.5℃。
實施例495-[(3-乙氧-4-丙氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.156-157℃。
實施例505-[(3-丙氧-4-乙氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.186.5-188℃。
實施例515-[(3，4-二丙氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.167.5-168.5℃。
實施例525-(3-甲氧-4-丁氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，鈉鹽，m.p.＞225℃。
實施例535-[(3，5-雙(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基]亞甲基]-4-氧-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，m.p.約265℃。
實施例545-[(3-甲氧-4-丁氧苯基)甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.152-153.5℃。
實施例555-[(3，5-二氯-4-羥苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.＞260℃。
實施例565-[(3-乙氧-4-丁氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。
實施例575-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮鈉鹽，m.p.約254℃。
實施例585-[(3-乙氧-4-甲氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.＞225℃。
實施例595-[[3，5-雙(1-甲丙基)-4-羥苯基]亞甲基]-4-氧-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，m.p.191-193℃。
實施例605-[(3，4-二甲氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。
實施例615-[(4-丁氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.180℃。
實施例625-[(3，5-二甲基-4-羥苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.260℃。
實施例635-[(3，5-二甲氧-4-羥苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.230℃。
實施例645-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.163-164℃。
實施例655-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)亞甲基]-2-硫代-3-甲基-4-噻唑烷酮，m.p.117-118℃。
實施例665-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)亞甲基]-4-噻唑烷酮，m.p.174-175℃。
實施例675-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)甲基]-4-噻唑烷酮，m.p.108-109℃。
實施例685-[(3-甲氧-4-己氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。
實施例695-[(3-甲氧-4-辛氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.125-127℃。
實施例705-[(3，5-二甲氧-4-戊氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.166-167℃。
實施例715-[[3-(1，1-二甲乙基)-4-羥基-5-(甲基苯硫基)苯基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.181-184℃。
實施例725-[[3-乙氧-4-羥基-5-(甲基苯硫基)苯基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.190-192℃。
實施例735-[[3-乙氧-4-羥基-5-(甲基苯硫基)苯基]亞甲基]-2-硫代-3-甲基-4-噻唑烷酮，m.p.137℃。
實施例745-[[3-乙氧-4-羥基-5-(甲基苯硫基)苯基]亞甲基]-4-氧-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，m.p.202-206℃。
實施例755-[(1-萘基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.224-225℃。
實施例765-[(2-萘基)甲基亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。
實施例775-[(3-苯氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。
實施例785-[(3-苯氧苯基)甲基亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。
實施例795-[[3-(甲氧苯基)苯基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，m.p.177-180℃。
實施例805-[(3-甲氧-4-庚氧苯基)亞甲基]-2-硫代-3-氨基-4-噻唑烷酮，m.p.118-121℃(分解)。
實施例815-[(3-甲氧-4-庚氧苯基)亞甲基]-2-硫代-3-二甲氨基-4-噻唑烷酮250mg(1mmol)3-甲氧-4-庚氧基苯甲醛、233mg(1.2mmol)2-(N-二甲氨基二硫代甲酰氨基)乙酸(上面式Ⅵ的一種化合物)、330mg(4mmol)無水乙酸鈉和5ml乙酸在攪拌下加熱回流15小時。然后將反應(yīng)溶液倒入10ml冰水混合物中以熄滅此反應(yīng)。過濾回收生成的固體，先后用乙酸乙酯和水洗滌，得出450mg不純的標題化合物。此不純的化合物自己烷-二氯甲烷中重結(jié)晶純化，得出180mg純標題化合物，m.p.105-108℃。
實施例825-[[4-(二甲氨基)苯基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。
實施例835-[(4-庚氧苯基)亞甲基]-2-硫代-3-二甲氨基-4-噻唑烷酮，m.p.80℃。
本發(fā)明提供一種降低哺乳動物中血糖水平的方法，其中包括投藥治療有效量的式Ⅰ化合物。本文中使用的術(shù)語“治療有效量”，是指投藥后優(yōu)選使易感染糖尿病的成年病人降血糖所必須的化合物量。
本發(fā)明化合物的降血糖活性，用檢驗所說化合物在雄性黃色胖大的患糖尿病活鼠體內(nèi)的效能測定。試驗方法詳細如下。
試驗組合物配方利用在含2%Emulphor(GAF公司制的聚氧乙基化的植物油表面活性劑)的鹽水中溶解試驗化合物制成所需劑量水平的方法制備。實驗開始時，給六只黃色肥大的患糖尿病活鼠經(jīng)腹膜投藥每種試驗配方。立即測定投藥第一劑前和使用葡糖氧化酶后第2和4小時的血糖水平。將第一劑投藥前和間隔2和4小時得到的六個數(shù)值取平均值。所說的第2和第4小時的平均值按所說第一劑平均值的百分數(shù)計算，并將計算結(jié)果列入下表1中，在表1中，第1列是試驗化合物的實施例號，第2列是試驗化合物的劑量水平，而且第3和第4列分別是投藥試驗化合物后2和4小時測出的試驗動物之血糖水平，此數(shù)值以試驗動物投藥前血糖水平的百分數(shù)表示。
表1試驗化合物在肥大糖尿病鼠中的降血糖活性試驗化合物的實施例號劑量初始血糖水平的百分數(shù)(mg/kg)2小時后4小時后15082±575±225096±182±335090±1073±345091±472±755079±471±365085±672±465092±479±475080±491±785094±484±695091±883±6105089±480±4115084±385±6125090±769±6135094±488±5145084±771±8155073±562±4165094±896±9175088±889±10185089±488±5195085±1475±4205076±370±5215099±481±6225077±567±2
表1(續(xù))試驗化合物在肥大糖尿病鼠中的降血糖活性試驗化合物初始血糖水平的百分數(shù)的實施例號劑量(mg/kg)2小時后4小時后225077±669±6235074±690±6245078±480±5255078±474±4252584±587±6265080±475±2275093±384±6285083±979±7295084±577±6305078±781±5315076±776±5325075±480±8325080±1866±11335091±686±7345085±879±9355083±585±6365081±790±8375089±480±4385060±559±4385096±680±3385086±481±5382569±965±7381072±471±6381073±859±7395083±476±4405078±572±4
表1(續(xù))試驗化合物在肥大糖尿病鼠中的降血糖活性試驗化合物的實施例號劑量初始血糖水平的百分數(shù)(mg/kg)2小時后4小時后415061±351±4415064±654±5415077±562±5415077±572±8412558±645±5412572±764±4412574±770±8412587±585±6411080±759±4411097±775±5411092±792±741593±1071±441595±497±5425087±870±8435092±788±4445098±488±5455076±757±3455068±266±4452593±487±5452583±1078±12465079±477±5475099±1476±8485070±365±3482587±481±5495083±577±7505075±569±5515089±785±8
表1(續(xù))試驗化合物在肥大糖尿病鼠中的降血糖活性試驗化合物的實施例號劑量初始血糖水平的百分數(shù)(mg/kg)2小時后4小時后525073±361±45310083±980±14535073±455±5545076±774±6555081±375±3565078±472±3562581±875±3561094±497±4575063±658±7575069±563±7572567±766±7572579±1070±4571095±387±657582±668±5585067±275±5595062±559±9605085±478±36050102±681±5602587±789±6615076±561±5615098±879±4
本發(fā)明化合物的降血糖活性，被體內(nèi)試驗系(即正常喂養(yǎng)的鼠系)第二次證實。此試驗系中采用的方法說明如下。
此試驗系中使用了體重為175-200克的雄性SpragueDawley鼠(查爾斯得實驗室CharlesRiverLaboratories)。利用將試驗化合物懸浮在5%阿拉伯膠中的方法制備了試驗用配方(適當調(diào)節(jié)藥物濃度，以便根據(jù)體重經(jīng)口服給藥達到0.25ml/100克體重之所需的劑量)。在試驗開始時用口管飼法給4只鼠投藥所需劑量水平的每種試驗化合物。立即測定第一劑之前以及在給藥3和5小時之后的血糖水平，測定方法是采用與生色氧受體偶合的葡糖氧化酶和過氧化酶的酶法。求出第一劑前得到的四個數(shù)值的均值以及經(jīng)3和5小時間隔的均值。所說的3和5小時均值按第一劑均值的百分數(shù)計，其數(shù)值列于下表2。表2中第一列是試驗化合物的實施例號，第二列是試驗化合物的劑量水平，而且第三和第四列分別是投藥試驗化合物3和5小時后測得的試驗動物中血糖水平，表示為試驗動物投藥前血糖水平的百分數(shù)。
表2在正常喂養(yǎng)的鼠中試驗化合物的降血糖活性試驗化合物的實施例號劑量初始血糖水平的百分數(shù)(mg/kg)3小時后5小時后15167848716200927917200786822200846824200100100252001001002620010010031200959232200100963820090744116076674516761634720082734816787814920010098561507965572008473582001001006120089826220078536320069526420091896520010091
表2(續(xù))在正常喂養(yǎng)的鼠中試驗化合物的降血糖活性試驗化合物劑量初始血糖水平百分數(shù)的實施例號(mg/Kg)3小時后5小時后6620010086672009288682008889692009388本發(fā)明化合物的降血糖活性第三次又被體內(nèi)試驗系，即肥大的患糖尿病Zucker鼠(Zucker糖尿病肥鼠)試驗系所證實，此試驗系中使用的鼠是6-8月齡、重約550-625克而且投藥前血糖水平為250-350mg/dl的鼠。此試驗系中采用的方法與上面針對正常喂養(yǎng)的鼠系所述的相同。這些試驗結(jié)果列于下表3之中，表3的格式與表2中采用的格式相同。
表3試驗化合物在肥大的患糖尿病Zucker鼠中的降血糖活性試驗化合物劑量初始血糖水平的百分數(shù)的實施例號(mg/Kg)3小時后5小時后2250535645167302047167746656507966最后，在另一種體內(nèi)試驗系中再次檢驗了本發(fā)明化合物的長期降血糖活性。此長期試驗系需要將試驗化合物按不同濃度摻入試驗動物的飼料中(對照動物飼料中不含試驗化合物)。然后用這種飼料喂養(yǎng)試驗或?qū)φ談游?4或21天。在飼料開始喂養(yǎng)后第0(飼料喂養(yǎng)前)、7、14天以及必要時第21和28天，從每支試驗或?qū)φ談游镂仓腥⊙?200-400μl血樣)。然后從收集的每個血樣中得到一系列血漿樣品，用酶法測定這種血漿樣品中的葡糖濃度。
上述長期降血糖試驗系的結(jié)果匯于下表4中。在表4中，第一列是此試驗系中所用嚙齒動物的品種，第二列是試驗化合物的實施例號或指明對照動物編號，第三列是試驗或?qū)φ談游镲暳现性囼灮衔锏臐舛劝俜謹?shù);第4-8列分別是試驗動物在第0、7、14天以及必要時在第21和28天時血漿中的葡糖濃度。葡萄糖的降低與減少的飼料消耗無關(guān)。
本發(fā)明還提出一種治療哺乳動物早老性癡呆癥的方法，其中包括投藥治療有效量的式Ⅰa化合物。本方法所規(guī)定的術(shù)語“治療有效量”指優(yōu)選給身患或易患早老性癡呆癥的人投藥后，減小、消除或預(yù)防早老性癡呆癥的生理作用或原因所必須的化合物量。
早老性癡呆癥，是一種人腦的退化性紊亂。這種病在臨床上表現(xiàn)為進行性癡呆。其病理組織學特征是神經(jīng)元退化、神經(jīng)膠質(zhì)增生和蛋白質(zhì)在腦中的異常沉積，蛋白沉積物(叫作“淀粉樣蛋白”)以神經(jīng)原纖維板(neurofibrillarytangles)、淀粉樣板核(amyloidplaquecores)和淀粉樣剛果血管病(amyloidofthecongophilicangiopathy)的形式出現(xiàn)(詳見“Alzheimer′sDisease”，B.Reisberg編，F(xiàn)reePress出版，1983)。
雖然有關(guān)神經(jīng)原纖維板的化學本質(zhì)尚無一致的看法，但是有關(guān)淀粉樣板核和淀粉樣剛果血管病的主要病因卻已證實是原來稱之為β-蛋白質(zhì)或淀粉樣蛋白A4的4500道爾頓(Dalton)蛋白質(zhì)，在此文中稱該蛋白質(zhì)為β-淀粉樣肽或蛋白質(zhì)。
β-淀粉樣肽是由橫跨膜的蛋白(淀粉樣前體蛋白APP)經(jīng)蛋白水解得到的。淀粉前體蛋白的不同連接形式由廣泛表達的基因編碼，例如參見K.Beyreuther和B.Mǖller-Hill，“AnnualReviewsinBiochemistry”，58，287-307(1989)。β-淀粉樣肽按其最長的形態(tài)是由42個或43個氨基酸殘基所組成，參見J.Kang等，“Nature(London)”，325，733-736(1987)。但是，這些肽在氨基末端是變化的，參見C.Hilbich等，“JournalofMolecularBiology，218，149-163(1991)。
由于衰老的血小板必然由營養(yǎng)不良的神經(jīng)突所包圍，所以早期有人提出β-淀粉樣肽與存在于早老性癡呆病人的神經(jīng)元細胞損失有關(guān)。B.Yankner和其同事首先證明，合成的β-淀粉樣肽能引起體外和體內(nèi)神經(jīng)中毒;參見B.A.Yankner等，“Science”，245，417(1989);N.W.Kowall等，“ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences，U.S.A.,”88，7247(1991)。但是其它研究小組卻未能一致地證明β-淀粉樣肽的直接毒性，例如參見“NeurobiologyofAging′，13，535(K.Kosik和P.Coleman編，1992)。甚至于從一個普通來源收到β-淀粉肽的一些小組在實驗中都得出互相矛盾的結(jié)果，參見D.Price等，“NeurobiologyofAging”，13，623-625(1991)(以及其中所引證的文獻)。
如上所述，細胞具有處理APP導(dǎo)致形成β-淀粉樣蛋白以及隨后形成衰老板的不同機理。這種不同的處理路線似乎存在于溶酶體之中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，抑制溶酶體酶的化合物將抑制裂片形成，例如參見“Science”，155，689(1992)。
溶酶體，是負責在細胞內(nèi)消化大分子的水解酶的膜貯庫。已知溶酶體含有大約40種水解酶，其中包括蛋白酶、核酸酶、糖苷酶、脂酶、磷脂酶、磷酸酶和硫酸酯酶。這些酶均是在pH5左右具有最佳活性的酸水解酶。因此，必須測定對這種替代性處理APP和隨后形成β-淀粉樣蛋白酶負責的酶或其混合物。
在早期發(fā)病的早老性癡呆癥病人腦中，觀察到異常高濃度的蛋白酶、組織蛋白酶D和B，參見YuNakamura等，“NeuroscienceLetters”，130，195-198(1991)。而且在早老性病人腦中觀察到了組織蛋白酶D的提高的活性，參見M.Takeda等，“NeurochemistryResearch”，(文摘)，11，117(1986)。組織蛋白酶D1是一種存在于所有哺乳動物細胞中溶酶體蛋白內(nèi)切酶，例如參見A.J.Barret等編的＜哺乳動物細胞和組織中的蛋白酶＞(1977)，209-248頁，而且是作為已知的一種溶酶體酶的僅有的天冬氨酰基蛋白酶。
組織蛋白酶類，是一族通常處于諸溶酶體中的水解酶酶類。這些酶是具有酸性最佳pH的肽鏈內(nèi)切酶。組織蛋白酶A是絲氨酸羧基肽酶，組織蛋白酶C[EC3.4.14.1]是二肽基肽酶，組織蛋白酶D[EC3.4.23.5]是一種天冬氨酰蛋白酶，而且組織蛋白酶B2[EC3.4.16.1]是一種絲氨酸羧基蛋白酶。組織蛋白酶B[EC3.4.22.1](也叫作組織蛋白酶B1)和組織蛋白酶L[EC3.4.22.15]是在諸溶酶體中具有活性的硫醇蛋白酶。
已發(fā)現(xiàn)使用天冬氨酰蛋白酶抑制劑抑制組織蛋白酶D能減少β-淀粉蛋白和產(chǎn)生的衰老血小板的形成。就此而論，抑制組織蛋白酶(尤其是組織蛋白酶D)或減少形成的β-淀粉樣蛋白之化合物，預(yù)期能用來治療早老性癡呆癥。這樣的活性在下列試驗系統(tǒng)中已得到證明。
組織蛋白酶D的抑制活性(%)按照Murakami等人在“Anal.Biochem”，110，232-239(1981)中披露的方法，用熒光分析法測定腎素活性。在分析緩沖液(200mMNaOAc、pH4.5、150mMNaCl)中將人肝組織蛋白酶D(雅典研究與技術(shù)公司Athens，GA)稀釋到500ng/ml，然后向點滴板(96孔)的每個孔中加入100μl此組織蛋白酶D溶液，對照孔內(nèi)不加此溶液而只加100μl分析緩沖液。利用在二甲基亞砜(DMSO)中溶解足量具體待試化合物的方法制備化合物貯液，使試驗化合物在DMSO中濃度達10μg/ml;然后向上面準備的點滴板諸孔中加入5μl此化合物貯液?？瞻缀兔笇φ湛字懈骷尤?μlDMSO賦形劑。
在25℃下培養(yǎng)10分鐘使酶-化合物反應(yīng)后，在每個孔中加入5μl已知豬腎素十四肽熒光基質(zhì)衍生物(Bachem生物科學公司，1993年類號IDNO.I-1340，BachemBiosciences，Philadelphia，PA)在DMSO中的500μM溶液，引發(fā)此反應(yīng)。37℃下培養(yǎng)30分鐘后，向每個孔中加入100μl400mU/mL微粒體亮氨酸氨肽酶(EC.3.4.11.2，Sigma，St.Louis，MO)在1MTris-HCl(pH8.0)中的溶液，終止組織蛋白酶D活性。
然后在熒光計(CytoFluor2350型，Millipore，Bedford，MA)上分析此點滴板，激發(fā)波長為360nm，發(fā)射波長為460nm，以便校驗由試驗化合物產(chǎn)生的背景熒光。在37℃下培養(yǎng)2小時使氨肽酶從組織蛋白酶D裂解產(chǎn)物釋放出熒光團(7-酰氨基-4-甲基香豆素，AMC)后，再次于熒光計上分析點滴板。為了校驗潛在錯誤的陽性反應(yīng)，即微粒體亮氨酸氨肽抑制劑，在每個孔中加入20μl2.5mMLeu-pNa(BachemBiosciences，Philadelphia，PA)在10%DMSO中的溶液，直接監(jiān)測殘留氨肽酶活性。按照UVmax微板讀出裝置(MolecularDevices，MenloPark，CA)在405nm處吸光度的增加，測量氨肽酶活性。
組織蛋白酶D活性在這些條件下呈線性，測定結(jié)果以對照樣的百分數(shù)表示，列于下表5中。所列出的全部結(jié)果均為至少四次重復(fù)分析的平均值和標準偏差。
表5組織蛋白酶D抑制活性實施例號組織蛋白酶D抑制率(%)136450574629864183842884562504055907543763277878121827982688347
組織蛋白酶D抑制Ⅰ C50活性除了制備10μg/ml濃度之外諸濃度的化合物貯液外，重復(fù)上述分析，以便能夠測定試驗化合物的Ⅰ C50值(組織蛋白酶D的抑制達50%時的試驗化合物濃度)。由這種分析體系得到的結(jié)果列于下表6之中。
表6實施例號 IC50(mg/ml)52.96283.1311.6358.9421.6475.256>4.15683.4681.4692.4711.2714.8774.57825.0793.78047.0
β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生的抑制作用利用Citron等人在＜Nature＞，360，672-674(1992)上介紹的方法，借助于含有一般叫作瑞典突變的雙突變Lys-651-Met-652至Asn-651-Leu-652(編號為APP-751)的APP751基因，穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染兩個細胞系(人腎細胞系293和中國倉鼠卵巢細胞系CHO)。這兩種轉(zhuǎn)染過的細胞系叫作293751SWE和CHO751SWE，分別將其放入Corning96孔培養(yǎng)板中，每個孔中均有Dulbecco最低限度基本培養(yǎng)基(DMEM)和10%胎兒牛血清，兩種細胞的置入量分別為2.5×104和1×104/孔。在用10%CO2平衡下的培養(yǎng)器中于37℃下培養(yǎng)過夜后，取出培養(yǎng)基并在每孔中放入200μl調(diào)節(jié)過的培養(yǎng)基(含化合物貯液的培養(yǎng)基，化合物貯液用培養(yǎng)基稀釋至在培養(yǎng)基-化合物貯液中的DMSO濃度不超過0.5%)作2小時預(yù)處理，此預(yù)處理期間內(nèi)按上述方式培養(yǎng)細胞。這些化合物貯液的制法是在DMSO中溶解足夠數(shù)量的待試具體化合物，以便得到10μg/ml濃度。此預(yù)處理期間后，取出經(jīng)調(diào)節(jié)的培養(yǎng)基，代之以新調(diào)節(jié)的培養(yǎng)基，并且繼續(xù)培養(yǎng)此細胞2小時。
處理后，用BeckmanGPR離心機將培養(yǎng)皿在室溫下于1200轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)速下離心之，以便使細胞碎屑從調(diào)節(jié)的培養(yǎng)基中制成球。從每個孔中將100μl調(diào)節(jié)過的培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移到預(yù)涂有抗體266[Seubert等，＜Nature＞，359，325-327(1992)]的ELISA皿中，貯存在4℃下過夜，然后在第二天完成ELISA分析。
用Hansen等人在＜J.Immun.Meth.＞119，203～210(1989)中介紹方法的改進方法，測量化合物的細胞毒性作用。向殘留在組織培養(yǎng)皿中的細胞內(nèi)，加入25μl3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)貯液(5mg/ml)至最終濃度達1mg/ml。在37℃下將細胞培養(yǎng)1小時后，加入等體積MTT溶胞緩沖液(十二烷基硫酸鈉在50%DMF中的20W/V%溶液，pH4.7)停止細胞的活性。在室溫下振蕩過夜使萃取完全，用Molecular Devices UVmax微板讀出裝置測量OD562nm和OD650nm間的差值作為細胞生存能力的指標。
β-淀粉樣蛋白ELISA的結(jié)果由標準曲線查出，單位是ng/mlβ-淀粉樣蛋白肽。為了使細胞毒性規(guī)范化，將這些β-淀粉樣蛋白結(jié)果除以細胞毒性結(jié)果，并以在無藥對照結(jié)果中的百分數(shù)表示。
表7β-淀粉樣蛋白的抑制作用實施例號β-淀粉樣蛋白抑制率(%)5475583158425270387165772581100
正如可以從表5、6和7中的數(shù)據(jù)可以看出的那樣，為了預(yù)防和/或治療與β-淀粉樣蛋白的沉積作用有關(guān)的疾病，例如早老性癡呆癥、DOWN氏縮合癥和腦的先期老化癥，可以投藥式Ⅰa化合物。在治療應(yīng)用中給身患此病的宿主投此化合物。此化合物的投藥量應(yīng)足以抑制β-淀粉樣蛋白板的進一步沉積。
對于預(yù)防性應(yīng)用來說，給易于患早老性癡呆癥或與β-淀粉樣蛋白有關(guān)的疾病但尚未患病的宿主投藥式Ⅰa化合物。這樣的宿主可以用基因篩選法或臨床分析法識別，如醫(yī)學文獻中所述，例如參見Goate在＜Nature＞349，704-706(1991)中所述。這些化合物能夠在具有癥狀的早期階段抑制或阻止β-淀粉樣蛋白板塊的形成，最好是防止β-淀粉樣蛋白病的初發(fā)階段出現(xiàn)。
本發(fā)明的化合物和在本發(fā)明方法中使用的化合物在寬的劑量范圍內(nèi)有效。例如，每日劑量一般處于大約0.5～500mg/Kg體重范圍內(nèi)。治療成年人時，優(yōu)選大約1.0～100mg/Kg單劑或分劑。但是，應(yīng)當想到實際投藥的化合物量將取決于醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況確定，其中包括待處置的病癥、投藥化合物的選擇、個別病人的年齡、體重和反應(yīng)、病人癥狀的嚴重程度和所選擇的投藥路線，因此，上述劑量范圍并不能以任何方式限制本發(fā)明的范圍。雖然本發(fā)明化合物優(yōu)選經(jīng)口服投藥，但是此化合物也可以用各種其它路線給藥，例如經(jīng)皮膚、皮下、鼻內(nèi)、肌內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥。
雖然可以直接投藥本發(fā)明化合物或在本發(fā)明方法中使用的化合物，但是優(yōu)選以藥物制劑形式投藥所說的化合物，在制劑中含有藥學適用的載體、稀釋劑或賦形劑以及本發(fā)明的化合物。這樣的制劑含大約0.01～90%本發(fā)明化合物。
制造本發(fā)明的制劑時，通常將活性成分與至少一種載體混合，或用至少一種載體稀釋，或者包封在可以呈膠囊、小藥囊、紙或其它容器形式的載體之中。使用載體作為稀釋劑時，所說載體可以是用作活性成分之媒介物賦形劑，或介質(zhì)的固體、半固體或液體材料。因此，所說的制劑可以呈片劑、粒劑、丸劑、粉劑、錠劑、囊劑、扁囊劑、馳劑、乳液、溶液、糖漿、懸浮劑、氣霧劑(如固體或液體中的)以及軟質(zhì)和硬質(zhì)明膠膠囊。
適用的載體、稀釋劑和賦形劑實例，包括乳糖、糊精、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、液體石蠟、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素、西黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、植物油(如橄欖油)、可注射的有機酯(如油酸乙酯)、滑石、硬脂酸鎂、水和礦物油。所說的制劑還可以包括濕潤劑、潤滑劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑、加香劑、穩(wěn)定劑或調(diào)味劑。還可以把本發(fā)明的制劑按本領(lǐng)域中公知的方法制成給病人投藥后能快速、持續(xù)或延遲釋放活性成分的劑型。
對于口服來說，最好能夠?qū)⒈景l(fā)明化合物或在本發(fā)明方法中使用的化合物與載體和稀釋劑混合后制成片劑或封入明膠膠囊之中。
所說的組合物優(yōu)選制成單位劑型，使每劑含大約1-500mg，更經(jīng)常為大約5-300mg活性成分。術(shù)語“單位劑型”指適于病人或其它哺乳動物作為單一劑量使用的外形上單獨的單位，每單位含有按計算能產(chǎn)生所需治療作用的預(yù)定量活性物質(zhì)，以及其適當?shù)乃幬镙d體、稀釋劑或賦形劑。
為了更充分地說明本發(fā)明的操作，提供下列制劑的實例。這些實例只用于說明而不在于限制本發(fā)明范圍。所說的制劑可以使用任何本發(fā)明的任何化合物作為活性化合物。
制劑1使用下列成分制備了適于治療早老性癡呆癥和降低血糖濃度用的硬明膠膠囊劑。
濃度每膠囊藥量重量%實施例5的化合物250mg55.0干燥過的淀粉220mg43.0硬脂酸鎂10mg2.0460mg100.0將以上各成分混合后在硬質(zhì)明膠膠囊中裝入460mg。
制劑2制造各含20mg藥物的膠囊劑如下濃度每膠囊藥量重量%實施例1的化合物20mg10.0淀粉89mg44.5微晶纖維素89mg44.5硬脂酸鎂2mg1.0200mg100.0混合活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂，過45號美國篩后裝入硬質(zhì)明膠膠囊中。
制劑3制備各含100mg活性成分的膠囊劑如下濃度每膠囊藥量重量%實施例45的化合物100mg29.0聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯50mcg0.02淀粉粉末250mg71.0350.05mg100.02
充分混合上述成分后置空的明膠膠囊中。
制劑4制備各含10mg活性成分的片劑如下每片量濃度(重量%)實施例71的化合物10mg10.0淀粉45mg45.0微晶纖維素35mg35.0聚乙烯基吡咯烷酮4mg4.0(10%水溶液)羧乙基淀粉鈉4.5mg4.5硬脂酸鎂0.5mg0.5滑石1mg1.0100mg100.0將活性成分、淀粉和纖維素過45目美國篩后充分混合。所得的粉末與聚乙烯基吡咯烷酮溶液混合后，過14目美國篩。如此制成的顆粒在50-60℃下干燥后過18目美國篩。將羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石事先過60目美國篩后，加到所說顆粒中，混合后用壓片機制成重100mg片劑。
制劑5片劑可以用下列成分制備每片量濃度(重量%)實施例2的化合物250mg38.0微晶纖維素400mg60.0烘制過的二氧化硅10mg1.5硬脂酸5mg0.5665mg100.0諸成分混合后壓成每片重665mg的片劑。
制劑6制備在40ml劑量中含5mg藥物的懸浮液如下:
每5ml懸浮液中含實施例59的化合物5mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25ml苯甲酸溶液0.10ml香料適量色料適量水至5ml使藥物通過45目美國篩后，與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合制成穩(wěn)定的糊狀物。苯甲酸溶液、香料和色料用加入的少量水稀釋后，攪拌。然后加入足量水制成所需的體積。
制劑7制備一種含下列成分的氣霧劑溶液重量%濃度實施例53的化合物0.25乙醇29.75推進劑22(一氯二氟甲烷)70.00100.00將活性化合物與乙醇混合后，加到一部分推進劑22中，冷卻到-30℃移入裝置中。接著將所需數(shù)量的上物質(zhì)充入不銹鋼容器中再用其余量推進劑稀釋。然后在該容器上裝好閥體。
權(quán)利要求
1.下式化合物或其藥學適用鹽制備可用于降低哺乳動物血糖濃度的藥劑的用途
其中，Ar是(i)苯基，(ii)被從下列基團中獨立選出的1-3個取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C1-C4烷基苯基、苯基、NO2、F、Cl、羥基、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、COOR7、-N(R7)SO2R7或N(R7)2，其中每個R7獨立地為H或C1-C5烷基，(iii) 1-或2-萘基，(iv)2-或3-苯并呋喃基，(v)2-或3-苯并苯硫基，(vi)2-或3-噻吩基，(vii)2、3-或4-吡啶基，(viii)2-或3-呋喃基，(ix)1，3-苯并二噁烷基，(x)取代的1，3-苯并二噁烷基，(xi)喹啉基，(xii)2-或3-吲哚基，或(xiii)N-取代的2-或3-吲哚基；R1是C1-C5烷基、C1-C4烷基苯基、氫、苯基或被獨立選自以下基團的一或二個取代基取代的苯基Cl、Br、I、F、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、三氟甲基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或C1-C4烷硫基；R2和R3各為氫或共同結(jié)合成價鍵；R4和R5各為氫，或共同結(jié)合成=S、或者R4和R5中一個是氫，另一個是-SCH3；R6是氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、-SO2CH3或-(CH2)p-Y，其中p是0、1、2或3且Y是氰基、OR8、
、四唑基、-NR10R11、-SH、C1-C4烷硫基或
烷基；其中R8是氫、C1-C4烷基或
烷基；R9是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基或NH2；而且R10和R11各自獨立地選自氫，C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基苯基、-(CH2)qOH、-(CH2)qN(C1-C4烷基)2或-(CHz)qS(C1-C4烷基)，其中q是1-6中整數(shù)，或者R10和R11與它們的相連的氮原子共同形成一個嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基環(huán)；m為0、1或2；條件是Ar不能是只在苯環(huán)4-位上由一個氯取代基取代的苯基；Ar不能是在苯環(huán)2-位上被一個COOH部分取代的苯基；當Ar是在苯環(huán)的3-位和4-位上被二個乙氧基部分取代的苯基時，R1必須是氫；Ar不能是只由兩個羥基取代基取代的苯基；以及當R4和R5各為氫時，R6不能是C1-C6烷基。
2.按照權(quán)利要求1的用途，其中使用這樣一些化合物，其中m為0，R4和R5共同連接成＝S，R1是氫，R6是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基，而且Ar是(ⅰ)苯基，(ⅱ)從下列基團中獨立選出的1-3個取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、、C1-C4烷基苯基、苯基、NO2、F、Cl、羥基、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、-COOR7、-N(R7)SO2R7或-N(R7)2，其中R7獨立為氫或C1-C6烷基，(ⅲ)2-、3-或4-吡啶基，或(ⅳ)2-或3-呋喃基。
3.權(quán)利要求2的用途，其中使用5-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)亞甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮或其藥學適用鹽。
4.用于降低血糖濃度用的藥物制劑，其中含有權(quán)利要求1-3中任何一項所說的化合物，而且混合有一種或多種其藥學適用載體、稀釋劑或賦形劑。
5.下式化合物或其藥學適用鹽制備治療早老性癡呆癥用藥劑的用途，
其中，Ar是(ⅰ)苯基，(ⅱ)被獨立選自下述基團的1-3個取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C1-C4烷基苯基、苯基、NO2、F、Cl、羥基、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、COOR7、-N(R7)SO2R7或N(R7)2，其中R7均獨立地為氫或C1-C6烷基，或(ⅲ)1-或2-萘基;R1是C1-C6烷基、C1-C4烷基苯基、氫、苯基或被獨立選自下列基團的一或二個取代基取代的苯基Cl、Br、F、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、三氟甲基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或C1-C4烷硫基;R2和R3各為氫或共同形成鍵;R4和R5各為氫，或共同形成＝S;或者R4和R5中一個為氫，另一個是-SCH3;R6是氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、-SO2CH3或-(CH2)p-Y，其中p為0、1、2或3，且Y是氰基、-OR8、
、四唑基、-NR10R11、-SH、C1-C4烷硫基或
烷基;其中R8是氫、C1-C4烷基或
烷基;R9是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基或NH2，而且R10和R11各自獨立為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基苯基、-(CH2)qOH、-(CH2)qN(C1-C4烷基)2或-(CH2)qS(C1-C4烷基)，式中q是1-6中整數(shù);或者R10和R11與和它們相連的氮原子共同形成一個嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基環(huán);而且m是0、1或2。
6.權(quán)利要求5的用途，使用這樣一些化合物，其中m為0，R4和R5共同連成＝S，R1是氫，R6是氫，C1-C6烷基或-(CH2)p-Y，其中p為0、1、2或3而且Y是-NR10R11，其中R10和R11各獨立為氫、C1-C6烷基、苯基或C1-C4烷基苯基，以及Ar是被從下列基團中獨立選出的1-3個取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、F、Cl、羥基、苯氧基、C1-C4烷基苯硫基、-N(R7)SO2R7或-N(R7)2，其中R7各獨立為氫或C1-C6烷基。
7.權(quán)利要求6的用途，其中使用的化合物選自5-[(4-苯氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，5-[(3-苯氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，5-[[(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，5-[(3-甲氧-4-己氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，5-[(3-甲氧-4-庚氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，5-[(3-甲氧-4-辛氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，5-[(3，5-雙(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，5-[(3，5-二氯-4-羥苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，5-[[3-(1，1-二甲乙基)-4-羥基-5-(甲基苯硫基)苯基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，和5-[[4-(二甲氨基)苯基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮?；蚱渌帉W適用鹽。
8.一種治療早老性癡呆癥用藥物制劑，其中含有權(quán)利要求5-7中任何一項所述的化合物，而且還混合有一種或多種其藥學適用的載體、稀釋劑或賦形劑。
9.一種下式化合物及其藥學適用鹽
其中，Ar是(ⅰ)苯基，(ⅱ)被獨立地從下列基團中選出的1-3個取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C2-C4烷基苯基、NO2、F、Cl、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、苯硫基、C1-C4烷基苯硫基、COOR7、-N(R7)SO2R7或N(R7)2，其中R7獨立為氫或C1-C6烷基，(ⅲ)1-或2-萘基，(ⅳ)2-或3-苯并呋喃基，(ⅴ)2-或3-苯并苯硫基，(ⅵ)2-或3-噻吩基，(ⅶ)2、3-或4-吡啶基，(ⅷ)2-或3-呋喃基，(ⅸ)1，3-苯并二噁烷基，(ⅹ)取代的1，3-苯并二噁烷基，(ⅹⅰ)喹啉基，(ⅹⅱ)2-或3-吲哚基，或(ⅹⅲ)N-取代的2-或3-吲哚基;R1是C1-C6烷基、C1-C4烷基苯基、氫、苯基或被從下列基團中獨立選出的一或二個取代基取代的苯基Cl、Br、F、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、三氟甲基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或C1-C4烷硫基;R2和R3各為氫，或共同成價鍵;R4和R5各為氫，或共同形成＝S、或者R4和R5中一個是氫，另一個是-SCH3;R6是氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、-SO2CH3或-(CH2)p-Y，其中p是0、1、2或3且Y是氰基、OR8、
、四唑基、-NR10R11、-SH、C1-C4烷硫基或
烷基;其中R8是氫、C1-C4烷硫基或
烷基;R9是氫、C1-C4烷基或NH2;而且R10和R11各自獨立為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、-(CH2)qOH、-(CH2)qN(C-C4烷基)2、或-(CH2)qS(C1-C4烷基)、C2-C6炔基、苯基或C1-C4烷基苯基，其中q是1-6中的整數(shù)，或者R10和R11與和它們相連的氮原子共同形成一個嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基環(huán);m為0、1或2;條件是當Ar是(ⅰ)苯基，(ⅱ)被從下列基團獨立選出的1-3個取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、F、Cl、三氟甲基、苯氧基、C1-C4烷氧苯基、C1-C8烷硫基、NO2、-N(R7)2或-COOR7，其中R7獨立為氫或C1-C6烷基，(ⅲ)1-或2-萘基，(ⅳ)2-或3-苯并呋喃基，(ⅴ)2-或3-苯并苯硫基(ⅵ)2-或3-噻吩基，(ⅶ)2-或3-吲哚基，(ⅷ)2-或3-呋喃基，(ⅸ)喹啉基，或(ⅹ)2-、3-或4-吡啶基時，R1是氫或C1-C6烷基;R2和R3共同成鍵;m為0;而且R4和R5共同形成＝S，R6必須不是氫或C1-C6烷基;當Ar是苯基時，R1是氫、甲基或乙基;R2和R3共同成鍵;m為0;R4和R5共同形成＝S;R6一定不是苯基或C1-C4烷基苯基;Ar不能是在苯環(huán)4-位上只由一個氯取代基取代的苯基;當Ar是在苯環(huán)的3-和4-位上由兩個乙氧基部分取代的苯基時，R1必須是氫;Ar不能是在苯環(huán)2-位上由一個COOH部分取代的苯基;而且當R4和R5均為氫時，R6不能是C1-C6烷基。
10.化合物5-[(3-甲氧-4-戊氧苯基)亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮或其藥學適用鹽。
11.化合物5-[[3-(1，1-二甲乙基)-4-羥基-5-(甲基苯硫基)苯基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮或其藥學適用鹽。
12.一種藥學制劑，其中含有權(quán)利要求9-11中任何一項的化合物以及其一種或多種藥學適用的載體、稀釋劑或賦形劑。
13.一種制備權(quán)利要求9-11中任何一項所說化合物用方法，其中包括(A)使下式化合物
式中，B為O或NH而且Ar和R1如權(quán)利要求9、10或11中任何一項的定義，與下式化合物反應(yīng)
其中R4、R5、m和R6如權(quán)利要求9、10或11中任何一項的定義，以便生成下式化合物
(B)還原權(quán)利要求9中R4和R5共同連成＝S的化合物，制備權(quán)利要求9中R4和R5為氫的化合物;(C)還原權(quán)利要求9中R2和R3共同成鍵的化合物，制備權(quán)利要求9中R2和R3為氫的化合物;(D)還原權(quán)利要求9中R2和R3共同成鍵而且R4和R5共同連成＝S的化合物，制成權(quán)利要求9中R2、R3、R4和R5均為氫的化合物;(E)使權(quán)利要求9中R6為氫的化合物經(jīng)烷基化，制備權(quán)利要求9中R6為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基或-(CH2)p-Y的化合物，其中p為0至3中整數(shù)而且Y是氰基、OR8、-SH、C1-C4烷硫基、-NR10R11或
烷基，其中R8如權(quán)利要求9中定義的化合物;(F)使權(quán)利要求9中R6為氫的化合物酰基化，制備權(quán)利要求9中R6為-(CH2)p-Y，而p為0至3中整數(shù)而且Y為
，如權(quán)利要求9中定義的化合物;(G)氧化權(quán)利要求9中m為0的化合物，制備權(quán)利要求9中m為1的化合物;(H)氧化權(quán)利要求9中m為0的化合物，制備權(quán)利要求9中m為2的化合物;(I)氧化權(quán)利要求9中m為1的化合物，制備權(quán)利要求9中m為2的化合物;(J)使下式化合物
其中B為O或NH而且Ar和R1如權(quán)利要求9中定義，與下式化合物反應(yīng)
其中R4、R5和m如權(quán)利要求9中定義而且R6是-(CH2)p-Y，其中p為0-3中整數(shù)，Y是OR8，而R8為氫，制備下式化合物
其中，Ar、R1、R4、R5和m如權(quán)利要求9中所述，而R6是-(CH2)p-Y，其中p為0-3中整數(shù)，而且Y是OR8，其中R8是
;(K)使權(quán)利要求9中R6為-(CH2)p-Y，而p為0-3中整數(shù)，Y是OR8，其中R8是
烷基的化合物還原，制備權(quán)利要求9中R6是-(CH2)p-Y而p為0-3中整數(shù)和Y是OR8，其中R8是氫的化合物;(L)使權(quán)利要求9中R6是-(CH2)p-Y(其中p為0-3中整數(shù)，Y是OR8，R8是甲苯磺?；?的化合物，與式HNR10R11(其中R10和R11如權(quán)利要求9中定義)的胺反應(yīng)，制備權(quán)利要求9中R6是-(CH2)p-Y(其中p為0-3中整數(shù)，而且Y是-NR10R11)的化合物;(M)用三正丁基錫疊氮化物，處理權(quán)利要求9中R6是-(CH2)p-Y(其中p為0-3中整數(shù)而且Y為氰基)的化合物，制備權(quán)利要求9中R6是-(CH2)p-Y(其中p是0-3中整數(shù)而且Y是四唑基)的化合物;(N)使下式化合物
其中B是O或NH，而且Ar和R1如權(quán)利要求9中定義，與下式化合物反應(yīng)
其中R10和R11與權(quán)利要求9中所述的相同，制備下式化合物
其中R4和R5共同連成＝S而且Ar、R1、R10和R11如權(quán)利要求9中所述;(O)在乙醇-水混合物中，于催化劑存在下，加熱權(quán)利要求9中R6是-(CH2)p-Y(其中p為0-3中整數(shù)而且Y是-NR10R11，而且R10和R11均不是氫)的化合物，制備權(quán)利要求9中R6是-(CH2)p-Y(其中p為0-3中整數(shù)，而且Y是-NR10R11;而且R10和R11中一個是氫，另一個不是氫)的化合物;(P)通過使非鹽型所說化合物與強酸或強堿反應(yīng)，使權(quán)利要求9-11中任何一項所述的化合物成鹽。
全文摘要
提出了用某些羅丹寧衍生物治療高血糖和早老性癡呆癥的方法。在本發(fā)明方法中使用的某些羅丹寧衍生物是新物質(zhì)，因此還提出了這樣的化合物、其制備法和其藥物制劑。
文檔編號C07D277/14GK1091006SQ9311908
公開日1994年8月24日 申請日期1993年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月10日
發(fā)明者D·C·亨頓, J·A·彭內(nèi)塔, J·M·布-瓦列斯基, C·D·瓊斯, W·N·肖 申請人:伊萊利利公司