專利名稱：苯甲酰胍、其制備方法和作為藥物及含有它們的藥劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ的苯甲酰胍及其藥用鹽
式中R(1)或R(2)為R(3)-S(O)n-或
，或R(1)或R(2)為H、OH、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芐氧基或苯氧基，以上基團(tuán)或未被取代，或帶有1個(gè)到3個(gè)如下的取代基氟、氯、甲基、甲氧基、羥基或芐氧基R(1)或R(2)可為R(3)-S(O)n或
，4-脫氫哌啶，R(3)為C1-C6-烷基、C5-C7-環(huán)烷基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基或苯基，基團(tuán)上或未被取代，或帶有1個(gè)到3個(gè)如下的取代基氟、氯、甲基或甲氧基;
R(4)和R(5)相同或不同，為H、C1-C6烷基，或R(4)為苯基-(CH2)m-，m為1，2，3或4，苯基，基團(tuán)上或未被取代，或帶有1至2個(gè)如下的取代基氟、氯、甲基或甲氧基，R(4)和R(5)也可共同是一個(gè)直鏈或支鏈的C4-C7-鏈，該鍵還可以被O，S或NR(6)隔斷開，R(6)是H或甲基;R(4)和R(5)還可與氮原子一起，形成二氫吲哚、四氫喹啉或四氫異喹啉。
n是0、1或2。
R(1)和R(2)取代基中若含有1或多個(gè)不對(duì)稱中心，化合物可為S或R構(gòu)型?；衔锟梢允枪鈱W(xué)異構(gòu)體、差向異構(gòu)體、消旋體或它們的混合物。
烷基可以是直鏈或是支鏈烷基。
式Ⅰ化合物優(yōu)先為如下的化合物及其藥用鹽R(1)為C1-C4-烷基、苯氧基或苯-NH-基，苯基或未被取代或被1到3個(gè)如下基團(tuán)取代氟、氯或甲基，R(2)為甲基磺?；?br> 特別優(yōu)選的化合物是4-乙胺基-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、4-N，N-二乙胺基-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、4-(4-氯苯氧基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽。4-(4-氟苯氧基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、4-(4-氟苯胺基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、4-異丙基-3-磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、4-異丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍鹽酸鹽、4-苯氧基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍鹽酸鹽、3-甲基磺?；?4-(2，6-順-二甲基哌啶基)苯甲酰胍甲磺酸鹽、4-(1-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍鹽酸鹽、4-丁基-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、4-(2-甲基丙基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、4-(4-羥基苯氧基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽。
更為特別優(yōu)選的化合物是4-異丙基-3-甲基磺?；郊柞ｋ壹谆酋｛}、4-異丙基-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、4-苯氧基-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、4-(4-氯苯氧基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，以及它們的其它的藥用鹽。
特別優(yōu)選的化合物是4-異丙基-3-甲基磺?；郊柞ｋ壹谆撬猁}。
化合物1是取代的?；?。
?；业耐怀鲺サ拇硎沁拎貉苌锫劝边岭?，它作為貯鉀的利尿劑有治療用途。在文獻(xiàn)中敘述了許多氯氨吡脒的其它的化合物，例如二甲基氯氨吡脒或乙基異丙基氯氨吡脒。
氯氨吡脒R′＝R″＝H二甲基氯氨吡脒R′＝R″＝CH3乙基異丙基氯氨吡脒R′＝C2H5，R″＝CH(CH3)2此外，經(jīng)研究已知，氯氨吡脒有抗心律失常作用(Circulation 791257-1263(1989))。但作為抗心律失常藥不能廣泛的應(yīng)用，因?yàn)槠渥饔幂^弱，并導(dǎo)致血壓下降和鹽利尿作用，這些副作用在治療心律紊亂時(shí)是不希望的。
氯氨吡脒在離體的動(dòng)物心臟實(shí)驗(yàn)中也呈現(xiàn)有抗心律失常作用(Eur.Heart J.9(Suppl.1)167(1988)(之摘要)。例如用大鼠心腸證明，氯氨吡脒可以完全抑制人工誘發(fā)的心室震顫，上面提及的氯氨吡脒衍生物乙基異丙基氯氨吡脒對(duì)該模型的作用比氯氨吡脒更強(qiáng)。
在歐洲專利416499敘述了具有抗心律失常作用的苯甲酰胍。
美國專利3780027敘述了酰基胍，其結(jié)構(gòu)類似于式Ⅰ的化合物。與化合物1的決定性的差異是三取代的苯甲酰胍，它的取代基模式是來自市售的利尿藥如丁苯氧酸和速尿，其鹽利尿作用是羰胍基的2位或3位存在的重要的氨基。因此這些化合物有強(qiáng)鹽利尿作用。
令人意外的是，本發(fā)明化合物沒有不希望有的和不利的鹽利尿作用，但有很好的抗心律失常作用，例如在出現(xiàn)缺氧現(xiàn)象時(shí)。由于這些化合物的藥理學(xué)性質(zhì)，適宜作為具有心臟保護(hù)作用的抗心律失常藥，用于預(yù)防和治療心肌梗塞和治療冠狀動(dòng)脈硬化癥，此時(shí)由于缺血引起的損傷，特別是缺血引起的心律不齊所造成的病理過程有預(yù)防性的抑制作用或強(qiáng)效的阻止作用。本發(fā)明的式Ⅰ化合物由于對(duì)病理性的缺氧和缺血狀態(tài)有保護(hù)作用，經(jīng)過抑制細(xì)胞內(nèi)Na+/H+交換機(jī)理，可作為因缺血造成的急性或慢性損傷或因此產(chǎn)生的原發(fā)性或繼發(fā)性疾病的藥物。這涉及到作為手術(shù)干預(yù)的藥物，例如器官移植，此時(shí)，這些化合物既可用于捐獻(xiàn)者器官取出前或取出時(shí)的保護(hù)，用于取出后的器官在生理浴液中處理和保存時(shí)的保護(hù)，也可用于器官接受者的移植過程中。在血管再造手術(shù)如心血管或外周血管手術(shù)時(shí)，化合物也是有價(jià)值的、有保護(hù)作用的藥物。這些化合物由于對(duì)缺血引起的損傷有保護(hù)作用，它們作為藥物治療神經(jīng)系統(tǒng)特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的缺血，例如用于治療中風(fēng)或腦水腫。此外，本發(fā)明的式Ⅰ化合物還用于治療各種休克，例如過敏性的、心源性的、低hypovolamisch的以及細(xì)菌性休克。
此外，本發(fā)明的式Ⅰ化合物的另一特征是對(duì)細(xì)胞的增生有強(qiáng)效的抑制作用，例如對(duì)成纖維細(xì)胞的增生和血管平滑肌細(xì)胞的增生有抑制作用。因此，式Ⅰ化合物可考慮是這些疾病的有價(jià)值的治療藥原發(fā)或繼發(fā)性細(xì)胞增生，可用作抗動(dòng)腦粥樣硬化、糖尿病晚期綜合癥、腫瘤、結(jié)締組織疾患如肺纖維、肝、或腎、器官發(fā)育不全和器官肥大，尤其用于前列腺肥大或前列腺發(fā)育不全。
本發(fā)明化合物是細(xì)胞內(nèi)鈉-質(zhì)子對(duì)(Na+/H+交換)強(qiáng)效抑制劑，許多疾病(原發(fā)性高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等)在如下的細(xì)胞中Na+/H+交換提高了，并且很容易測(cè)定例如紅血球、血小板或白細(xì)胞。因此，本發(fā)明化合物適于作為突出的和簡(jiǎn)單的科學(xué)上用的工具藥，例如用于測(cè)定和區(qū)分一定形態(tài)的高血壓的診斷，也可用于診斷動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病和增生性疾病等。此外，式Ⅰ化合物用于預(yù)防性治療高血壓的發(fā)生，例如原發(fā)性高血壓。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的制備方法，其特征是，式Ⅱ化合物與胍反應(yīng)
式中R(1)和R(2)的意義同前所述，X是容易親核的可取代的離去基團(tuán)。
式Ⅱ的羧酸的活化衍生物中X是烷氧基，優(yōu)選為甲氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶基硫基、含氮的雜環(huán)，優(yōu)選為1-咪唑基，這些化合物易于用已知方法由基本的酰氯(式Ⅱ，X＝Cl)得到，后者又可用已知的方法由羧酰(式Ⅱ，X＝OH)與氯化亞砜反應(yīng)制得。除用式Ⅱ的酰氯(X＝Cl)外，式Ⅱ的其它的活化的羧酸衍生物可用已知的方法由苯甲酸的衍生物(式Ⅱ，X＝OH)直接得到，例如式Ⅱ中X＝OCH3的甲酯是用氣態(tài)HCl在甲醇中處理、式Ⅱ的酰咪唑是用羰基咪唑(X＝1-咪唑基見Staad，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1，351-367(1962)處理，混合酐Ⅱ用ClCOOC2H5或甲苯磺酰氯在三乙胺存在下惰性溶劑中反應(yīng)，以及用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)將苯甲酸類化合物活化。制備式Ⅱ的活化的羧酸衍生物的一系列適宜的方法的原始文獻(xiàn)可見J.MarchAdvanced Organic Chemistry第3版(John Wiley & Sons 1985)第350頁。
式Ⅱ的活化羧酸衍生物與胍的反應(yīng)是按已知的方法在質(zhì)子性或非質(zhì)子性極性的惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。這樣，苯甲酸甲酯(式Ⅱ，X＝oMe)與胍的甲醇溶液或于THF中在20℃-佛點(diǎn)溫度進(jìn)行反應(yīng)。式Ⅱ化合物與胍的大多數(shù)反應(yīng)最好在非質(zhì)子性惰性溶劑中進(jìn)行，如THF、二甲氧基乙烷、二噁烷、然而也可用水作為溶劑。
當(dāng)X＝Cl時(shí)，最好加入酸捕獲劑，例如加入過量的胍以結(jié)合鹵氫酸。
一部分式Ⅱ的苯甲酸衍生物是已知的，已在文獻(xiàn)中敘述;式Ⅱ的未知化合物可按文獻(xiàn)已知的方法制備，其中例如4-氯或4-氟3-氯磺酰基苯甲酸與氨或胺反應(yīng)生成3-氨磺?；?4-氯-或氟苯甲酸(Ⅲa)，并與弱還原劑如亞硫酸氫鈉反應(yīng)，并最后烷化成3-烷磺?；?4-氯-或-4-氟苯甲酸(Ⅲb，n＝2)，得到的苯甲酸化合物按照上述方法的變換方法，生成本發(fā)明的式Ⅰ化合物。
但是式Ⅲa和Ⅲb化合物也可用作為其它羧酸的起始化合物，其中在R(1)位置上的鹵素對(duì)于多種親核試劑是活潑的，例如巰基R(3)-SH或伯胺R(4)R(5)NH，在生成其它的X＝OH的苯甲酸衍生物的情況下發(fā)生交換。類似的方法是開始從3-硝基-4-氯苯甲酸，在4位上進(jìn)行親核引入本發(fā)明基團(tuán)R(1)(氯交換)，再對(duì)硝基進(jìn)一步變換，如還原成NH2，然后烷化或置換，例如經(jīng)重氮化和Sandmeyer反應(yīng)，制得其它的苯甲酸衍生物(式Ⅱ，X＝OH)。
苯甲酰胍Ⅰ通常是弱堿，與酸可結(jié)合成鹽。作為酸加合鹽可考慮用所有的藥用酸，例如氫鹵酸，特別是鹽酸鹽，乳酸鹽。硫酸鹽、檸檬酸鹽、灑石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽。
含有式Ⅰ化合物的藥，可以口服、腸胃外、靜脈注射、直腸或吸入給藥，用藥途徑主要取決于病情。式Ⅰ化合物可以單獨(dú)用藥或與格林制劑用的助劑合用，既可獸用，也可人用。
什么樣的助劑適于所希望的藥物劑型，這對(duì)內(nèi)行而言基于他們的專門知識(shí)是熟知的。除了溶劑。膠粘合劑。栓劑基質(zhì)、片劑輔料和其它的有效物質(zhì)載體外，還可用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、去沫劑、矯味劑、防腐劑、助溶劑或染料。
對(duì)于口服劑型，可將有效化合物與適宜的賦加劑如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性的稀釋劑混合，用常規(guī)方法制成適宜的口服劑型，如片劑、糖錠劑、插入型膠囊、水、醇或油性溶液，惰性載體可用例如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉，制劑型時(shí)既可用干顆粒也可用濕顆粒。油性載體物或作為溶劑時(shí)可考慮用植物油或動(dòng)物油，如癸花子油或魚肝油。
皮下或靜脈注射用的劑型，將有效化合物、任選地與常規(guī)物質(zhì)如助溶劑，乳化劑或其它助劑制成溶液、懸濁液或乳液。溶劑可考慮用水、生理食鹽水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，也可用糖溶液如葡萄糖溶液或甘露醇溶液，或也可用上述各種溶劑的混合物。
以氣霧劑或噴霧劑給藥的藥用劑型，適宜的是例如將式1的有效物質(zhì)于藥用溶劑有溶劑、懸濁液或乳液，特別是乙醇或水或二者的混合液。根據(jù)需要，該制劑還可含有其它藥用助劑，如表面活性劑、乳化劑。穩(wěn)定劑以及驅(qū)動(dòng)氣體。這樣的制劑含有的有效物質(zhì)一般濃度大約是0.1-10%(重量)，尤其是大約0.3-3%(重量)。
式Ⅰ的有效物質(zhì)的用藥劑量和用藥頻度，取決于所用化合物的作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間。此外，還有疾病的類型和病情、用藥者的性別、年令、體重和對(duì)藥物作用的應(yīng)答狀況。
式Ⅰ化合物的每日平均劑量按大約75kg體重的患者計(jì)至少為0.001mg，優(yōu)選為0.01mg至最高10mg，優(yōu)選為最高1mg。心肌梗塞發(fā)作的急性發(fā)作，用量也可高些，常常所必需的劑量總共每日可到例如4個(gè)單位劑量，特別是廣泛梗塞的患者靜脈注射應(yīng)用時(shí)每日需要量可到100mg。
實(shí)施例由苯甲酸類(Ⅱ，X＝OH)制備苯甲酰胍(Ⅰ)的通法Ⅰ0.01M苯甲酸衍生物(式Ⅱ)溶解或懸浮于60ml無水四氫呋喃(THF)中，然后與1.78(0.011M)羰基咪唑反應(yīng)。室溫下攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)液中加入2.95g(0.05M)胍，攪拌過夜，減壓蒸去THFC用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，加入水，2N HCl調(diào)節(jié)pH6-7，得到的苯甲酰胍可用水性或甲醇制鹽酸或其它藥用酸處理，使轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹽。
由苯甲酸酯類(Ⅱ，X＝烷氧基或苯氧基)制備苯甲酰胍的通法Ⅱ式Ⅱ的苯甲酸酯1當(dāng)量與5當(dāng)量胍溶解于異丙醇或懸浮于THF中，然后加熱回流使反應(yīng)完全(TLC控制)，反應(yīng)時(shí)間大約2-5小時(shí)，減壓下蒸除溶劑(用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，剩余物溶解于乙酸乙酯，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次，硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓下蒸除溶劑，剩余物適宜的洗脫劑進(jìn)行硅膠層析，按類似于通法Ⅰ的方法，將得到的式Ⅰ的苯甲酰胍轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹽酸鹽。
實(shí)施例13-甲基磺酰基-4-(1-戊胺基)苯甲酰胍鹽酸鹽熔點(diǎn)162-165℃
實(shí)施例23-甲基磺酰基-4-(1，1-二丙胺基)苯甲酰胍鹽酸鹽熔點(diǎn)82-84℃
實(shí)施例33-甲基磺?；?4-(1-丙胺基)苯甲酰胍鹽酸鹽熔點(diǎn)170-174℃
實(shí)施例43-甲基磺酰基-4-(N-硫代嗎啉基)-苯甲酰胍鹽酸鹽熔點(diǎn)264℃
實(shí)施例54-甲胺基-3-甲基磺酸基苯甲酰胍鹽酸鹽，熔點(diǎn)266℃
實(shí)施例64-氯-3-環(huán)戊基磺酰基苯甲酰胍鹽酸鹽，
熔點(diǎn)205-208℃
實(shí)施例74-氯-3-(2，5-二甲氧基-4-甲基-苯基磺?；?苯甲酰胍鹽酸鹽，熔點(diǎn)248℃
實(shí)施例84-(3，4-脫氬哌啶基)-3-甲基磺酰基苯甲胍鹽酸鹽，熔點(diǎn)207℃
實(shí)施例94-乙胺基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍鹽酸鹽，熔點(diǎn)242℃
實(shí)施例104-N，N-二乙胺基-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)274℃
實(shí)施例114-N，N-二甲胺基-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)177℃
實(shí)施例124-(1-丁胺基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)188℃
實(shí)施例134-(4-氯苯氧基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)292-293℃
實(shí)施例144-(4-氯-3-甲基苯氧基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)290-291℃
實(shí)施例154-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)273-274℃
實(shí)施例164-(3-氯苯氧基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)280℃
實(shí)施例174-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)284-286℃
實(shí)施例184-(4-氟苯氧基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)302-304℃
實(shí)施例194-(4-氟苯胺基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)287℃
實(shí)施例204-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍鹽酸鹽，熔點(diǎn)298-300℃
實(shí)施例214-乙基-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)234-237℃
實(shí)施例224-異丙基-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)268℃(分解)
實(shí)施例234-溴-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)250-252℃
合成途徑a)于10-15℃和恒定pH(8-9)下用亞硫酸氫鈉水溶液將4-溴-3-氯磺酰基苯甲酸還原成2-溴-5-羧基苯亞磺酸，加入鹽酸鹽至pH1，濾集沉淀，為無色結(jié)晶，熔點(diǎn)220℃。
b)用2當(dāng)量NaOH于水/甲醇的溶液處于a)的產(chǎn)物，得到2-溴-5-羧酸苯亞磺酸二鈉鹽(熔點(diǎn)＞300℃)，蒸干，剩余物懸浮于丙酮中，濾集結(jié)晶。
c)用3.5當(dāng)量碘甲烷于DHF中的溶液于80℃下與b)步得到的產(chǎn)物反應(yīng)6小時(shí)，得到4-溴-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯(熔點(diǎn)148-149℃)，蒸除溶劑，剩余物懸浮于水中，濾集結(jié)晶。
d)類似于方法Ⅱ，將c)步的產(chǎn)物與胍在THF中加熱回流，然后加入HCl，形成4-溴-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽。
實(shí)施例244-異丙基-3-氨磺?；?苯甲酰胍鹽酸鹽，熔點(diǎn)260℃
實(shí)施例254-苯亞磺酰-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)209℃
實(shí)施例264-苯磺?；?3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)258℃(分解)
實(shí)施例274-甲基-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)236-237℃
實(shí)施例284-(2-氯苯氧基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)253-255℃
實(shí)施例294-異丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍甲磺酸鹽，熔點(diǎn)226-228℃合成途徑a)于95℃將4-異丙基苯甲酸與氯磺酸加熱3小時(shí)，得4-(異丙基-3-氯磺酰苯甲酸(熔點(diǎn)203-204℃)。
b)在NaOH水溶液中于pH9-10下60℃用亞硫酸鈉還原a)步的產(chǎn)品，得到2-異丙基-5-羧基苯亞磺酸(熔點(diǎn)205-207℃)。
c)于60℃下在NaOH存在下，用溴甲烷于DMF中烷化b)步的產(chǎn)品3小時(shí)，得到4-異丙基-3-甲基磺?；郊姿?熔點(diǎn)209-211℃)。
d)在甲苯中用氯化亞砜與c)步的產(chǎn)品回流小時(shí)，蒸去溶劑后，剩余物溶于THF中，加到鹽酸胍和2N NaOH和THF的混合物中，于30-40℃4小時(shí)后，蒸除THF，濾集結(jié)晶性的4-異丙基-3-甲基磺?；?苯甲酰胍，用甲磺酸處理生成4-異丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍甲磺酸鹽。
實(shí)施例303-氨磺酰苯甲酰胍鹽酸鹽，熔點(diǎn)230℃。
實(shí)施例313-N，N-二乙胺磺酰苯甲酰胍鹽酸鹽，熔點(diǎn)218℃。
實(shí)施例323-N-環(huán)戊胺磺酰-4-哌啶基苯甲酰胍鹽酸鹽，熔點(diǎn)193℃。
實(shí)施例333-N，N-二-1′-丁胺磺酰-4-哌啶基苯甲酰胍鹽酸鹽，熔點(diǎn)212-214℃。
實(shí)施例344-環(huán)己基亞磺酰-3-甲基磺酰基苯甲酰胍鹽酸鹽，熔點(diǎn)222℃。
實(shí)施例35
4-(1-丁硫基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)205℃。
實(shí)施例364-(2-氯苯硫基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)260℃。
實(shí)施例374-苯氧基-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)300℃。
制備4-苯氧基-3-甲基磺?；郊姿?原料，熔點(diǎn)183-185℃)，是將4-氯-3-甲基磺?；郊姿峒柞ヅc苯酚鉀在沸騰的二甲基乙酰胺中反應(yīng)16小時(shí)，蒸除溶劑，溶于水中用鹽酸水溶液酸化到pH1。
再按方法Ⅰ進(jìn)一步反應(yīng)生成本標(biāo)題化合物實(shí)施例384-(3，5-二甲基-1-哌啶基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)219-220℃。
實(shí)施例394-七亞甲亞胺基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍鹽酸鹽，熔點(diǎn)204℃。
實(shí)施例404-(4-甲氧基苯氨基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍鹽酸鹽，熔點(diǎn)222℃。
實(shí)施例414-(3-甲基苯基氨基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)255-260℃。
實(shí)施例424-(2，4-二甲基苯基氨基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)296-297℃。
實(shí)施例434-(1-丁基亞磺?；?-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)202℃。
實(shí)施例444-甲氧基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍鹽酸鹽，熔點(diǎn)253℃。
實(shí)施例454-(2-甲基-1-丙氧基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)164-166℃。
實(shí)施例464-(1-丁基磺酰基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)217℃。
實(shí)施例474-環(huán)己基磺?；?3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)292℃。
實(shí)施例484-(2-甲氧基苯硫基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍鹽酸鹽，熔點(diǎn)181℃。
實(shí)施例494-(2-甲基苯硫基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)312℃。
實(shí)施例504-芐氧基-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)236℃實(shí)施例514-(3-氯苯基氨基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)294℃。
實(shí)施例524-(2，4-二氯芐胺基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)192℃。
實(shí)施例534-(2，4-二甲基苯硫基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)273℃。
實(shí)施例544-(2，6-二氯苯硫基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)258℃。
實(shí)施例554-(3-氯苯硫基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍鹽酸鹽，熔點(diǎn)267℃。
實(shí)施例564-(2，5-二氯苯硫基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍鹽酸鹽，熔點(diǎn)226℃。
實(shí)施例57
3-甲基磺?；?苯甲酰胍鹽酸鹽，熔點(diǎn)263-267℃。
實(shí)施例584-(4-氯芐胺基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)230℃。
將3-甲基磺?；?4-哌啶基苯甲酰胺與有關(guān)的酸反應(yīng)，得到如下的鹽實(shí)施例593-甲基磺?；?4-哌啶基苯甲酰胍檸檬酸鹽，分解點(diǎn)185℃。
實(shí)施例603-甲基磺?；?4-哌啶基苯甲酰胍酒石酸鹽，熔點(diǎn)140℃實(shí)施例613-甲基磺?；?4-哌啶基苯甲酰胍乙磺酸鹽，熔點(diǎn)218℃。
實(shí)施例623-甲基磺?；?4-哌啶基苯甲酰胍富馬酸鹽，熔點(diǎn)242℃。
實(shí)施例633-甲基磺?；?4-哌啶基苯甲酰胍葡醛酸鹽，熔點(diǎn)190℃。
實(shí)施例643-甲基磺?；?4-哌啶基苯甲酰胍硫酸鹽，熔點(diǎn)110℃。
實(shí)施例653-甲基磺?；?4-哌啶基苯甲酰胍丙二酸鹽，熔點(diǎn)180℃。
實(shí)施例663-甲基磺?；?4-哌啶基苯甲酰胍葡糖酸鹽，無固定熔點(diǎn)。
實(shí)施例673-甲基磺?；?4-哌啶基苯甲酰胍乳酸鹽，熔點(diǎn)125℃。
實(shí)施例683-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍甲磺酸鹽，熔點(diǎn)255℃。
實(shí)施例693-甲基磺?；?4-哌啶基苯甲酰胍-4-甲苯磺酸鹽，熔點(diǎn)220℃。
實(shí)施例703-甲基磺?；?4-哌啶基苯甲酰胍丙醇二酸鹽熔點(diǎn)206℃。
實(shí)施例713-甲基磺?；?4-(2，6-順式-二甲基哌啶基)-苯甲酰胍甲磺酸鹽，熔點(diǎn)203℃。
制備3-甲基磺?；?4-(2，6-順式-二甲基哌啶基)-苯甲酸(按方法Ⅰ制備的原料;為粘性無定形產(chǎn)物)，是將4-氟-3-甲基磺?；郊姿崤c過量的2，6-二甲基哌啶加熱沸騰24小時(shí)。蒸去溶劑，然后用鹽酸酸化到pH1。
實(shí)施例724-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰苯甲酰胍鹽酸鹽，熔點(diǎn)305℃。
實(shí)施例734-叔丁基-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，無定形。
實(shí)施例74
4-(1-甲基丙基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)228-230℃。
合成途徑a)在室溫下和催化量的[1，1′-雙-(二苯膦)-鐵茂]鈀(Ⅱ)氯化物和碘化亞銅存在下，將4-溴-3-甲基磺?；郊姿峒柞ヅc1.5當(dāng)量氯化異丁基鋅(制法是在THF中氯化仲丁基鎂與氯化鋅(Ⅱ)醚化物經(jīng)轉(zhuǎn)金屬反應(yīng)而得)攪拌下經(jīng)交叉偶聯(lián)反應(yīng)，得到4-(1-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯，水處理后用乙酸乙酯萃取，然后用硅膠柱層析，乙酸乙酯/正庚醇(3∶7)洗脫，為無色油狀物。
b)用類似通法Ⅱ的方法將a)步的產(chǎn)品在胍的存在下于THF中煮沸加熱，然后用HCl處理，得到4-(1-甲基丙基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽。
實(shí)施例754-丁基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍鹽酸鹽，熔點(diǎn)213-215℃。
實(shí)施例764-(2-甲基丙基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)229-230℃。
合成途徑a)
在室下和催化量的[1，1′-雙-(二苯膦)-鐵茂]鈀(Ⅱ)氯化物和碘化亞銅存在下，將4-溴-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯與1.5當(dāng)量氯化異丁基鋅(制法是在THF中氯化仲丁基鎂與氯化鋅(Ⅱ)醚化物經(jīng)轉(zhuǎn)金屬反應(yīng)而得)攪拌下，經(jīng)交叉偶聯(lián)反應(yīng)，得到4-(1-甲基丙基)-3-甲基磺?；郊姿峒柞ィ幚砗笥靡宜嵋阴ポ腿?，然后用硅膠柱層析，乙酸乙酯/正庚醇(3∶7)洗脫，為無色油狀物。
b)用類似于通法Ⅱ的方法將將a)步的產(chǎn)品與胍中THF中加熱煮沸，然后用HCl處理，得到4-(2-甲基丙基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽。
實(shí)施例774-(4-羥基苯氧基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)258-259℃。
室溫下氫壓為760mm，用pd/c催化劑在乙酸中對(duì)4-(4-芐氧基苯氧基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽(實(shí)施例78)進(jìn)行催化氫化而得。
實(shí)施例784-(4-芐氧基-苯氧基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，熔點(diǎn)282℃。
制法步驟14-(4-芐氧基苯氧基)-3-甲基磺?；郊姿峒柞?熔點(diǎn)166-169℃)80℃、在K2CO3存在下于二甲基甲酰胺中將4-氯-3-甲基磺?；郊姿峒柞ヅc芐氧基苯反應(yīng)10小時(shí)蒸除溶劑，用NaOH水溶液堿性水解得到的4-(4-芐氧基苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯。
步驟2生成實(shí)施例78的標(biāo)題化合物按類似于通法Ⅰ的方法將步驟Ⅰ產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)。
實(shí)施例794-芐氧基-3-甲基磺?；郊柞ｋ遥埸c(diǎn)217℃。
實(shí)施例804-羥基-3-甲基磺?；郊柞ｋ?熔點(diǎn)280℃，分解)，是在醋酸中用pd/c催化劑對(duì)實(shí)施例79的產(chǎn)物進(jìn)行催化氫化而制得的。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的苯甲酰胍及其藥用鹽
式中R(1)或R(2)為R(3)-S(O)n-或
或R(1)或R(2)為H、OH、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芐氧基或苯氧基，以上基團(tuán)或未被取代，或帶有1個(gè)到3個(gè)如下的取代基氟、氯、甲基、甲氧基、羥基或芐氧基R(1)或R(2)可以為R(3)-S(O)n或
或3，4-脫氫哌啶，R(3)為C1-C6-烷基、C5-C7-環(huán)烷基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基或苯基，基團(tuán)上或未被取代，或帶有1個(gè)到3個(gè)如下的取代基氟、氯、甲基或甲氧基；R(4)和R(5)相同或不同，為H、C1-C6烷基，或R(4)為苯基-(CH2)m，m為1，2，3或4，苯基，基團(tuán)上或未被取代，或帶有1到2個(gè)如下的基團(tuán)氟、氯、甲基或甲氧基，R(4)和R(5)也可都是直鏈或支鏈的C4-C7-鏈，該鏈還可被O，S或NR(6)隔斷開，R(6)是H或甲基；R(4)和R(5)也可與氮原子一起，形成二氫吲哚、四氫喹啉或四氫異喹啉。n是0、1或2。
2.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其藥用鹽，其特征是R(1)是C1-C4-烷基、苯氧基或苯-NH-;其中苯基未被取，或帶在1-3個(gè)如下的取代基;氟、氯或甲基，R(2)是甲基磺?；?。
3.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其特征是，選自如下的化合物4-乙胺基-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、4-N，N-二乙胺基-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、4-(4-氯苯氧基)-3甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、4-(3-氯-4-氯氟苯氧基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽。4-(4-氟苯氧基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、4-(4-氟苯胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍鹽酸鹽、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、4-異丙基-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、4-異丙基-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、4-苯氧基-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、3-甲基磺?；?4-(2，6-順式-二甲基哌啶基)苯甲酰胍甲磺酸鹽、4-(1-甲基丙基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、4-丁基-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、4-(2-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍鹽酸鹽、4-(4-羥基苯氧基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽。
4.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其特征是，選自如下的化合物4-異丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍鹽酸鹽、4-異丙基-3-甲磺酰基苯甲酰胍鹽酸鹽、4-苯氧基-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽、4-(4-氯苯氧基)-3-甲基磺?；郊柞ｋ饮}酸鹽，以及其它的藥用鹽。
5.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其特征是，它是4-異丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍磺酸鹽。
6.按照權(quán)利要求1的化合物Ⅰ的制備方法，其特征是，使式Ⅱ化合物與胍反應(yīng)
式中R(1)和R(2)的意義同前，X是親核的易離去基團(tuán)。
7.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物用于制備治療心律失常藥物的用途。
8.處治心律失常的方法，其特征是，將按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物有效量與常規(guī)的附加劑混合，制成適宜的給藥劑型。
9.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物用于制備治療或預(yù)防心肌梗塞藥物的用途。
10.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物用于制備治療或預(yù)防心絞痛藥物的用途。
11.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物用于制備治療或預(yù)防心臟的缺血狀態(tài)藥物的用途。
12.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物用于制備治療或預(yù)防外周和中樞神經(jīng)缺血狀態(tài)和腦卒中的藥物的用途。
13.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物用于制備治療或預(yù)防外周器官和四肢缺血狀態(tài)藥物的用途。
14.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物用于制備治療休克狀態(tài)的藥物的用途。
15.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物用于制備外科手術(shù)和器官移植加入的藥物的用途。
16.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物用于制備于外科處置中移植物的保存和貯存的藥物的用途。
17.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物用于制備治療這些疾病的藥物的用途，原發(fā)或繼發(fā)原因是細(xì)胞增生的疾病，因而用于抗動(dòng)脈硬化藥、糖尿病晚期綜合癥的用藥、腫瘤病、纖維化疾病，如肺纖維組織生成、肝纖維組織生成或腎纖維組織生成、前列腺肥大癥。
18.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物用于制備抑制Na+/H+、交換，高血壓診斷和增生性疾病的診斷的工具藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的苯甲酰胍及其藥用鹽，它是突出的抗心律失常藥。其制法是將式II化合物與胍反應(yīng)，式中X是可作親核取代的易離去基團(tuán)。
文檔編號(hào)C07C311/29GK1087900SQ9311781
公開日1994年6月15日 申請(qǐng)日期1993年9月21日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月22日
發(fā)明者H-J·朗, A·維謝特, H-W·克里曼, H·恩格樂特, W·舒爾茨, U·阿爾布斯 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司