專(zhuān)利名稱(chēng)：新化合物、含有這些新化合物的藥物組合及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明述及通式為(Ⅰ)的新化合物，
(Ⅰ)式中R表示氫原子或者直鏈或支鏈C1-6烷氧基;
R1代表氫原子或者直鏈或支鏈C1-6烷基;
R2表示氫原子或者直鏈或支鏈C1-6烷基;
R3表示氫原子;任意被一個(gè)或兩個(gè)羥基和/或一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基;或C4-7環(huán)烷基;
R4代表氫原子或任意被一個(gè)或兩個(gè)羥基和/或一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基;或者C4-7環(huán)烷基;
或者R3和R4與它們連接的氮原子共同形成任意被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基和/或一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基取代的4-8員環(huán)基，式如下
其中一個(gè)環(huán)碳原子可由任意一個(gè)氧原子或硫原子或N-R5基團(tuán)取代，R5指氫原子或者直鏈或支鏈C1-6脂族烷基，此4-8員環(huán)可任意與一個(gè)苯環(huán)縮合;
R6代表氫原子或C1-10?；捌潲}類(lèi)以及含有這些化合物的藥物組合物。
本發(fā)明也述及制備上述新化合物和組合物的方法。
通式為(Ⅰ)的化合物至今在文獻(xiàn)中為未知。
R作為烷氧基特別指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
R1和R2可以表示如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基或異戊基。
R3和R4可特指已為R1或R2規(guī)定的基團(tuán)以及2-羥乙基或環(huán)己基。
可特指哌啶基、哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、嗎啉基、六亞甲亞胺基或1-吡咯烷基、R6可表示如乙?；虮郊柞；?br> 過(guò)敏性疾病特別是支氣管哮喘的發(fā)病率仍在繼續(xù)增加。社會(huì)經(jīng)濟(jì)和環(huán)境條件，增強(qiáng)診斷的有效性以及缺乏適當(dāng)?shù)摹⑶袑?shí)的治愈治療是這些疾病增加的原因。盡管或者甚至不完全歸于提高藥物的消耗，死亡率仍呈上升趨勢(shì)。
哮喘發(fā)病特征是由于增加了呼吸道平滑肌對(duì)大多數(shù)可導(dǎo)致氣道可逆的狹窄或氣道阻塞的刺激素的敏感性。慢性哮喘最終導(dǎo)致不可逆的氣道阻塞。
這里，呼吸道非控制炎癥過(guò)程，是導(dǎo)致不可逆阻塞的原因。僅僅基于支氣管而對(duì)炎癥無(wú)效甚至不阻礙炎癥過(guò)程的治療，只不過(guò)是一種對(duì)癥治療，而實(shí)際上是有害的并可能促成死亡率的增加。
相反，抗炎治療抑制了炎癥至少是減慢了這種有害過(guò)程同時(shí)減少了用于支氣管治療所需要的次數(shù)。
就目前所用的藥物而言，一個(gè)進(jìn)一步的問(wèn)題是由于其付作用，在很大程度上降低其有用性。
因此，一個(gè)好的治療應(yīng)當(dāng)由一種藥物保證，它能有效地對(duì)抗引起呼吸道平滑肌痙攣的介質(zhì)，同時(shí)具有抗炎或抗過(guò)敏作用而沒(méi)有任何不利的付作用。
由于支氣管哮喘的病理特征，有效地對(duì)抗盡可能多的致縮窄或甚至引起炎癥的介質(zhì)是很重要的。因?yàn)閮?nèi)源性物質(zhì)的許多作用是同時(shí)產(chǎn)生的。假設(shè)任何成份的具有某顯著作用都是武斷的。因此，為了治療支氣管哮喘，開(kāi)發(fā)藥物，上面所述作用的每一種都同時(shí)存在是重要的。
現(xiàn)在，在對(duì)通式為A的化合物的藥理研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些物質(zhì)對(duì)抗縮窄型介質(zhì)的作用(如組胺、乙酰膽堿、5-羥色胺)，顯示出抗過(guò)敏作用和具有抗炎活性。因此，通式為(Ⅰ)的化合物有支氣管擴(kuò)張型的作用(類(lèi)似于β2-拮抗物或茶堿)以及抗過(guò)敏或抗炎活性(類(lèi)似于糖皮質(zhì)激素，cromolyn或nedocromyl)。
因而，通式為(Ⅰ)的化合物能廣泛地滿(mǎn)足上面討論的治療要求，因?yàn)樗鼈冇兄夤軘U(kuò)張、抗過(guò)敏、抗炎活性及低的毒性反應(yīng)，沒(méi)有有害的付作用(無(wú)不良反應(yīng))。
本發(fā)明也述及了一種制備通式為(Ⅰ)的新化合物的方法，式中R表示氫原子或者直鏈或支鏈C1-6烷氧基;
R1表示氫原子或者直鏈或支鏈C1-6烷基;
R2表示氫原子或者直鏈或支鏈C1-6烷基;
R3表示氫原子;任意被一個(gè)或兩個(gè)羥基或一個(gè)或者兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基;或C4-7環(huán)烷基;
R4表示氫原子或任意被一個(gè)或兩個(gè)羥基或一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基;或C4-7環(huán)烷基;或R3和R4與它們連接的氮原子共同形成任意被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基或一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基取代的4-8員環(huán)基，具式
其中一個(gè)碳原子可由任意一個(gè)氧原子或硫原子或N-R5基團(tuán)代替，R5指氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6脂族烷基，此4-8員環(huán)可任意與一個(gè)苯環(huán)縮合;
R6表示氫原子或一個(gè)C1-10?；?，及它們的鹽類(lèi)的制備方法，包括通式為(Ⅱ)的化合物的水解。
(Ⅱ)其中R、R1和R2如上所述而X表示鹵素離子，然后將獲得的通式為(Ⅲ)的衍生物
(Ⅲ)
其中R、R1和R2定義同上而Me表示一個(gè)金屬原子a)和一個(gè)通式為(Ⅳ)的消旋的或光活的氨基醇衍生物的反應(yīng)，
(Ⅳ)其中
如上所定義而Y表示鹵素或芳基磺?；?，或b)和一個(gè)通式為(Ⅴ)的環(huán)氧丙胺衍生物的反應(yīng)
(Ⅴ)其中
如上所定義，接下來(lái)，如果需要，通式為(Ⅰ)的活性化合物，其中R、R1、R2、R3、R4和R5均如上所述，R6表示氫原子，通過(guò)已知方法進(jìn)行?；玫酵ㄊ綖?Ⅰ)的化合物，其中R6如上所述(除了氫原子);或者采用已知方法拆分通式為(Ⅰ)的消旋化合物;或者將通式為(Ⅰ)的消旋或光活化合物轉(zhuǎn)變成它們的鹽;或者從它們的鹽中釋放通式為(Ⅰ)的游離化合物。
按照本發(fā)明的方法，通式為(Ⅱ)的化合物在含水的有機(jī)溶劑中能被水解，優(yōu)選在水的脂肪族醇中加堿-適宜的堿金屬氫氧化物。按照這個(gè)反應(yīng)優(yōu)選的例子，堿金屬氫氧化物或其水溶液加到反應(yīng)混合物中，于是，反應(yīng)在混合溶劑的沸點(diǎn)進(jìn)行。然而，這個(gè)水解反應(yīng)也可在室溫?cái)嚢柰瓿?，因?yàn)椋ㄊ綖?Ⅱ)的化合物也在較低的溫度下水解。
雖然通式為(Ⅱ)的化合物的水解甚至在加入1摩爾量的堿后就開(kāi)始，但是，這個(gè)過(guò)程非常慢，因此，適合使用過(guò)量堿。當(dāng)通式為(Ⅲ)的化合物和通式為(Ⅳ)的化合物或其鹽或者和通式為(Ⅴ)的化合物的鹽反應(yīng)時(shí)，從有機(jī)堿的鹽中釋放有機(jī)堿所需的無(wú)機(jī)堿可以在水解通式為(Ⅱ)的化合物時(shí)加到反應(yīng)混合物。通式為(Ⅲ)的硫醇和通式為(Ⅳ)的化合物的鹽反應(yīng)。適合在2-6摩爾的堿存在下進(jìn)行。當(dāng)通式為(Ⅳ)或(Ⅴ)的化合物以其堿的形式加到反應(yīng)混合物時(shí)，所用堿的量按比例減少。
由于通式為(Ⅲ)的硫醇水解后在溶液中以鹽的形式存在，因此，它可不經(jīng)分離即與通式為(Ⅳ)或(Ⅴ)的化合物反應(yīng)。通式為(Ⅳ)或(Ⅴ)的化合物可以其固體鹽加入反應(yīng)混合物，然而，也可將通式為(Ⅳ)或(Ⅴ)的化合物的鹽溶于水或水和可溶于水的有機(jī)溶劑(優(yōu)選醇)的混合物中，將其溶液滴加到反應(yīng)混合物。滴加可以在回流反應(yīng)混合物時(shí)進(jìn)行或者較低溫度下也可以。通式為(Ⅳ)或(Ⅴ)的化合物也可用其游離堿;加的時(shí)候用不用溶劑都可以。
將通式為(Ⅳ)或(Ⅴ)的化合物加入后，反應(yīng)混合物進(jìn)一步回流或在較低溫度下攪拌，如果需要，甚至在冷卻下。通式為(Ⅰ)的化合物在反應(yīng)中形成了以其游離堿的形式留在溶液中。反應(yīng)結(jié)束后，通式為(Ⅰ)的產(chǎn)物采用常規(guī)的后處理方法進(jìn)行分離。首先減壓下蒸除有機(jī)溶劑，然后，通式為(Ⅰ)的產(chǎn)物以油或結(jié)晶的形式從留下的水介質(zhì)中分出。通式為(Ⅰ)的任何結(jié)晶堿經(jīng)過(guò)濾從母液中分出而油性粗產(chǎn)品從水溶液中萃取。萃取可采用水不溶的溶劑，如醚、烴、鹵代烴以及其它常用的同類(lèi)溶劑。萃取后，溶液經(jīng)干燥并減壓下蒸掉溶劑。剩余物是一個(gè)油性產(chǎn)物，在某些例子下它經(jīng)過(guò)靜置或研磨可變成結(jié)晶。通式為(Ⅰ)的堿以結(jié)晶和油狀物兩種形式存在。
通式為(Ⅰ)的粗產(chǎn)物可以作為粗堿純化，也可以用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸轉(zhuǎn)化成其鹽，如果需要，得到的鹽可進(jìn)一步純化。為了純化，有機(jī)化學(xué)中常用的方法如重結(jié)晶、層析以及其它同類(lèi)方法都可采用。優(yōu)選的以及藥理上可接受的鹽能夠應(yīng)用如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸或磷酸作為無(wú)機(jī)酸;或檸檬酸、醋酸、甲酸、琥珀酸、乳酸、丙二酸、馬來(lái)酸、丙酸、富馬酸和抗壞血酸作為有機(jī)酸而生成。其他有機(jī)或無(wú)機(jī)酸也適合。
光學(xué)活性對(duì)映體的分離可能性包括通式為(Ⅰ)的化合物和光學(xué)活性酸形成鹽然后由得到鹽進(jìn)行結(jié)晶。這個(gè)方法在通常的拆分條件下用一個(gè)普通采用的光學(xué)活性酸如d-酒石酸及其衍生物、d-樟腦磺酸、d-樟腦酸以及同類(lèi)酸得以實(shí)現(xiàn)。鹽的形成可在有機(jī)溶劑中或其混合物中進(jìn)行。析出的結(jié)晶鹽在有機(jī)溶劑、優(yōu)選在醇中(如乙醇、異丙醇)重結(jié)晶純化。拆分后，加無(wú)機(jī)堿將光學(xué)活性堿釋放出來(lái)。對(duì)映體和無(wú)機(jī)酸生成的鹽可通過(guò)加無(wú)機(jī)酸得到而不釋放堿;這些鹽也可以通過(guò)光學(xué)活性堿和無(wú)機(jī)酸反應(yīng)來(lái)形成。
含有一個(gè)C1-10?；鳛镽6的通式為(Ⅰ)的化合物通過(guò)?；ㄊ綖?Ⅰ)的化合物，其中R6是氫原子來(lái)制備。?；遣捎悯｛u或酸酐，優(yōu)選在有機(jī)或無(wú)機(jī)堿存在下用已知的方法實(shí)現(xiàn)的。這個(gè)反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行或用過(guò)量的?；瘎┳鳛槿軇?如乙酐)。所有對(duì)?；瘎┦嵌栊缘?如烴類(lèi)、鹵代烴、吡啶)的溶劑對(duì)本目的是有用的。產(chǎn)物采用通常的方法，(如蒸發(fā)和重結(jié)晶)進(jìn)行分離。
通式為(Ⅱ)的起始物及其制備方法是德國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)No.2，426，267上的已知方法。
通式為(Ⅳ)的化合物是已知的并可以按照J(rèn).Org.Chem.25，1424(1960)的方法制備。通式為(Ⅴ)的化合物也是已知的并按照J(rèn).Am.Chem.Soc.80，1257，(1958)的方法制備。
按照本發(fā)明的化合物的藥理作用采用下面的方法進(jìn)行了研究。
Ⅰ.對(duì)抗致痙介質(zhì)作用的研究〔J.C.Castillo et al.Exp ther.90 104(1947)的改進(jìn)方法〕在離體器官的研究按下法進(jìn)行OHF Lt/R9型豚鼠，體重300-400g，兩性兼有，用戊巴比妥麻醉。它們的氣管割下來(lái)并在平滑肌的對(duì)面縱向切開(kāi)。然后，鋸齒狀地割成條狀。
器官懸浮在含有35ml Krebs溶液的器官浴中，溫度為37℃，連續(xù)通入卡波金氣體(含95%的氧氣和5%二氧化碳)。
所用的靜止負(fù)載是0.5g。在30分鐘的溫孵過(guò)程中洗滌幾次。
氣管平滑肌的張力變化是用非等滲的Grass FT-03型張力計(jì)傳感器裝置測(cè)定的。給予指定介質(zhì)(如組胺)一系列的累積劑量后，灌洗一次。達(dá)到基線(xiàn)后，用來(lái)試驗(yàn)的抑制劑(平喘藥)按給定濃度給藥15分鐘后，給予指定介質(zhì)的下一個(gè)系列累積劑量。若是抑制的活性，在介質(zhì)的第二個(gè)系列劑量給完后，肌肉條反應(yīng)的強(qiáng)度與第一個(gè)(控制)系列相比，是增加的。
為了鑒定競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用的強(qiáng)度，PA2值按照Schield〔Br.J.Pharmacol.4，277(1949)〕的方法測(cè)定。Pd2′值按〔J.M.Van RossumArch.Int.Pharmacodyn 143，317(1963)〕計(jì)算。PA2或Pd2′的值越高，拮抗活性也越高。
茶堿作為參比藥物有下面的值對(duì)抗組胺的Pd′2值 5.80對(duì)抗乙酰膽堿Pd′2值 6.43對(duì)抗5-羥色胺Pd′2值 6.49在上面的實(shí)驗(yàn)中用本發(fā)明通式為(Ⅰ)的化合物得到的結(jié)果總結(jié)在表Ⅰ。
Ⅱ.抗過(guò)敏作用的研究1)對(duì)主動(dòng)局部類(lèi)過(guò)敏性反應(yīng)的影響作用按M.Koltay〔Arch.Allergy App.Immun.71，181(1983)〕的方法測(cè)定。
雌性O(shè)FA型大鼠，體重160-180g，用吸附在50μgAl(OH)3凝膠上的牛血清白蛋白(BSA)以及同時(shí)給百日咳桿菌疫苗使其致敏。
過(guò)敏反應(yīng)在注射100μgBSA到大鼠右后爪足底第14天引起。
引發(fā)反應(yīng)前和30分鐘后進(jìn)行測(cè)定。在注射BSA前一小時(shí)，將試驗(yàn)的化合物給動(dòng)物口服。結(jié)果用抑制百分率表示與對(duì)照組的比較(平均%±S.E.M.)。
2)采用角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)測(cè)定急性抗炎作用〔C.A.Winker et al.Proc.Soc.Exp.Med.111，544(1962)〕。
雌性CFY型大鼠，體重100-200g，禁食24小時(shí)后用來(lái)實(shí)驗(yàn)。
炎癥是通過(guò)將0.1ml1%角叉菜膠溶液注射到大鼠右后爪足底而誘發(fā)的。
炎癥的嚴(yán)重程度是用Ugo-Basile型體積描計(jì)器來(lái)測(cè)定的。在反應(yīng)引發(fā)前及引發(fā)后的1.5、3、和4.5小時(shí)進(jìn)行測(cè)定。
在給角叉菜膠前1小時(shí)，將試驗(yàn)的化合物給動(dòng)物口服?？寡鬃饔靡砸种瓢俜致时硎九c對(duì)照組的比較。
3)葡聚糖激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)采用S.Gourvaisier和R.Ducrot〔Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.102，33(1955)的方法。
按所述的角叉菜膠水腫試驗(yàn)方法進(jìn)行，只是在炎癥引發(fā)后30、60、90、120和180分鐘時(shí)測(cè)定。
為了用作藥物，通式為(Ⅰ)的化合物及其鹽，用制藥工業(yè)上常用的方法，加入各種添加劑，制成藥物組合物如片劑、糖衣丸、栓劑、膠囊、溶液、粉末混合物、可注射或吸入的組合物。由于通常易溶于水中，通式為(Ⅰ)的化合物鹽通常用來(lái)制備溶液，它們以可注射或可吸入的組合物用于治療。
列在后面的參比物及其藥理值用被在上面討論到的研究中。
1.抑制致痙介質(zhì)激發(fā)的豚鼠離體氣管平滑肌縮窄作用。
組胺 5-羥色胺 乙酰膽堿茶堿的Pd′25.80 6.16 6.432.對(duì)大鼠主動(dòng)局部類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)的影響化合物 口服劑量 在第30分鐘時(shí)的保護(hù)作用%mg/kg甲氧萘丙酸 30 2.2BW755C 50 52.9地塞米松 0.5 45.53.角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫化合物 口服劑量 保護(hù)作用%mg/kg 1.5 3 4.5小時(shí)甲氧萘丙酸 20 33.2 44.3 40.4
4.葡聚糖激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)化合物 口服劑量 保護(hù)作用%mg/kg 30 60 90 120 180分鐘甲氧萘丙酸 20 16.9 20.1 18.9 23.3 21.6BW-755C 50 15.4 12.3 17.2 7.9 11.3地塞米松 0.5 42.7 36.8 51.1 52.1 45.5本發(fā)明通過(guò)下面非限制例子作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。
實(shí)施例12-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-二乙氨基-2-羥丙基)-巰基乙腈鹽酸鹽的制備將3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-甲基〕異硫脲鎓溴化物(按我們以前的德國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)No.2，426，267上的方法制備)加入80ml乙醇和20ml水的混合物，加熱溶解，加入16.0ml10%氫氧化鈉溶液并回流反應(yīng)混合物90分鐘，然后，將溶于10ml甲醇中的1.7g1-氯-3-二乙氨基-2-丙醇〔按照J(rèn) Org.Chem 25，1424(1960)由二乙胺和3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷在甲醇中反應(yīng)得到〕滴加到反應(yīng)混合物中。反應(yīng)混合物回流6小時(shí)后，減壓蒸出有機(jī)溶劑，向剩下的水-油剩余物中滴加濃鹽酸直到PH為5-6。此溶液用活性炭脫色，過(guò)濾，加10%氫氧化鈉溶液堿化。一個(gè)黃色油狀物沉淀出來(lái)，此沉淀物經(jīng)研磨可變?yōu)楣腆w。過(guò)濾干燥后，產(chǎn)物溶在20ml異丙醇中，加溶于無(wú)水乙醇中的氯化氫溶液酸化，得1.8g標(biāo)題化合物，m.p.179℃。
元素分析C20H30CIN3O3S(分子量427.99)計(jì)算值 N9.82; Cl8.28; S7.49%實(shí)測(cè)值 N9.91; Cl8.40; S7.50%實(shí)施例22-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-二乙氨基-2-羥丙基)-巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例1描述的方法，以4.15gS-〔α-氰基-α-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-二乙氨基-2-丙醇為反應(yīng)物，得到了2.1g標(biāo)題化合物。m.p.149℃元素分析C22H34ClN3O3S(分子量456.04)計(jì)算值 N9.22; Cl7.77; S7.03%;
實(shí)測(cè)值 N9.08; Cl7.93; S7.31%。
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O.) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果的百分率 -22.9 -20.6 -11.3葡聚糖激發(fā)大鼠爪水腫形成的抑制50mg/kg(P.O.) 30 60 90 120 180分鐘抑制率(%) -24 -21 -25 -23 -17實(shí)施例32-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉亞基)-2-〔3-(N-甲基-N-2-羥乙基)-氨基-2-羥丙基〕-巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例1描述的方法，以3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕-異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(N-甲基-N-2-羥乙基)-氨基-2-丙醇為起始物，得到2.6g標(biāo)題化合物，m.p136℃(無(wú)水乙醇重結(jié)晶)元素分析C19H28ClN3O4S(分子量429.96)C H N Cl S計(jì)算值 53.07 6.56 9.77 8.25 7.46%;
實(shí)測(cè)值52.82 6.82 9.40 8.13 7.50%。
實(shí)施例42-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔3-(N，N-雙-2-羥乙基)-氨基-2-羥丙基〕-巰基乙腈鹽酸鹽二水合物的制備采用實(shí)施例1描述的方法，以3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕-異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(N，N-雙-2-羥乙基)-氨基-2-丙醇為起始物，得到2.3g標(biāo)題化合物，m.p135℃(96%乙醇重結(jié)晶)元素分析C20H34ClN3O7S(分子量496.02)C H N Cl S計(jì)算值 48.43 6.91 8.47 7.15 6.46%;
實(shí)測(cè)值 48.66 6.77 8.25 7.45 6.31%。
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O.) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果的百分率 -25.0 -26.0 -24.0實(shí)施例52-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔3-(N，N-雙-2-羥乙基)-氨基-2-羥丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例1描述的方法，以4.15gS-〔α-氰基-α-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕-異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(N，N-雙-2-羥乙基)-氨基-2-丙醇為原料，得到3.1g標(biāo)題化合物，m.p165℃(無(wú)水乙醇重結(jié)晶)元素分析C22H34ClN3O5S(分子量488.04)C H N Cl S計(jì)算值 54.14 7.02 8.61 7.27 6.57%;
實(shí)測(cè)值 54.14 7.00 8.61 7.31 6.30%。
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O.) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果百分率 -21.0 -16.5 -10.0實(shí)施例62-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(2-羥基-3-異丙氨基-丙基)巰基乙腈鹽酸鹽半水合物的制備采用實(shí)施例1描述的方法，以3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕-異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-異丙氨基-2-丙醇為原料，得到2.6g標(biāo)題化合物，m.p176℃(異丙醇重結(jié)晶)。
元素分析C19H28ClN3O3S·0.5H2O(分子量422.97)C H N Cl S計(jì)算值 53.95 6.91 9.94 8.38 7.58%;
實(shí)測(cè)值 53.60 6.69 10.24 8.47 7.60%。
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O.) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果百分率 0 -17.0 0實(shí)施例72-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(2-羥基-3-異丙氨基-丙基)巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例1描述的方法，以4.15gS-(α-氰基-α-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉亞基)甲基〕-異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-異丙氨基-2-丙醇為起始物，得到2.8g標(biāo)題化合物，m.p185℃(異丙醇重結(jié)晶)。
元素分析C21H32ClN3O3S(分子量442.01)C H N Cl S計(jì)算值 57.06 7.30 9.51 8.02 7.25%;
實(shí)測(cè)值56.78 7.35 9.70 8.31 7.05%。
實(shí)施例82-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-叔丁氨基-2-羥基丙基)巰基乙腈鹽酸鹽的制備加80ml乙醇和20ml水于3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物中，此混合物加熱直到固體物質(zhì)溶解(1-2分鐘)。向反應(yīng)混合物中加入16.0ml10%氫氧化鈉溶液后，此混合物回流90分鐘。之后，2.02g3-叔丁氨基-1-氯-2-丙醇鹽酸鹽(按照上面所列文獻(xiàn)，叔丁胺和3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷在甲醇中反應(yīng)，然后，通過(guò)加入氯化氫的乙醇溶液，從粗堿的異丙醇溶液中沉淀出鹽，制得的鹽酸鹽m.p160℃)分批加到反應(yīng)混合物中，然后回流5小時(shí)，減壓蒸掉乙醇。剩余物為黃色油粗堿，靜置后變?yōu)榻Y(jié)晶，m.p112℃。得量為3.6g。加氯化氫的乙醇溶液到粗堿的異丙醇溶液中，得到了標(biāo)題化合物鹽酸鹽，m.p177℃。
元素分析C20H30ClN3O3S(分子量427.99)C H N Cl S計(jì)算值 56.12 7.07 9.82 8.28 7.49%;
實(shí)測(cè)值 56.40 6.87 9.82 8.38 7.72%。
實(shí)施例92-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-叔丁氨基-2-羥丙基)巰基乙腈鹽酸鹽半水合物的制備采用實(shí)施例8描述的方法，以4.15gS-〔α-氰基-α-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和3-叔丁氨基-1-氯-2-丙醇鹽酸鹽為起始物，得到2.4g標(biāo)題化合物，m.p160℃(異丙醇重結(jié)晶)元素分析C22H34ClN3O3·0.5H2O(分子量465.05)C H N Cl S計(jì)算值 56.82 7.59 9.04 7.62 6.90%實(shí)測(cè)值 56.70 7.76 9.00 7.95 6.82%實(shí)施例102-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-環(huán)己氨基-2-羥丙基)巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例1描述的方法，用3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基)異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-環(huán)己氨基-2-丙醇作起始物，得到2.7g標(biāo)題化合物，m.p190℃(異丙醇重結(jié)晶)。
元素分析C22H32ClN3O3S(分子量454.02)C H N Cl S計(jì)算值 58.20 7.10 9.26 7.81 7.06%實(shí)測(cè)值 58.00 7.40 9.02 7.81 6.86%角叉菜膠激發(fā)的大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果的百分率 -14.8 -13.0 -7.2葡聚糖激發(fā)大鼠爪水腫形成的抑制
50mg/kg(P.O) 30 60 90 120 180分鐘抑制百分率 -25 -24 -25 -27 -50實(shí)施例112-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-環(huán)己氨基-2-羥丙基)巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例1描述的方法，用4.15gS-〔α-氰基-α-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-環(huán)己氨基-2-丙醇為起始物，得到了2.6g標(biāo)題化合物，m.p182℃(異丙醇重結(jié)晶)。
元素分析C24H36ClN3O3S(分子量482.08)C H N Cl S計(jì)算值 59.79 7.53 8.72 7.36 6.65%;
實(shí)測(cè)值 60.02 7.50 8.65 7.16 6.45%。
實(shí)施例122-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1-吡咯烷基)-丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽半水合物的制備采用實(shí)施例1描述的方法，用3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(1-吡咯烷基)-2-丙醇為起始物，得到2.1g標(biāo)題化合物，m.p194℃(乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C20H28ClN3O3S·0.5H2O(分子量434.98)C H N Cl S計(jì)算值 55.22 6.72 9.66 8.15 7.37%;
實(shí)測(cè)值 55.18 7.03 9.90 8.15 7.55%。
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)百分率 -27.2 -18.9 -17.6葡聚糖激發(fā)大鼠爪水腫形成的抑制50mg/kg(P.O)30 60 90 120 180分鐘抑制百分率 -20.2 -15.6 -14.7 -14.6 -12.6實(shí)施例132-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1-吡咯烷基)-丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例1描述的方法，用4.15gS-〔α-氰基-α-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(1-吡咯烷基)-2-丙醇為起始物，得到2.6g標(biāo)題化合物，m.p195℃(乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C22H32ClN3O3S(分子量454.02)C H N Cl S計(jì)算值 58.20 7.10 9.26 7.81 7.06 %實(shí)測(cè)值 57.92 7.30 9.20 7.48 6.82 %
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果百分率 -31.8 -21.8 -9.05實(shí)施例142-(1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙基〕巰基乙腈的制備采用實(shí)施例8描述的方法，用3.25gS-〔α-氰基-α-(1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(1-哌啶基)-2-丙醇得到2.1g標(biāo)題化合物，m.p103℃(異丙醇重結(jié)晶)。
元素分析 C19H25N3OS(分子量343.48)C H N S計(jì)算值 66.43 7.34 12.23 9.34 %;
實(shí)測(cè)值 66.17 7.14 12.50 9.24 %。
通過(guò)加氯化氫無(wú)水乙醇溶液到此堿的絕對(duì)乙醇溶液中，得到了標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，m.p187℃。
激發(fā)局部過(guò)敏反應(yīng)的抑制在激發(fā)過(guò)敏反應(yīng)第30分鐘，按劑量50mg/kg體重口服得到的抑制率是-44.1%。
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果的百分率 -20.9 -20.0 -20.0
實(shí)施例152-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備將3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物加熱溶于80ml乙醇和20ml水之后，加入16ml10%氫氧化鈉溶液，反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后，冷卻至室溫并將2.2g1-氯-3-(1-哌啶基)-2-丙醇鹽酸鹽隨著攪拌加到反應(yīng)混合物中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?天并按實(shí)施例1的方法后處理。用這樣的方法，得到2.7g標(biāo)題化合物，m.p210℃(乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C21H30N3O3S(分子量440.00)C H N S計(jì)算值 57.32 6.87 9.55 7.29 %;
實(shí)測(cè)值 56.99 7.01 9.32 7.43 %。
實(shí)施例162-(1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)-丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽半水合物的制備采用實(shí)施例15描述的方法，用3.25gS-〔α-氰基-α-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(4-嗎啉基)-2-丙醇鹽酸鹽為起始物，得到標(biāo)題化合物2.7g，m.p195℃(乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C18H24ClN3O2S·0.5H2O(分子量390.93)C H N S計(jì)算值 55.30 6.44 10.75 8.20 %;
實(shí)測(cè)值 55.10 6.30 10.50 8.37 %。
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O.)1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果百分率 -29.3 -22.2 -20.0實(shí)施例172-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例15描述的方法，用3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(4-嗎啉基)-2-丙醇鹽酸鹽為起始物，得到標(biāo)題化合物3.3g，m.p210℃(乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C20H28ClN3O4S(分子量441.97)計(jì)算值54.35 6.39 9.51 8.02 7.26;
實(shí)測(cè)值54.42 6.52 9.63 8.00 7.54;
對(duì)局部自動(dòng)類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)的抑制口服給藥50mg/kg，對(duì)自動(dòng)類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)第30分鐘時(shí)的抑制率是-53.4%。
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O.) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果百分率 -4.2 0 0葡聚糖激發(fā)大鼠爪水腫形成的抑制50mg/kg(P.O.) 30 60 90 120 180分鐘抑制百分率 27.5 32.5 32.1 32.4 20.3實(shí)施例182-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)-丙基〕巰基乙腈的制備將80ml甲醇和20ml水加到4.15gS-〔α-氰基-α-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物中后，反應(yīng)混合物加熱直到完全溶解(1-2分鐘)。加入11.0ml10%氫氧化鈉溶液后，將反應(yīng)混合物回流90分鐘。加入2.2g1-氯-3-(4-嗎啉基)-2-丙醇鹽酸鹽，此反應(yīng)混合物回流5小時(shí)。之后，蒸掉甲醇，剩余物冷卻，借此此粗堿結(jié)晶出來(lái)，得到標(biāo)題化合物3.2g，m.p97℃(無(wú)水乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C22H31N3O4S(分子量433.56)C H N S計(jì)算值 60.94 7.21 9.69 7.40 %;
實(shí)測(cè)值 60.72 7.40 9.51 7.17 %。
通過(guò)加氯化氫的乙醇溶液到上面堿的無(wú)水乙醇溶液中，此堿的鹽酸鹽沉淀出來(lái)，m.p203℃(乙醇重結(jié)晶)。
LD50i.v. 91.37mg/kg 雄性大鼠132.98mg/kg 雌性大鼠165.76mg/kg 雄性小鼠150.00mg/kg 雌性小鼠LD50P.O. 1204.59mg/kg 雄性小鼠1034.65mg/kg 雌性小鼠對(duì)皮膚表面自動(dòng)類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)的抑制口服給藥50mg/kg，對(duì)自動(dòng)類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)于第30分鐘時(shí)的抑制率是-31%。
角叉菜膠激發(fā)的大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O.) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果百分率 -35.8 -29.3 -28.4葡聚糖激發(fā)大鼠爪水腫形成的抑制50mg/kg(P.O.) 30 60 90 120 180分鐘抑制百分率 29.8 38.7 30.4 26.3 28.4實(shí)施例192-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-六甲亞胺基-2-羥基丙基)巰基乙腈的制品采用實(shí)施例1描述的方法，用3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-六甲亞胺基-2-丙醇為起始物，得到1.7g標(biāo)題化合物為黃色油。
上面堿的鹽酸鹽從乙醇溶液中沉淀出來(lái)。此鹽的結(jié)晶帶有1摩爾結(jié)晶乙醇和0.5摩爾結(jié)晶水，m.p110-112℃(乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C22H31N3O3S·HCl·C2H5OH·0.5H2O(分子量509.10)C H N Cl S計(jì)算值56.62 7.72 8.25 6.96 6.30 %;
實(shí)測(cè)值56.66 8.05 8.20 6.70 6.65 %。
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果百分率 -29.0 -24.2 -19.5葡聚糖激發(fā)大鼠爪水腫形成的抑制50mg/kg(P.O) 30 60 90 120 180分鐘抑制百分率 -28.2 -26.6 -27.3 -27.8 -22.8實(shí)施例202-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例15描述的方法，用3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)-2-丙醇為起始原料，得到3.1g標(biāo)題化合物，m.p140℃(乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C22H30ClN3O3S·H2O(分子量506.05)C H N Cl計(jì)算值59.33 6.37 8.30 7.01 %;
實(shí)測(cè)值59.29 6.38 7.96 7.03 %。
實(shí)施例212-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例1描述的方法，用3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丙醇為起始物，得到1.7g標(biāo)題化合物，m.p243℃(90%乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C21H32Cl2N4O3S(分子量491.48)C H N S計(jì)算值 51.32 6.56 11.40 6.52 %;
實(shí)測(cè)值 51.35 6.61 11.24 6.57 %。
實(shí)施例222-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-甲基-哌嗪基)丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例1描述的方法，用4.15gS-〔2-氰基-α-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丙醇為起始物，得到1.8g帶有2.5摩爾結(jié)晶水的標(biāo)題鹽酸鹽結(jié)晶，由96%乙醇重結(jié)晶，m.p220℃。
元素分析C23H36Cl2N4O3S·2.5H2O(分子量564.57)C H N S計(jì)算值 48.93 7.32 9.92 5.68 %;
實(shí)測(cè)值 48.96 7.05 10.15 6.05 %。
實(shí)施例232-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-乙酰氧基-3-(4-嗎啉基)-丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備將80ml苯和32ml乙酸酐加到4.8g2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈之后，反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，減壓下蒸發(fā)至干。將剩余物溶于異丙醇并加氯化氫的無(wú)水乙醇溶液酸化給出4.72g標(biāo)題鹽酸鹽，m.p204℃(無(wú)水乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C22H30ClN3O5S(分子量484.01)C H N Cl S計(jì)算值54.59 6.25 8.68 7.33 6.63 %;
實(shí)測(cè)值54.37 6.16 8.90 7.41 6.39 %。
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果百分率 -33.8 -30.9 -29.5實(shí)施例242-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-乙酰氧基-3-(4-嗎啉基)-丙基〕巰基乙腈的制備將50ml苯和20ml乙酸酐加入3.0g2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈之后，反應(yīng)混合物回流1小時(shí)，減壓下蒸發(fā)至干。加入醚，剩余物結(jié)晶出來(lái)，給出2.47g標(biāo)題化合物，m.p133℃(異丙醇重結(jié)晶)。
元素分析C24H33N3O5(分子量475.59)計(jì)算值 N 8.84; S 6.74%;
實(shí)測(cè)值 N 8.71; S 6.66%。
乙酰膽堿縮窄作用的抑制Pd′25.025-羥色胺縮窄作用的抑制Pd′25.05角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果百分率 -25.8 -20.3 -20.0
實(shí)施例252-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-苯甲酰氧基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈的制備將40ml苯、1.0g三乙胺和1.5g苯甲酰氯加入4.06g2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈之后，反應(yīng)混合物回流45分鐘，然后冷卻過(guò)濾。濾液蒸發(fā)后，向剩余物加入乙酸乙酯結(jié)晶出來(lái)得到3.25g標(biāo)題產(chǎn)物，m.p144℃(異丙醇重結(jié)晶)。
元素分析C27H31N3O5S(分子量509.61)C H N S計(jì)算值 63.63 6.13 8.25 6.29 %;
實(shí)測(cè)值 64.03 6.37 8.58 6.37 %。
乙酰膽堿縮窄作用的抑制Pd′24.81角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O.) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果百分率 -26.6 -17.7 -16.0實(shí)施例262-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-苯甲酰氧基-3-(4-嗎啉基)-丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備將40ml苯、1.0g三乙胺及1.5g苯甲酰氯加入4.34g2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈中，反應(yīng)混合物回流45小時(shí)，然后冷卻。過(guò)濾后減壓蒸掉溶劑，剩余物溶于異丙醇并加氯化氫的絕對(duì)乙醇溶液酸化。借此結(jié)晶出標(biāo)題鹽酸鹽3.77g，m.p.207℃(乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C29H36ClN3O5S(分子量574.13)C H N Cl S計(jì)算值 60.66 6.32 7.32 6.18 5.59 %;
實(shí)測(cè)值 60.80 6.37 7.22 6.24 5.88 %。
乙酰膽堿縮窄作用的抑制Pd2′4.81實(shí)施例27(-)-2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)-丙基〕巰基乙腈d-樟腦磺酸鹽的制備將含有8.0g2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈和溶于50ml絕對(duì)醇中的3.9gd-樟腦磺酸混合物加熱直到固體物質(zhì)全部溶解(幾分鐘)。冷卻后析出的結(jié)晶過(guò)濾并用40ml熱無(wú)水乙醇重結(jié)晶給出5.0g標(biāo)題鹽，m.p172℃將氫氧化鈉加入此樟腦磺酸鹽的水溶液中，堿游離出來(lái)。此堿的熔點(diǎn)為97℃，〔α〕＝-11.3°(C＝1，氯仿)。
產(chǎn)物的鹽酸鹽可從無(wú)水乙醇溶液中通過(guò)加無(wú)水的氯化氫乙醇溶液沉淀出來(lái)。
實(shí)施例28a)(+)-2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備將實(shí)施例27中所述的鹽析出后的乙醇母液，減壓下蒸發(fā)至干并加水至剩余物中。得到的溶液用10%氫氧化鈉溶液堿化后析出的黃色油狀物萃取到氯仿中。此氯仿溶液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸掉溶劑，剩余物溶于無(wú)水乙醇并加氯化氫的乙醇溶液酸化。得到2.65g標(biāo)題化合物，m.p201℃(絕對(duì)乙醇重結(jié)晶)，〔α〕＝7.7℃(C＝1，水)。
b)(+)-2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈1-樟腦磺酸鹽的制備采用實(shí)施例27所述方法，用8.0g2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈和3.9g1-樟腦磺酸為起始物，得到5.2g標(biāo)題樟腦磺酸鹽，m.p169-170℃(無(wú)水乙醇重結(jié)晶)。
實(shí)施例292-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)-丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備將4ml10%氫氧化鈉溶液和6ml乙醇加入0.48g2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-乙酰氧基-3-(4-嗎啉基)-丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽(實(shí)施例23的產(chǎn)物)中，此反應(yīng)混合物回流30分鐘，然后，減壓下蒸出乙醇油狀剩余物結(jié)晶出來(lái)，過(guò)濾，用水洗滌并干燥。得到的產(chǎn)物經(jīng)加熱溶于5ml無(wú)水乙醇，加無(wú)水氯化氫乙醇的溶液酸化此溶液并得到0.4g與實(shí)施例17產(chǎn)物完全相同的標(biāo)題鹽酸鹽，m.p.210℃實(shí)施例302-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備將4ml10%氫氧化鈉溶液和6ml乙醇加入0.48g2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-乙酰氧基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈(實(shí)施例24的產(chǎn)物)中，此反應(yīng)混合物回流30分鐘。蒸出溶劑后，剩余物用氯仿萃取。有機(jī)溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后，經(jīng)加熱將剩余物溶于5ml無(wú)水乙醇并用氯化氫的無(wú)水乙醇溶液酸化，得到0.38g與實(shí)施例18的產(chǎn)物完全相同的標(biāo)題鹽酸鹽，m.p.203℃。
實(shí)施例312-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1-哌啶基)丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備將3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物溶于80ml甲醇和20ml水的混合物中，加入11.0ml10%氫氧化鈉溶液，此反應(yīng)混合物回流2小時(shí)并將溶于5ml甲醇中的1.44g1，2-環(huán)氧-3-(1-哌啶基)丙烷(按J.Am.Chem Soc 80，1257(1958)所述方法制備〕滴加到此熱溶液中。反應(yīng)混合物再回流5小時(shí)。減壓蒸出甲醇反應(yīng)混合物按實(shí)施例1所述方法處理，得到2.3g與實(shí)施例15的產(chǎn)物完全相同的標(biāo)題鹽酸鹽，m.p.210℃(無(wú)水乙醇重結(jié)晶)。
實(shí)施例322-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1-哌啶基)丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例31描述的方法，用4.15gS-〔α-氰基-α-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1.41g1，2-環(huán)氧-3-(1-哌啶基)丙烷得到2.6g標(biāo)題鹽酸鹽，m.p192℃。
權(quán)利要求
1.通式為(I)的消旋的或光活的異喹啉衍生物，及其鹽類(lèi)以及通式為(I)的游離化合物的水合物及其鹽類(lèi)的水合物
(I)式中R指氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6烷氧基；R1代表氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6烷氧基；R2表示氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6烷氧基；R3表示氫原子；一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)羥基或/和一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基任意取代的直鏈或支鏈C1-6烷基；或一個(gè)C4-7環(huán)烷基；R4表示氫原子或一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)羥基或/和一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基任意取代的直鏈或支鏈C1-6烷基；或一個(gè)C4-7環(huán)烷基；或R3和R4與它們連接的氮原子共同形成一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基和/或一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基任意取代的4-8員環(huán)基，式如下
其中，一個(gè)碳原子可以任何一個(gè)氧原子或硫原子或N-R5基取代，這里R5表示氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6脂族烷基，此4-8員環(huán)可任意與一個(gè)苯環(huán)縮合；R6表示氫原子或一個(gè)C1-10?；?br> 2.權(quán)利要求1中的消旋或光活化合物，其中R表示一個(gè)甲氧基或乙氧基R1和R2是氫原子，R3表示一個(gè)異丙氧基及R4表示氫原子;或者
表示一個(gè)嗎啉基和R6是氫原子或一個(gè)苯甲?；?br> 3.權(quán)利要求1的消旋或光活化合物，其中R、R1、R2和R6如權(quán)利要求1中所述以及
表示一個(gè)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或六次甲亞胺基。
4.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-二乙氨基-2-羥丙基)巰基乙腈及其鹽酸鹽。
5.2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-二乙氨基-2-羥丙基)巰基乙腈及其鹽酸鹽。
6.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔3-(N-甲基-N-2-羥乙基)氨基-2-羥基丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽。
7.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔3-(N，N-雙-2-羥乙基)氨基-2-羥丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽以及其鹽酸鹽的2水合物。
8.2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔3-(N，N-雙-2-羥乙基)氨基-2-羥丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽以及其鹽酸鹽的2水合物。
9.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(2-羥基-3-異丙氨基丙基)巰基乙腈或其鹽酸鹽以及其鹽酸鹽的半水合物。
10.2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(2-羥基-3-異丙氨基丙基)巰基乙腈或其鹽酸鹽。
11.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-叔丁氨基-2-羥丙基)巰基乙腈或其鹽酸鹽。
12.2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-叔丁氨基-2-羥丙基)巰基乙腈及其鹽酸鹽和其鹽酸鹽的半水合物。
13.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-環(huán)己氨基-2-羥丙基)巰基乙腈及其鹽酸鹽。
14.2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-環(huán)己氨基-2-羥丙基)巰基乙腈及其鹽酸鹽。
15.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙基〕巰基乙腈及鹽酸鹽以及其鹽酸鹽的半水合物。
16.2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽。
17.2-(1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1-哌啶基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽。
18.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1-哌啶基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽。
19.2-(1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽以及其鹽酸鹽的半水合物。
20.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽。
21.2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽。
22.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-六次甲亞胺基-2-羥丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽以及其鹽酸鹽的半水合物。
23.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽以及其鹽酸鹽單水合物。
24.2-(6，7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽。
25.2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽以及其鹽酸鹽的水合物。
26.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-乙酰氧基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽。
27.2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-乙酰氧基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈。
28.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-苯甲酰氧基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈。
29.2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-苯甲酰氧基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈及鹽酸鹽。
30.(-)-2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈(+)-樟腦磺酸鹽。
31.(+)-2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽。
32.一種制備通式為(Ⅰ)的消旋或光活異喹啉衍生物和它的鹽以及式(Ⅰ)的游離化合物的水合物及其鹽的方法，
(Ⅰ)式中R表示氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6烷氧基;R1表示氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6烷基;R2表示氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6烷基;R3表示氫原子;一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)羥基和/或一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基任意取代的直鏈或支鏈C1-6烷基;或一個(gè)C4-7環(huán)烷基;R4表示氫原子或者一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)羥基和/或一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基任意取代的直鏈或支鏈C1-6烷基;或R3和R4與它們連接的氮原子共同形成一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基和/或一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基任意取代的4-8員環(huán)基，具有式
其中一個(gè)碳原子可以任意一個(gè)氧原子或硫原子或N-R5取代，這里R5表示氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6脂族烷基，此4-8員環(huán)可任意與一個(gè)苯環(huán)縮合;R6表示氫原子或一個(gè)C1-10?；?該方法包括通式為(Ⅱ)的化合物的水解，
(Ⅱ)其中R、R1和R2象上面所規(guī)定的，而X表示一個(gè)鹵素離子，得到的通式為(Ⅲ)的衍生物，
(Ⅲ)其中R、R1和R2象上面所規(guī)定的而Me表示一個(gè)金屬原子，然后再a).與通式為(Ⅳ)的消旋或光活氨基醇衍生物反應(yīng)，
(Ⅳ)其中
象上面所規(guī)定的而Y表示鹵素或芳基磺?；?，或b).與通式為(Ⅴ)的環(huán)氧丙胺衍生物反應(yīng)
(Ⅴ)其中
象上面所規(guī)定的，還有，如果需要，將得到通式為(Ⅰ)的活性化合物，其中R、R1、R2、R3、R4和R5如上面所定而R6表示氫原子，通過(guò)已知方法進(jìn)行酰化反應(yīng)得到通式為(Ⅰ)的化合物，其中R6如上面所定，除氫原子之外;或通過(guò)已知方法拆分通式為(Ⅰ)的消旋化合物;或轉(zhuǎn)變通式為(Ⅰ)的消旋或光活化合物為其鹽;或從它們的鹽中釋放出通式為(Ⅰ)的游離化合物;或從其鹽中釋放出通式為(Ⅰ)的游離的消旋或光活化合物。
33.如權(quán)利要求32的方法，包括通式為(Ⅲ)的化合物不經(jīng)分離地分別與通式為(Ⅳ)或(Ⅴ)的化合物反應(yīng)。
34.一種藥物組合，包括通式為(Ⅰ)的消旋或光活異喹啉衍生物作為活性成分，
(Ⅰ)其中，R表示氫原子或直鏈或支鏈C1-6烷氧基;R1代表氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6烷氧基;R2表示氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6烷氧基;R3表示氫原子;一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)羥基或/和一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基任意取代的直鏈或支鏈C1-6烷基;或一個(gè)C4-7環(huán)烷基;R4表示氫原子或一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)羥基或/和一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基任意取代的直鏈或支鏈C1-6烷基;或一個(gè)C4-7環(huán)烷基;或R3和R4與它們連接的氮原子共同形成一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基和/或一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基任意取代的4-8員環(huán)基，式如下
其中，一個(gè)碳原子可以任何一個(gè)氧原子或硫原子或N-R5基取代，這里R5表示氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6脂族烷基，此4-8員環(huán)可任意與一個(gè)苯環(huán)縮合;R6表示氫原子或一個(gè)C1-10?；蛘咚巹W(xué)可接受的通式為(Ⅰ)的鹽類(lèi)或通式為(Ⅰ)的游離化合物的水合物或者其鹽與載體和/或制藥工業(yè)上常用的添加劑混合。
35.一種制備藥物組合物的方法，包括將作為活性成分的通式按權(quán)利要求32的方法所制備的通式為(Ⅰ)的消旋或光活異噻啉衍生物，其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6如權(quán)利要求34所規(guī)定或其制學(xué)可接受的鹽或者藥劑學(xué)可接受的通式為(Ⅰ)的游離化合物的水合物或其鹽與載體和/或制藥工業(yè)常用的添加劑的混合并將其轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锝M合物。
全文摘要
本發(fā)明述及了通式為(I)的新化合物，及其鹽類(lèi)和水合物以及含有這些化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D217/16GK1061409SQ9111074
公開(kāi)日1992年5月27日 申請(qǐng)日期1991年11月14日 優(yōu)先權(quán)日1990年11月14日
發(fā)明者卡爾曼·塔卡思, 易勞納·科思·尼·阿澤特, 思特萬(wàn)·何穆茨, 亞諾思·奧里, 馬里阿·H·帕坡, 奧爾特·博策, 皮特·瑟克里·考末茨, 馬里阿·薩鮑, 玖第·瑟里迪, 薩巴·沃特斯, 勞安德·得博里森尼, 約瑟福·高爾, 奧坦·卡布爾 申請(qǐng)人:奇諾英藥物化學(xué)工廠(chǎng)有限公司