專利名稱：新型的結(jié)晶頭孢菌素衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種高純度及有穩(wěn)定順式異構(gòu)體構(gòu)型的式Ⅰ的新型結(jié)晶頭孢菌素衍生物及其制備方法。
式Ⅰ的頭孢菌素衍生物可用作為制備高效頭孢菌素抗生素的中間體，該類頭孢菌素抗生素能用于腸胃外給藥，并表明有非常廣譜的抗病原微生物的活性，尤其是抗革蘭氏陰性領(lǐng)域病原微生物的活性。
通常，式Ⅰ的順式異構(gòu)體化合物是以鹽的形式分離，例如二鹽酸鹽或氯化物鹽酸鹽。至今為止，人們只是從作為產(chǎn)品中產(chǎn)生的復(fù)合溶劑混合物，尤其是溶劑化物中分離得到游離甜菜堿的形式，但是它缺少適宜的純度和穩(wěn)定性?，F(xiàn)在意想不到地發(fā)現(xiàn)，式Ⅰ化合物的順式異構(gòu)體能以游離甜菜堿的形式分離，并且它不含酸或溶劑加合物，收率和純度極高(≥97%)，可作為高度穩(wěn)定的結(jié)晶產(chǎn)品，直接從反應(yīng)混合物中制備。該產(chǎn)品具有的物理性能將于下文實(shí)施例中陳述。
本發(fā)明更詳細(xì)地提供了結(jié)晶形式的式Ⅰ化合物順式異構(gòu)體的制備方法，該方包括式Ⅱ和/或Ⅱa化合物的順式異構(gòu)體與式Ⅲ化合物或其鹽如鹽酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，然后將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在0-40℃，最好15-25℃的溫度下與乙酸酯和低級(jí)烷基醇的混合物混合，并回收沉淀產(chǎn)物。
其中
表示5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)上除該氮原子外還可以含有一、二個(gè)雜原子如氧、氮、硫，可以被取代，也可以稠合到能被取代的苯環(huán)上，
其中R為氫或氨基保護(hù)基，在此方法中，從幾分鐘至幾小時(shí)情況下結(jié)晶出來的產(chǎn)物，實(shí)際上有定量的收率和高的純度(≥97%收率和純度)。較好的乙酸酯包括C1-6烷基乙酸酯，最好是乙基、丙基和丁基乙酸酯。轉(zhuǎn)好的低級(jí)烷基醇包括乙醇，特別是甲醇。乙酸酯與低級(jí)烷基醇及與反應(yīng)混合物的比率取決于選擇的乙酸酯和烷基醇，但通常約為2-3∶1∶1(體積比)特別是在乙酸乙酯或乙酸丁酯和甲醇的情況下。
在化合物Ⅱ和Ⅱa中的“雜”環(huán)種類并無嚴(yán)格要求，較好的化合物是通過如原料的可獲性及制備的簡易程度等因素來決定的。較好的環(huán)類是2-吡啶基，特別是2-芐基噻唑基，其次是嘧啶基、三唑基或噻唑基，以及如在化合物Ⅱa中相應(yīng)的硫酮基。
式Ⅱ、Ⅱa及Ⅲ化合物均是已知的，并可以用常規(guī)方法制得。
在下列實(shí)施例中，本發(fā)明中所有溫度均以℃表示。
實(shí)施例(6R，7R)-7-〔〔2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基〕乙酰胺基〕-3-(吡啶鎓甲基)-3-頭孢(cephem)-4-羧酸鹽將212克2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亞氨乙酸與138克三苯膦在800毫升二氯甲烷中一起懸浮，該混合物冷卻至0°并加入175克巰基苯并噻唑二硫化物，于0°攪拌2小時(shí)后完全生成硫酯Ⅱ或相應(yīng)的化合物Ⅱa(如通過顯示器控制測定)，在0°加入260克7-氨基-3-吡啶鎓甲基頭孢菌素酸的鹽酸鹽和61克三乙胺。該混合物于0°攪拌15小時(shí)直到反應(yīng)完全(如通過高壓液相色譜測定)，在約20°，將該反應(yīng)混合物(黃棕色)(約1400毫升)摻到1400毫升甲醇和3.5升乙酸丁酯的混合物中。生成的澄清溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后再于0°攪拌2小時(shí)。將得到高度結(jié)晶的沉淀物進(jìn)行過濾用冷的甲醇洗滌并于真空干燥。得到高純度(≥97%)(以重量計(jì))自由流動(dòng)的標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)晶的(6R，7R)-7-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酰胺基-3-(1-吡啶鎓甲基)-3-頭孢-4羧酸鹽。
2.按權(quán)利要求1的產(chǎn)品，其純度至少為97%。
3.一種制備按權(quán)利要求1的產(chǎn)品的方法，包括將式Ⅱ或Ⅱa的化合物與式Ⅲ的化合物或其鹽反應(yīng)，其特征在于將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物與乙酸酯和低級(jí)烷基醇的混合物在0-40℃溫度下混合，并回收沉淀產(chǎn)物，
其中
表示5或6元雜環(huán)，雜環(huán)上面除該氮原子外，還可以含有一二個(gè)雜原子，可以被取代，也可稠合到能被取代的苯環(huán)上，
其中R為氫或氨基保護(hù)基。
4.按權(quán)利要求3的方法，其中乙酸酯是乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。
5.按權(quán)利要求3的方法，其中低級(jí)烷基醇是甲醇。
全文摘要
本發(fā)明提供了結(jié)晶的(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基]乙酰胺基]-3-(1-吡啶甲基)-3-頭孢-4-羧酸鹽及其制備方法。
文檔編號(hào)C07D501/46GK1032341SQ8710677
公開日1989年4月12日 申請(qǐng)日期1987年10月2日 優(yōu)先權(quán)日1986年6月4日
發(fā)明者伯恩哈德·克里斯蒂安·普雷格 申請(qǐng)人:生化企業(yè)