一種卡巴拉汀手性中間體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種卡巴拉汀手性中間體及其制備方法，本發(fā)明以3-羥基苯乙酮為原料，通過與甲胺水溶液反應(yīng)生成亞胺，再還原得到3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚，在此處使用手性試劑進(jìn)行拆分，得到新的卡巴拉汀中間體（s）-3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚，在此中間體基礎(chǔ)上進(jìn)一步上甲基得到重要中間體（S）-3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚。本申請相對于目前已有的（s）-卡巴拉汀合成方法，拆分率高，成本低，三廢處理負(fù)擔(dān)減小，對環(huán)境污染少，且有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種卡巴拉汀手性中間體及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種卡巴拉汀手性中間體及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默?。ˋlzheimer Disease, AD)，又稱老年癡呆，是一種復(fù)雜的中樞神經(jīng) 系統(tǒng)退行性疾病，主要病理特征是大腦萎縮，腦組織內(nèi)老年斑及腦血管沉淀物形成、神經(jīng)元 纖維纏結(jié)，其臨床癥狀主要表現(xiàn)為病人記憶和認(rèn)知能力不同程度喪失，行為活動(dòng)發(fā)生障礙。 采用乙酰膽堿酯酶抑制劑增加腦內(nèi)膽堿含量，強(qiáng)化中樞膽堿功能是治療AD唯一有效的方 法。
[0003] 卡巴拉汀帶有氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)，可以與膽堿酯酶（AChE)的活性部位共價(jià)結(jié)合，是 一種膽堿酯酶抑制劑，于2000年4月由美國FDA正式批準(zhǔn)上市，用于治療中、輕度老年癡呆 癥，而（S)-卡巴拉汀比消旋體具有更好的活性和選擇性。
[0004] (S)-卡巴拉汀的結(jié)構(gòu)式：

【權(quán)利要求】
1. (S) - 3- (1-(甲基氛基）乙基）苯酌·
。
2. 權(quán)利要求1所述（S)_ 3- (1-(甲基氨基）乙基）苯酚的制備方法，其特征在于，包 括如下步驟： 1) 制備3- (1-(甲基氨基）乙基）苯酚； 2) 將手性試劑和3- (1-(甲基氨基）乙基）苯酚加入到溶劑中加熱至回流；3)然后降 溫至20-60°C，攪拌l_6h，結(jié)晶萃?。? 4) 再降 10_15°C，反應(yīng) 2-6h ; 5) 過濾后并通過強(qiáng)堿解離得到（S)_ 3- (1-(甲基氨基）乙基）苯酚。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述（S)_ 3- (1-(甲基氨基)乙基)苯酚的制備方法，其特征在于， 所述3- (1-(甲基氨基）乙基)苯酚的制備方法為：以3-羥基苯乙酮為原料，通過與甲胺水 溶液反應(yīng)生成亞胺，再還原得到3- (1-(甲基氨基）乙基）苯酚。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述（S)_ 3- (1-(甲基氨基)乙基)苯酚的制備方法，其特征在于， 所述3- (1-(甲基氨基）乙基)苯酚的制備方法為：將3-羥基苯乙酮加入到低級醇中，然后 滴加甲胺水溶液反應(yīng)3-12h，生成亞胺；再將亞胺加入到低級醇中，并在20-60°C條件下加 入還原劑，在20-60°C條件下反應(yīng)至少2h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述（S)_ 3- (1-(甲基氨基）乙基）苯酚的制備方法，其特征在 于，所述低級醇選自C1-C8直鏈或支鏈烷醇中一種或幾種的混合物；所述還原劑選自硼氫 化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉中的一種或幾種；加入還原劑后的反應(yīng)溫度為25-30°C，反 應(yīng)時(shí)間為2-6h。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述（S)_ 3- (1-(甲基氨基）乙基)苯酚的制備方法，其特征在于， 所述手性試劑為右旋酒石酸、右旋扁桃酸或右旋樟腦磺酸；所述溶劑為四氫呋喃、低級醇、 丙酮、乙酸乙酯、石油醚或甲苯。
7. 權(quán)利要求1所述（S)_ 3- (1-(甲基氨基）乙基）苯酚用作卡巴拉汀合成中的中間 體。
8. (S)_ 3- (1-(二甲基氨基)乙基)苯酚的制備方法，其特征在于，將（S)_ 3- (1-(甲 基氨基）乙基）苯酚進(jìn)一步上甲基得到（S)- 3- (1-(二甲基氨基）乙基）苯酚。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述（S)_ 3- (1-(二甲基氨基）乙基）苯酚的制備方法，其特征在 于，所述上甲基的步驟為：制備亞磷酸的堿性水溶液，向溶液中加入（S)_ 3- (1-(甲基氨 基）乙基）苯酚，在50°C以下，滴入甲醛溶液反應(yīng)至少1. 5h，用強(qiáng)堿調(diào)節(jié)pH值至7-11，得到 (S)- 3- (1-(二甲基氨基）乙基）苯酚。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述（S)_ 3- (1-(二甲基氨基)乙基)苯酚的制備方法，其特征在 于，所述上甲基的步驟為：制備亞磷酸的堿性水溶液，在20-50°C的溫度條件下，滴入甲醛 溶液反應(yīng)1. 5-6h ;用強(qiáng)堿調(diào)節(jié)pH值至7-11，有機(jī)溶劑萃取后降溫析晶，得到（S)_ 3-(1-(二 甲基氨基）乙基）苯酚；所述亞磷酸堿性水溶液的制備為將堿性物質(zhì)加入到濃度15-40%的 亞磷酸水溶液中，所述堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、氫氧化鉀、堿金屬的碳酸鹽或氫化物。
【文檔編號】C07C213/10GK104151176SQ201410431908
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年8月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月29日
【發(fā)明者】曾偉, 方典軍, 李濤, 李珊珊 申請人:大連韋德生化科技有限公司