專利名稱：姜酚的化學合成工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥候選化合物、食品添加劑的合成工藝，是一種具有抗癌、抗炎、抗氧化、降壓作用的天然產物的合成新工藝，屬于創(chuàng)新藥物制備和工藝的技術領域。
背景技術：
生姜是世界范圍內廣為種植的一種根莖類香辛調味料，在中國乃至整個亞洲地區(qū)，它還是一種傳統(tǒng)的藥食兩用植物，具有散寒解表、溫中止吐、回陽通脈、燥濕消痰的功效。現代醫(yī)學研究表明:生姜具有抗凝、抗氧化、抗腫瘤、升壓強心、降血脂、抗動脈粥樣硬化、保護胃黏膜、保肝利膽、消炎、鎮(zhèn)咳、防暈止吐、對中樞神經抑制等多種功效。姜酚(gingerol)是生姜中的主要辣昧物質，包括6_姜酚、8_姜酚、10-姜酚、12-姜酚等十余種成分，這些成分的分子結構類似，都有β_羥基酮結構。姜酚是生姜的主要生物活性成分，生姜之所以呈現多種藥用價值主要是因為姜酚在起作用.姜酚中又以
6-姜酚含量最高，其生物活性也最強，因此6-姜酚常作為評價生姜及其藥物品質的客觀指標。然而，姜酚的化學性質極不穩(wěn)定，見光受熱易分解，且在生姜中含量低，分離純化困難，很難得到單一組分，因此價格昂貴。到目前為止盡管體外細胞實驗階段證實姜酚具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化等多種活性，但由于缺乏足夠的姜酚用于動物和人群試驗，姜酚的臨床應用受到了極大的限制。姜酚生物活性的作用機制較為復雜，特別是抗腫瘤機制還有待進一步探索，因此需要大量的成分確定、純度高、結構明確的姜酚用于各種臨床試驗，為姜酚作為藥物在臨床中更好地得到應用提供物料保障。自1972年以來，陸 續(xù)有6-姜酚合成的報道。這些工作大致分為兩類:一是逆羥醛縮合法，即以姜酮為前體，用氫氧化鉀、碳酸鉀、溴苯胺鎂、三甲基硅烷鎳、正丁基鋰、四氯化鈦等為縮合劑或催化劑，與醛發(fā)生縮合.該類反應簡單，但反應條件比較苛刻，產率也不高，且形成的姜酚容易變質；二是以3，5 —二取代異唑的衍生物為潛官能團進行合成。第二種方法反應步驟比較繁瑣，適用性不強。以上兩大類化學合成姜酚的方法可以在毫克、克量級的水平進行，但由于其產率低，副產物多，還必須對獲得的反應混合物進行分離和純化，而且所獲產物仍然易氧化、聚合。因此，到目前為止還沒有較理想的姜酚合成方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明需要解決的技術問題在于提供一種簡便高效的姜酚合成法，以解決現有分離或者化學合成技術中的缺陷。本發(fā)明提供了 6-姜酚，8-姜酚，10-姜酚的制備方法，其特征在于該工藝包含如下步驟:
①以姜酮為原料，在惰性溶劑中去質子化；
②去質子化后的姜酮與長鏈脂肪醛縮合；
③縮合產物通過柱層析分離，去除雜質。
步驟①中，反應所用的惰性溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲苯、1，4_ 二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、正己烷、石油醚。反應溶劑事先通過金屬鈉絲長時間浸泡、或者金屬鈉+ 二苯酮回流并蒸餾。步驟①中，去質子化所用的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、正丁基鋰、異丁基鋰、二異丙基氨基鋰或者六甲基二硅胺基鋰。步驟①中，去質子化步驟的反應溫度為-78 20度。反應時間為0.5~3小時。步驟②中，直鏈脂肪醛溶解于惰性溶劑中。惰性溶劑可以為為四氫呋喃、乙醚、甲苯、1，4_ 二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、正己烷、石油醚。步驟②中，反應時間為0.5 10小時。步驟③中，粗產品用硅膠柱層析的方法提純。洗脫溶劑為石油醚、甲苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷或者甲醇的混合物。本發(fā)明的優(yōu)點在于:
一、本發(fā)明使用廉價易得的姜酮和直鏈脂肪醛為原料經過一步反應得到6-姜酚、8-姜酚或者10-姜酚，避免了多步反應，縮短了合成路線；
二、本發(fā)明在后處理和提純過程中控制溫度和粗品、純品暴露在空氣中的時間，盡量隔絕和氧化劑、還原劑的接觸；
三、相對于傳統(tǒng)的通過生姜浸取法獲取毫克級別的低純度姜酚，本發(fā)明可以一次獲得數十克級的高純度姜酚；
四、全路線合成只有I步，粗產品通過濃縮、水洗、干燥、硅膠柱層析等方法即可得到高純度的產物，無需冗長的提純過程；
五、本發(fā)明工藝條件溫和，所有操作的溫度都處于-78度 室溫之間，能耗小；
六、本發(fā)明的工藝路線簡單，收率高、操作簡便、排放少、重復性極高，本領域技術人員根據上述技術方案，結合具體實施例，不經過創(chuàng)造性勞動既可實現本發(fā)明，便于工業(yè)化生產。
具體實施方式
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以下的實施例只是用于說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。實施例1，6_姜酚的合成:
向一個5升四口瓶中加入40克姜酮和2升干燥的四氫呋喃。燒瓶上加上電動攪拌器、低溫溫度計和滴液漏斗，并用干燥氮氣置換數次。將燒瓶浸泡于干冰-丙酮浴中，待瓶內溶液溫度降低到-60度，通過滴液漏斗緩緩加入正己醛(40毫升)和500毫升四氫呋喃的混合物。滴加過程需要I小時。待滴加完畢，反應溫度緩慢升高到-40度并攪拌5小時。向反應液中加入100毫升甲醇。反應混合物在0度的冰浴中濃縮。得到的油狀物用硅膠柱層析分離。流動相為乙酸乙酯/石油醚=29T5%。產物濃縮得到粘稠的油狀物。收率:52克，87%。 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) 8 0.89 (s, 3H)，1.22-1.54 (m, 8H)，2.50 (dd, 1H,/ = 17 Hz, / = 9 Hz), 2.57 (dd, 1H, J = 17 Hz, /=3.5 Hz), 2.78 (m, 4H)，2.95(s, 1H)，3.88 (s, 3H)，4.02 (m, 1H)，5.56 (s, 1H)，6.67 (m, 2H)，6.83 (d, 1H,/ = 8.0 Hz)。實施例2，8-姜酚的合成:
8-姜酚用類似于6-姜酚的方法合成。收率:72% ^H-NMR (CDCl3, 500 MHz) 6 0.87(s, 3H), 1.26 (m, 12H), 2.50 (m, 2H)，2.78 (m, 4H)，2.99 (brs, 1H)，3.88 (S，3H)，4.02 (m, 1H)，5.59 (s, 1H)，6.65 (m, 2H)，6.82 (d, 1H, / = 8.0 Hz)。實施例3，10-姜酚的合成:
10-姜酚用類似于6-姜酚的方法合成。收率:75% ;1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 0.87(s, 3Η), 1.26 (m, 16H), 2.51 (m, 2H)，2.78 (m, 4H)，3.12 (brs, 1H)，3.88 (s,3H)，4.02 (m, 1H)，5.55 (s, 1H)，6.65 (m, 2H)，6.82 (d, 1H, / = 8.0 Hz)。
權利要求
1.6-姜酚，8-姜酚，10-姜酚的制備方法，其特征在于該工藝包含如下步驟: ①以姜酮為原料，在惰性溶劑中去質子化； ②去質子化后的姜酚與長鏈脂肪醛縮合； ③縮合產物通過柱層析分離，去除雜質。
2.根據權利要求1所述的工藝方法，其特征在于步驟①中，反應所用的惰性溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲苯、1，4_ 二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、正己烷、石油醚，反應溶劑事先通過金屬鈉絲長時間浸泡、或者金屬鈉+ 二苯酮回流并蒸餾。
3.根據權利要求1所述的工藝方法，其特征在于步驟①中，去質子化所用的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、正丁基鋰、異丁基鋰、二異丙基氨基鋰或者六甲基二硅胺基鋰。
4.根據權利要求1所述的工藝方法，其特征在于步驟①中，去質子化步驟的反應溫度為-78 20度，反應時間為0.5^3小時。
5.根據權利要求1所述的工藝方法，其特征在于步驟②中，長鏈脂肪醛溶解于惰性溶劑中，惰性溶劑可以為為四氫呋喃、乙醚、甲苯、1，4_ 二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、正己烷、石油醚。
6.根據權利要求1所述的工藝方法，其特征在于步驟②中，反應時間為0.5^10小時。
7.根據權利要求1所述的工藝方法，其特征在于步驟③中，粗產品用硅膠柱層析的方法提純，洗脫溶劑為石油醚、甲苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷或者甲醇的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種合成6-姜酚、8-姜酚、10-姜酚的簡便、高效的工藝。通過在惰性溶劑中對姜酮去質子化及與直鏈脂肪醛縮合，得到姜酚粗品。粗品在低溫下后處理、并通過硅膠柱層析提純可以得到純度超過95%的6-姜酚、8-姜酚或10-姜酚。收率都超過70%。
文檔編號C07C49/255GK103159600SQ201310101759
公開日2013年6月19日 申請日期2013年3月27日 優(yōu)先權日2013年3月27日
發(fā)明者朱志成 申請人:朱志成