專利名稱：一種對化合物進(jìn)行[¹⁸F]標(biāo)記的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明具體的涉及一種對化合物進(jìn)行[18F]標(biāo)記的方法。
背景技術(shù)：
正電子發(fā)射斷層顯像(Positron emission tomography, PET)在腫瘤的研究及臨床應(yīng)用中發(fā)揮越來越重要的作用(李林法，腫瘤靶向分子影像，科學(xué)出版社，204)，而18-F被認(rèn)為是用于PET顯像的最重要核素之一(Hans J. Wester, Munich Molecular ImagingHandbook Series, Volume I, Pharmaceutical Radiochemistry (I), 5) 對化合物進(jìn)行標(biāo)記以及對PET探針和放射性藥物進(jìn)行篩選的傳統(tǒng)的途徑是分別對每個(gè)化合物進(jìn)行標(biāo)記，純化，鑒定，然后進(jìn)行進(jìn)一步的細(xì)胞和生物實(shí)驗(yàn)。、
Click Chemistry作為一種快速合成大量化合物的新方法，是繼組合化學(xué)之后又一給傳統(tǒng)有機(jī)合成化學(xué)帶來重大革新的合成技術(shù)(李娟，段明，化學(xué)進(jìn)展，2007，19 (11) ,1754-1760)。而Cu⑴催化的Huisgenl，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)由于其反應(yīng)可在室溫發(fā)生，對溶劑和PH不敏感，優(yōu)越的區(qū)域選擇性和極高的化學(xué)選擇性等特點(diǎn)，幾乎成了 Click Chemistry 的代名詞(Krishnamoorthy Sivakumar etal. Org. Lett. ,2004,6(24) :4603-4606 ；He L, Gilligam P，US APPL，899. 242. (1997))。目前，該技術(shù)已成功應(yīng)用到先導(dǎo)化合物庫的建立、藥物篩選和新藥開發(fā)等領(lǐng)域(李娟，段明，化學(xué)進(jìn)展，2007，19(11), 1754-1760 ；Sharpless,K. B. ；Manetsch,R. Expert Opin. Drug Discov. 2006,1(6),525-538)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供了一種對化合物進(jìn)行[18F]標(biāo)記的方法。本發(fā)明的方法可以快速對多個(gè)化合物一鍋法進(jìn)行[18F]標(biāo)記，并且對PET探針和放射性藥物快速篩選。本發(fā)明的標(biāo)記方法，一次可標(biāo)記合成多個(gè)化合物，節(jié)約時(shí)間和成本，減少手動(dòng)標(biāo)記時(shí)對人體的放射性損害和輻射時(shí)間，反應(yīng)體系穩(wěn)定、條件溫和、操作簡單。該方法具有通用性，可適用于結(jié)構(gòu)類似的系列化合物標(biāo)記。本標(biāo)記方法所用原料成本低廉，前體化合物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，適于大量制備和生產(chǎn)，并且該方法可用于多個(gè)PET顯像探針和放射性藥物的快速合成。本發(fā)明人針對[18F]及某些類型的化合物而發(fā)明了一種全新的快速的[18F]標(biāo)記的方法。該方法能避免目前常用的[18F]標(biāo)記探針在合成中的一些缺點(diǎn)如反應(yīng)產(chǎn)率不高、反應(yīng)時(shí)間長、標(biāo)記過程不具有通用性，手動(dòng)操作標(biāo)記時(shí)對人體有較長時(shí)間放射性損害等，可快速實(shí)現(xiàn)對多個(gè)探針和放射性藥物的篩選。因此，本發(fā)明提供了一種對化合物進(jìn)行[18F]標(biāo)記的方法，其包含下列步驟溶劑中，在Cu(I)的催化下，將化合物B1, B2. . . Bn的混合物與化合物A進(jìn)行疊氮與端位炔基的Huisgen I, 3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，即可；如附

圖10所示;其中，n > 1，可根據(jù)實(shí)際實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)需要選擇即可，n優(yōu)選2-50，更優(yōu)的為
2-12(如n為2、3或4) ；R\ R2...和Rn獨(dú)立的為芳基、雜環(huán)基或稠環(huán)基，其中，所述的芳基為如下基團(tuán)中的任一種或幾種
權(quán)利要求
1.一種對化合物進(jìn)行[18F]標(biāo)記的方法，其特征在于包含下列步驟溶劑中，在Cu(I)的催化下，將化合物B1,B2. . . 8 的混合物與化合物A進(jìn)行疊氮與端位炔基的Huisgenl，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，即可；如附圖10所示； 其中，n> I ；R\ R2...和Rn獨(dú)立的為芳基、雜環(huán)基或稠環(huán)基，其中，所述的芳基為如下基團(tuán)中的任一種或幾種
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述的η為2-50中任一數(shù)值；和/或，所述的nl為O或I或2。
3.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于當(dāng)所述的R’為C1 C12的直鏈烷基或支鏈烷基時(shí)，所述的C1 C12的直鏈烷基或支鏈烷基為如下的任一基團(tuán)
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的η2為I或2。
5.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于當(dāng)所述的R’為C5 C7環(huán)烷基時(shí)，所述的C5 C7環(huán)焼基為如下基團(tuán)
6.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述的HuisgenI, 3-偶極環(huán)加成反應(yīng)包含下列步驟溶劑中，pH為3 12，在Cu (I)的催化下，將化合物B2. . . Bn的混合物與化合物A進(jìn)行疊氮與端位炔基的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，即可。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的pH為6 8;所述的溶劑為水、叔丁醇、乙腈、四氫呋喃和DMF中的一種或多種，化合物B2. . . Bn的混合物在反應(yīng)液中的濃度為I 150mmol/L ;化合物A與溶劑的摩爾體積比為(6. OX 10_14mol 6. OX 10_1Qmol)/(O. 2 ImL)，化合物A在溶劑中的放射性活度為O. ImCi 2Ci。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的Cu(I)的量為化合物B1, B2... Bn的混合物摩爾量之和的O. 5倍 10倍；所述的Cu⑴在反應(yīng)液中的濃度為5mmol/L IlOmmol/L0
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述的Cu⑴的量為化合物B1,B2. . . Bn的混合物摩爾量之和的I倍 5倍。
10.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的溫度為20 110°C ;所述的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)時(shí)間為I 80分鐘。
11.如權(quán)利要求I或6所述的方法，其特征在于所述的Cu(I)以下述形式的Cu(I)來參與反應(yīng)將二價(jià)銅的強(qiáng)酸鹽和抗壞血酸或其強(qiáng)堿鹽進(jìn)行還原反應(yīng)，制得Cu (I);所述的二價(jià)銅的強(qiáng)酸鹽為硫酸銅、硝酸銅和氯化銅中的一種或多種；所述的抗壞血酸的強(qiáng)堿鹽為抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀和抗壞血酸鈣中的一種或多種；所述的二價(jià)銅的強(qiáng)酸鹽和抗壞血酸或其強(qiáng)堿鹽的摩爾比為I : I. I I : 6。
12.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述的化合物A由下列方法制得將化合物C和18F-進(jìn)行親核取代反應(yīng)，即可
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于R”為-OTs、-OMs或-OTf。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于所述的親核取代反應(yīng)包含下列步驟有機(jī)溶劑中，惰性氣體保護(hù)下，將含有K222、K2C03和18F-的混合物與化合物C進(jìn)行親核取代反應(yīng)，即可；其中，所述的有機(jī)溶劑為無水乙腈、無水二甲基甲酰胺和無水二甲亞砜中的一種或多種；所述的K222和K2CO3的摩爾比為I : 4 8 : I ;18F_的活度為10 μ Ci 2Ci ;化合物C在反應(yīng)液中的濃度為O. 005 lmol/L ；K222和化合物C的質(zhì)量比為I : 2 8 : I ;所述的惰性氣體為氮?dú)夂?或氬氣；所述的親核取代反應(yīng)的溫度為80 150°C ;所述的親核取代反應(yīng)的時(shí)間為2 15min ;所述的含有K222、K2CO3和18F_的混合物通過下述方法制得用K222溶液淋洗富集18F-的QMA柱，蒸干溶劑，即可。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所述的K222溶液通過下述方法制得將K222, K2CO3,乙腈和水配成溶液，即可；其中，各成分含量范圍如下每ImL乙腈中，有30 、140 μ L 水，I 8mg K2CO3 4. 5 25mg K222 0
全文摘要
本發(fā)明公開了一種對化合物進(jìn)行[18F]標(biāo)記的方法，包含下列步驟溶劑中，在Cu(I)的催化下，將化合物B1，B2...Bn的混合物與化合物A進(jìn)行疊氮與端位炔基的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，即可；其中，n可根據(jù)實(shí)際實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)需要選擇即可；R1、R2…和Rn獨(dú)立的為芳基、雜環(huán)基或稠環(huán)基。本發(fā)明的標(biāo)記方法，一次可標(biāo)記合成多個(gè)化合物，節(jié)約時(shí)間和成本，減少手動(dòng)標(biāo)記時(shí)對人體的放射性損害和輻射時(shí)間，反應(yīng)體系穩(wěn)定、條件溫和、操作簡單。該方法具有通用性，所用其他原料成本低廉，前體化合物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，適于大量制備和生產(chǎn)，并且該方法可用于多個(gè)PET顯像探針和放射性藥物的快速合成。
文檔編號C07D401/04GK102757296SQ20121010351
公開日2012年10月31日 申請日期2012年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月10日
發(fā)明者張嵐, 施玲麗, 李劍波, 賈麗娜 申請人:中國科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所