專利名稱：一種三苯甲基奧美沙坦酯脫保護(hù)基制備奧美沙坦酯的工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及奧美沙坦酯的制備方法，屬藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
奧美沙坦酯英文名稱為Olmesartan Medoxomil,化學(xué)名4_(1_輕基_1_甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代_1，3-二氧雜環(huán)戍烯-4-基)甲酯。奧美沙坦酯是日本Sankyo公司研制開(kāi)發(fā)的一種口服有效的非肽類血管緊張素II 受體拮抗劑。該藥于2002年5月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Banicar，規(guī)格為5毫克、20毫克和40毫克。同年8月在德國(guó)獲批準(zhǔn)并在10月初以商品名Olmetec上市。其突出特點(diǎn)是半衰期較長(zhǎng)，一天服用一次，即可以在一天內(nèi)有效控制血壓，因此服用較為方便。 同時(shí)奧美沙坦酯與其他的血管緊張素II受體拮抗劑類藥物相比，該藥的劑量小、起效快， 服用方便，降壓作用更強(qiáng)而持久，不良反應(yīng)的發(fā)生率低(小于1%)，具有明顯的優(yōu)點(diǎn)。臨床研究表明奧美沙坦酯還可以與其他的降壓藥同時(shí)服用以達(dá)到更理想的治療效果。奧美沙坦酯奧美沙坦酸基本專利CN1051766C中公開(kāi)了三苯甲基奧美沙坦酯脫保護(hù)基的方法，即將三苯甲基奧美沙坦酯在冰乙酸與水的混合液中反應(yīng)，脫去保護(hù)基，過(guò)濾除去三苯基甲醇，然后濃縮至干即得到奧美沙坦酯。此方法制備簡(jiǎn)單，但經(jīng)過(guò)放大實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，冰乙酸與水的混合溶液濃縮困難，濃縮至干需要較長(zhǎng)時(shí)間，大量奧美沙坦酯會(huì)水解脫去DMDO酯基，得到大量奧美沙坦酸；如果冰乙酸濃縮后殘留高，后續(xù)加其他溶劑固化的收率非常低，奧美沙坦酯中奧美沙坦酸雜質(zhì)高，需要多次精制。此工藝無(wú)法實(shí)現(xiàn)放大生產(chǎn)。專利W02007148344A2公開(kāi)了一種奧美沙坦酯脫保護(hù)基的方法，即將三苯基奧美沙坦酯在甲苯與稀酸中攪拌反應(yīng)，脫去保護(hù)基，分層，水層用堿調(diào)PH值析晶產(chǎn)物，再用乙酸乙酯萃取得到奧美沙坦酯的溶液，濃縮至干得到奧美沙坦酯。此方法中三苯甲基奧美沙坦酯在甲苯與稀酸中不溶，呈漿狀，與稀酸接觸不充分，放大后發(fā)現(xiàn)反應(yīng)難徹底，較多的三苯甲基奧美沙坦酯未反應(yīng)完全，且后續(xù)直接從水液中調(diào)PH值難得到固體，大多為粘稠狀物，沒(méi)有較好的萃取溶劑，收率較差，奧美沙坦酸雜質(zhì)較高，產(chǎn)品質(zhì)量差，后續(xù)需要多次精制才能符合藥用要求。專利W02010026255A1公開(kāi)了一種三苯甲基奧美沙坦酯脫保護(hù)基的方法，即在將三苯甲基奧美沙坦酯在乙酸乙酯、甲醇和稀鹽酸混合液中進(jìn)行脫保護(hù)基反應(yīng)，然后加入大量I %氨水調(diào)PH值，然后分層，水層乙酸乙酯萃取，干燥后濃縮至干得到奧美沙坦酯的油狀物，然后再加入乙酸乙酯攪拌析晶，得到奧美沙坦酯固體。此方法脫保護(hù)基后需要乙酸乙酯萃取，但乙酸乙酯由于對(duì)奧美沙坦酯的溶解性較差萃取效果較差，且后續(xù)乙酸乙酯析晶后雜質(zhì)較高，特別是奧美沙坦酯酸雜質(zhì)較高，后續(xù)需要多次精制才能得到符合藥用的奧美沙坦酯。另外采用稀氨水調(diào)節(jié)PH值，會(huì)產(chǎn)生大量含氮廢水，廢水處理成本較高。專利CN1976926A公開(kāi)了一種三苯甲基奧美沙坦酯脫保護(hù)基的方法，即將三苯甲基奧美沙坦酯在丙酮與稀硫酸混合液中反應(yīng)脫保護(hù)基，過(guò)濾除去三苯基甲醇，加碳酸氫鈉調(diào)PH值，然后過(guò)濾得到奧美沙坦酯。此專利方法比前述方法有較大的改進(jìn)，報(bào)道收率高達(dá)98%，但我們經(jīng)過(guò)小試對(duì)比發(fā)現(xiàn)，收率高的原因是產(chǎn)品中含有較多硫酸鈉鹽分。此外，過(guò)濾三苯甲醇后溶液中仍殘留有較多的三苯基甲醇，且部分水解副產(chǎn)物溶于丙酮/水的溶液中。后續(xù)調(diào)PH值析出產(chǎn)物中含較多的三苯基甲醇及其他水解副產(chǎn)物，奧美沙坦酸雜質(zhì)較高，得到的產(chǎn)物純度不高，需要多次精制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種改進(jìn)的三苯甲基奧美沙坦酯脫保護(hù)基制備奧美沙坦酯的技術(shù)，收率高，產(chǎn)物純度好，且適合工業(yè)化生產(chǎn)。 上述制備方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，但都存在產(chǎn)物純度低、雜質(zhì)多及需多次精制的問(wèn)題，放大生產(chǎn)困難較大。在脫保護(hù)基過(guò)程中，如能將三苯基奧美沙坦酯在非水混溶的溶劑/稀酸混合液中反應(yīng)保護(hù)基，則由于三苯基甲醇溶于有機(jī)相，則較易通過(guò)洗滌的方式除去三苯甲醇及水解雜質(zhì)，且無(wú)需過(guò)濾，工業(yè)上能省去過(guò)濾操作及設(shè)備；后續(xù)調(diào)PH時(shí)，采用弱性鉀鹽， 由于弱堿性，調(diào)PH值時(shí)能有效控制產(chǎn)物上DMDO的水解反應(yīng)，且鉀鹽溶解度大，產(chǎn)物中鹽分非常低，廢水較易處理；調(diào)PH值時(shí)，加入丙酮，產(chǎn)物在丙酮/水中析出，奧美沙坦酸及一些水解雜質(zhì)能較好的保留在丙酮/水中而不析出，所得到產(chǎn)物為較好的固體，易于過(guò)濾且純度較聞。正是基于此思路，本發(fā)明提出采用如下方案1)將三苯甲基奧美沙坦酯與乙酸乙酯/稀鹽酸的兩相混合液接觸；2)攪拌進(jìn)行脫保護(hù)基反應(yīng)；3)加入甲苯洗滌，除去三苯基甲醇及部分雜質(zhì)；4)上步水層中加入丙酮，得到丙酮/水溶液；5)碳酸氫鉀或碳酸鉀調(diào)PH 值至3 6，攪拌析晶；6)分離得到奧美沙坦酯。相關(guān)的反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.一種三苯甲基奧美沙坦酯脫保護(hù)基制備奧美沙坦酯的工藝，其特征在于包括以下步驟(a)將三苯甲基奧美沙坦酯與乙酸乙酯/稀鹽酸的兩相混合液接觸，其中稀鹽酸含氯化氫的質(zhì)量百分比濃度為2% 10%。(b)攪拌進(jìn)行脫保護(hù)基反應(yīng)；(C)反應(yīng)液中加入甲苯洗滌，除去三苯基甲醇及一些可溶性雜質(zhì)；(d)上步洗滌分層得到的水層中加入丙酮，得到丙酮/水的混合液；(e)用碳酸鉀或碳酸氫鉀將反應(yīng)液調(diào)節(jié)PH至3 6，攪拌析晶；(f)分離得到奧美沙坦酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1(a)，其特征在于乙酸乙酯的體積用量(ml)為三苯甲基奧美沙坦酯質(zhì)量用量(g)的I 3倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求I(a)，其特征在于稀鹽酸含氯化氫的質(zhì)量百分比濃度為6% 7%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1(a)，其特征在于稀鹽酸中氯化氫的物質(zhì)的量與三苯甲基奧美沙坦酯的物質(zhì)的量的摩爾比為I 5 I。
5.根據(jù)權(quán)利要求4，其特征在于稀鹽酸中氯化氫的物質(zhì)的量與三苯甲基奧美沙坦酯的物質(zhì)的量的摩爾比為2. 2 2. 8 I。
6.根據(jù)權(quán)利要求1(b)，其特征在于脫保護(hù)基的溫度為15 65°C。
7.根據(jù)權(quán)利7，其特征在于脫保護(hù)基的溫度為35 45°C。
8.根據(jù)權(quán)利I(c)，其特征在于洗滌甲苯的每次體積用量(ml)為三苯甲基奧美沙坦酯質(zhì)量用量(g)的3 8倍，洗滌2 5次。
9.根據(jù)權(quán)利要求1(d)，其特征在于丙酮的體積用量(ml)為三苯甲基奧美沙坦酯質(zhì)量用量(g)的2 10倍。
10.根據(jù)權(quán)利9，其特征在于丙酮的體積用量(ml)為三苯甲基奧美沙坦酯質(zhì)量用量(g) 的5 6倍。
11.根據(jù)權(quán)利要求1(e)，其特征在于調(diào)節(jié)PH值使用碳酸氫鉀。
12.根據(jù)權(quán)利要求I(e)，其特征在于調(diào)節(jié)PH值為4. I 4. 5。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種三苯甲基奧美沙坦酯脫保護(hù)基制備奧美沙坦酯的工藝，即1)將三苯甲基奧美沙坦酯與乙酸乙酯/稀鹽酸的兩相混合液接觸；2)攪拌進(jìn)行脫保護(hù)基反應(yīng)；3)加入甲苯洗滌，除去三苯基甲醇及部分雜質(zhì)；4)上步水層中加入丙酮，得到丙酮/水溶液；5)碳酸氫鉀或碳酸鉀調(diào)pH值至3～6，攪拌析晶；6)分離得到奧美沙坦酯。本工藝收率高，約90％，質(zhì)量穩(wěn)定，能有效除去雜質(zhì)，純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D405/14GK102584804SQ20111043037
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2011年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月13日
發(fā)明者華媛媛, 張立, 武永德, 黃想亮 申請(qǐng)人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司