專利名稱：一種高純度制備穩(wěn)定性雷尼酸鍶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適合工業(yè)化生產(chǎn)的高純度且穩(wěn)定性好的PH值為8. 5 10. 0的雷尼酸鍶及其制備方法。
背景技術(shù)：
雷尼酸鍶(strontium ranelate)是由Servier公司開發(fā)，于2004年11月15日首次在愛爾蘭上市，同年12月1日在英國上市，2005年在印度上市，該藥具有非常有價值的藥理作用，特別是在抗骨質(zhì)疏松方面它既能促進(jìn)骨形成，同時還能抑制骨重吸收。使該化合物用于治療骨疾病。雷尼酸鍶的化合物專利EP0415850公開了雷尼酸鍶的一些制備方法。該專利公開了三種用化合物(II)制備雷尼酸鍶的方法。方法一將化合物(II)加入到醇水混合的氫氧化鈉溶液中水解，水層用鹽酸酸化后，再用酸性樹脂處理去除鈉離子，殘渣先用乙醚后用四氫呋喃或丙酮重結(jié)晶，然后與氯化鍶在水中成鹽。用這種方法可以生成雷尼酸鍶的八水化合物，在干氣流下干燥，生成七水化合物，減壓(IOmmHg) 55°C下干燥得到相應(yīng)的四水化合物，但制備方法較復(fù)雜，產(chǎn)品純度也不
尚ο方法二 將化合物(II)加入到醇水混合的氫氧化鈉溶液中水解，水解后將所有溶劑蒸干，得到四鈉鹽固體，再與氯化鍶成鹽，但是鈉鹽容易吸濕，操作不方便，收率低于 70%，產(chǎn)品純度也不高。方法三將化合物(II)加入到醇水混合的氫氧化鍶溶液中水解，然后蒸出乙醇， 剩下水溶液100°c熱過濾，水洗，得到雷尼酸鍶八水化合物。但是雷尼酸鍶在一般溶劑中幾乎不溶解，這種方法獲得的產(chǎn)品幾乎無法提純，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。EP1403266改進(jìn)了 EP0415850中方法三，將化合物(II)在氫氧化鍶/水中回流反應(yīng)，再過濾得產(chǎn)品。產(chǎn)品純度也不高。US2009082578改進(jìn)了 EP0415850中方法二的工藝，化合物(II)在有機(jī)溶劑存在條件下，與氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液在室溫條件下皂化反應(yīng)，再在有機(jī)溶劑存在條件下，
CN O加入氯化鍶水溶液析晶，過濾得雷尼酸鍶。但在重復(fù)專利的過程中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)有機(jī)溶劑存在條件下，有少量的不完全皂化物殘留，不能在精制中除去；另所得粗品含有較多的氫氧化鍶殘
權(quán)利要求
1. 一種穩(wěn)定的雷尼酸鍶(5-[雙(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸鍶)，其特征在于該雷尼酸鍶的PH值為8. 5 10. 0。
2. 一種制備如權(quán)利要求1所述的雷尼酸鍶的方法，其特征在于包括以下步驟 (1)將化合物(11)5-[雙(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯，加入到有機(jī)溶劑、無機(jī)堿水溶液中進(jìn)行皂化反應(yīng)。(2)皂化完畢，分液除去有機(jī)溶劑，-10 10°C用鹽酸調(diào)節(jié)PH到9.5 12，水層蒸干有機(jī)溶劑，加入活性炭攪拌吸附，濾去活性炭后，加入氯化鍶水溶液，得到雷尼酸鍶粗品；(3)將所得的雷尼酸鍶粗品加入熱水溶液中，用熱水調(diào)節(jié)pH到9 13，熱過濾，水洗， 干燥得到雷尼酸鍶。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于步驟(2)中用鹽酸調(diào)節(jié)pH到10 11。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于步驟(2)使用的活性炭的質(zhì)量為化合物 (II)質(zhì)量的5% 20%。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于步驟(2)加入活性炭后攪拌吸附溫度為 15 35 。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于步驟(3)中用熱水調(diào)節(jié)pH到10 12。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高純度且穩(wěn)定性好的pH值為8.5～10.0的雷尼酸鍶及其制備方法。該方法為將化合物(II)5-[雙(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯，加入到有機(jī)溶劑、無機(jī)堿水溶液中進(jìn)行皂化反應(yīng)，之后分液除去有機(jī)溶劑，-10～10℃用鹽酸調(diào)節(jié)PH到9.5～12，水層蒸干有機(jī)溶劑，加入氯化鍶水溶液，得到雷尼酸鍶粗品；將粗品加入熱水溶液中，用熱水調(diào)節(jié)pH到9～13，熱過濾，水洗，干燥得到雷尼酸鍶。本發(fā)明能夠以較好的收率和純度獲得雷尼酸鍶，不但能控制單個雜質(zhì)(尤其是脫羧雜質(zhì))及產(chǎn)品純度達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)，且產(chǎn)品的穩(wěn)定性較好。
文檔編號C07D333/38GK102367247SQ201110290289
公開日2012年3月7日 申請日期2011年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月20日
發(fā)明者劉節(jié)根, 王鵬, 郭健衛(wèi) 申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司