專利名稱：以吡咯-2-酰肼類化合物為配體的水相體系中的n-芳基化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種N-芳基化方法。
背景技術(shù)：
芳基胺是一類重要的化合物，廣泛存在于具有生理活性的天然和非天然產(chǎn)物中， 對C-N鍵形成反應(yīng)的研究一直受到人們的廣泛重視。 Ullma皿反應(yīng)是目前有機合成化學(xué)中構(gòu)建C_N鍵最有效的方法之一，在工業(yè)上具 有廣泛的應(yīng)用。早期的Ullmann反應(yīng)要求較為苛刻的條件，例如高溫、強堿、當(dāng)量的銅催化 劑和較長的反應(yīng)時間，而且產(chǎn)率不高，并經(jīng)常使用有毒極性溶劑，從而限制了其大規(guī)模的推 廣應(yīng)用。近年來，鈀催化劑的使用使得該反應(yīng)能夠在比較溫和的條件的下進行(Hartwig， J.F.Synlett2006，1283 ;Hartwig， J. F.Acc.Chem.Res. 2008,41，1534 ;Buckwald， S. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2008,47,6338)，但由于其價格昂貴，且大部分毒性較大等缺點， 也使得鈀催化劑的應(yīng)用受到了限制。近年來，通過添加配體助劑，Cu催化的Ullma皿反應(yīng)又 得到了很大的發(fā)展。Buckwald，S. L.等人在專利PCT/US02/12785 (WO 02/085838)以及Ley， S. V.和Thomas, A. W.的綜述(Ley, S. V. ;Thomas, A. W. Angew. Chem. Int. Ed. 2003， 42， 5400) 中介紹了銅催化C-N鍵的形成方法。通過加入合適的配體，使用催化量的銅鹽，Ullma皿反 應(yīng)可以在比較溫和的條件下進行。然而，這些文獻中所報道的N-芳基化反應(yīng)通常是在有機 溶劑中進行的，并且所采用的配體多數(shù)都結(jié)構(gòu)復(fù)雜，價格較高，難以得到。因此，發(fā)明一種經(jīng) 濟、環(huán)境友好且適用底物范圍廣的反應(yīng)過程是當(dāng)前該類反應(yīng)的客觀要求，必將有很好的應(yīng) 用前景。 隨著綠色化學(xué)和可持續(xù)發(fā)展觀提出，近些年來水作為反應(yīng)介質(zhì)的研究工作越來 越得到人們的重視。水相有機反應(yīng)已經(jīng)成為當(dāng)前綠色化學(xué)研究的重要領(lǐng)域。其中在水相 金屬催化有機反應(yīng)與水相有機小分子催化反應(yīng)方面均得到較好的研究發(fā)展(Dallinger， D. ;Kappe， C. 0. ChemRev. 2007， 107,2563 ;Carril， M. ;SanMartin， R. ;Dominguez， E. Chem. Soc. Rev. 2008， 37， 639)。水相銅催化C_N偶聯(lián)反應(yīng)也受到越來越多的關(guān)注(Pell6n，R. F.; Est6vez-B屋n， A. Docampo， M丄；Martin， A. ;Ravelo， A. G. Synlett 2005， 1606 ;Lu， Z.; Twieg， R. J. Tetrahedron Lett. 2005， 46， 2997)，但同樣存在底物適應(yīng)性窄，需要惰性氣體 保護，反應(yīng)時間長等缺點，限制了它的推廣使用。因此開發(fā)一種高效，符合綠色化學(xué)發(fā)展的 銅催化C-N偶聯(lián)體系，具有較大的意義。 本發(fā)明是在國家863高科技計劃課題(2006AA09Z446)，國家自然科學(xué)基金 (20872182， 20802095)資助下，為提供一種經(jīng)濟、溫和、環(huán)境友好的N_芳基化方法而進行的 研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種簡便、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好、過程經(jīng)濟的水相體系中N-芳基化方法，克服現(xiàn)有技術(shù)中C-N偶聯(lián)反應(yīng)方法中存在的缺點。 本發(fā)明是一種水溶液中C-N鍵的形成方法，以芳基鹵代物和胺為原料，以水作為溶劑，在堿存在下，采用傳統(tǒng)加熱或微波輔助加熱，添加表面活性劑，在過渡金屬催化條件下，使用吡咯_2-酰肼類化合物作為配體的C-N偶聯(lián)反應(yīng)。 本發(fā)明的創(chuàng)新點在于以金屬銅或銅的氧化物或一價銅的鹽或二價銅的鹽為催化劑，使用吡咯-2-酰肼類化合物作為配體，在較少配體用量的條件下可以達到較好的效果。
本發(fā)明中所涉及到的反應(yīng)可以采用以下反應(yīng)式來表示
催化劑，配體 ^^NR2R3
NHR2R3 -丁
表面活性劑 W堿，水 其中x-選自溴或碘。 &選自芳環(huán)上2-或3-或4-位的取代基，或芳環(huán)上的二取代或多取代基；可以是H、N(^、-CN、羧基(-COOH)、酯基(-COOR)、酰基、烷基、烷氧基、芳基、鹵素、三氟甲基等但不僅僅局限于這些取代基。 NHR2R3，為芳香胺或脂肪胺，NHR2R3中的R2和R3選自如下基團之一 氫，直鏈或支鏈烷基、C5-C7的環(huán)烷基、芐基、取代芐基(取代基為烷基，烷氧基等)； 配體為吡咯-2-酰肼類化合物，其結(jié)構(gòu)式為^N N、fj'其中R為烷基或芳香
H O ，
基；可選自如下之一 含直鏈或支鏈烷基(Cl-C6)、?；h(huán)烷基、節(jié)基、取代節(jié)基(取代基為烷基，烷氧基，硝基等)，或者是含芳香取代基(芳香取代基為苯或帶有烷基，烷氧基，硝基等取代基的苯)。 本發(fā)明的具體反應(yīng)過程是將催化劑、配體、芳基鹵代物、胺、堿、表面活性劑及水加入微波反應(yīng)器或反應(yīng)容器中，采用微波輔助加熱或普通熱浴加熱的方式攪拌反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，分離反應(yīng)混合液并純化，得到N-芳基化產(chǎn)物。
下面對本發(fā)明方法進一步詳細說明
(1)以水為反應(yīng)溶劑，價廉，環(huán)境友好； (2)反應(yīng)加熱可以采用微波輔助加熱或普通熱浴加熱的方式。微波輔助加熱時，反應(yīng)溫度為80-140°C ，反應(yīng)時間為1-lOmin ;優(yōu)選反應(yīng)溫度為100-130°C ，反應(yīng)時間2_5min。普通熱浴加熱時，反應(yīng)溫度為50-100°C ，反應(yīng)時間為l-24h ;優(yōu)選反應(yīng)溫度為60-90°C ，反應(yīng)時間為4-16h ; (3)反應(yīng)物芳基鹵代物可以是取代的或非取代的，芳基鹵代物與胺的摩爾比為
i : i至i : 5; (4)所述配體是吡咯-2-酰肼類化合物；所述配體與催化劑的摩爾比為io : i至i : i; (5)所述催化劑可以是金屬銅、銅的氧化物、一價銅的鹽、二價銅的鹽如氧化銅、氧化亞銅、硫酸銅、硝酸銅、氯化銅、氯化亞銅、碘化亞銅、醋酸酮等但不僅限于這幾種，催化劑與底物芳基鹵代物的摩爾比為i : 40至i : 2。
(6)所述的堿可以是堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、磷酸鹽、氟化物、硼酸鹽及氫氧化物或在水中能轉(zhuǎn)化為相應(yīng)化合物的化合物；堿與底物芳基鹵代物的摩爾比為1 : l至3 ! 1 ; (7)所使用的表面活性劑可以是季胺鹽類、季膦鹽類、十二烷基磺酸鹽類、PEG類但不僅僅局限于這些表面活性劑；表面活性劑與底物芳基鹵代物的摩爾比為1 : 20至
i : io 本發(fā)明方法具有操作簡單、底物適用范圍廣、產(chǎn)物簡單易于分離、產(chǎn)率高、過程經(jīng)
濟及環(huán)境友好等特點。并且由于反應(yīng)條件的靈活性，可以根據(jù)實際需要，相應(yīng)的選擇普通熱浴加熱(容易實現(xiàn)，但反應(yīng)時間相對較長)或采用微波輔助加熱的方式(特制微波反應(yīng)儀，反應(yīng)時間短)。此外，以水作為反應(yīng)溶劑，與文獻中報道的同類型反應(yīng)相比，有效的改善了反應(yīng)的環(huán)境友好性，更加順應(yīng)于綠色化學(xué)發(fā)展的要求，尤其是底物適用范圍廣，在天然產(chǎn)物、藥物及農(nóng)藥的制備方面具有廣闊的應(yīng)用前景。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明內(nèi)容做進一步說明。
實施例1 :N-對甲氧基苯基苯胺的合成
將9. 5mg(0. 05mmol)CuI，50mg(0. 25mmo1)配體，187mg(1. Ommol)對甲氧基溴苯，372mg(4. 0,1)苯胺，112mg(2. 0mmol)K0H， 161mg(0. 5mmo1) TBAB， 2. 0mlH20加入到10ml的微波反應(yīng)管中，13(TC (100W)下反應(yīng)5分鐘。反應(yīng)停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3 X 20ml)，合并有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(20 : l)]，得N-對甲氧基苯基苯胺156mg，收率78 % 。 N-對甲氧基苯基苯胺NMR(300MHz， CDC13) : S 7. 20-7. 25 (m， 2H) ， 7. 08 (d，J = 7. 8Hz，2H) ，6. 82-6. 93(m，5H) ，5. 49(br s， 1H) ， 3. 82 (s， 3H) 13C NMR (75MHz ， CDC13):S 155. 0， 144. 9， 135. 5， 129. 1， 122. 0， 119. 4， 115. 5， 114. 5， 55. 5. ESI-MS :m/z = 200[M+H]+.
配體,H NMR(300MHz， DMS0-d6，卯m) : S 11. 49(br s， 1H， NH) ， 9. 83 (br s， 1H)，7. 10-7. 15(m，2H) ，6. 90-6. 92(m，2H) ，6. 66-6. 74(m，3H) ，6. 11-6. 12(m， 1H). 13C NMR (75MHz ，DMS0-d6， ppm) : S 160. 6， 149. 5， 128. 5， 124. 2， 121. 7， 118. 2， 112. 0， 110. 3， 108. 6. ESI—MS :m/z = 224[M+Na]+. 實施例2 :4-甲氧基-N-對甲基苯胺的合成
<formula>formula see original document page 6</formula>H O 將4. Omg(O. 05,1)Cu0，31mg(0. 25,1)配體，187mg(1. Ommol)對甲氧基溴苯，428mg(4. Ommol)對甲基苯胺，112mg(2. Ommol) KOH， 161mg(0. 5mmo1) TBAB， 2. Oml !120加入到10ml的微波反應(yīng)管中，13(TC (100W)下反應(yīng)5分鐘。反應(yīng)停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3 X 20ml)，合并有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(20 : 1)]，得4-甲氧基-N-對甲基苯胺119mg，收率56%。4-甲氧基-N-對甲基苯胺NMR(300MHz， CDC13) : S 7. 05 (m， 4H) ， 6. 86 (m， 4H)，
5.41(brs，lH)，3.81(s，3H)，2.31(s，3H).13C NMR(75MHz， CDC13) : S 154. 5， 142. 2， 136. 5，
129. 6， 129. 1， 120. 9， 116. 4， 114. 5， 55. 5， 20. 6. ESI-MS :m/z = 214[M+H]+. 配體'H NMR(300MHz， DMS0-d6) : S = 11.40(br s， 1H) ， 9. 22 (br s， 1H)，
6. 82_6. 84(m， 1H) ，6. 73 (m， 1H) ， 6. 03-6. 06 (m， 1H) ，4. 33 (br s，2H). 13C畫R(75MHz，
DMS0-d6) : S = 160. 9， 124. 6， 121. 0， 109. 4， 108. 4. ESI-MS :m/z = 126[M+H]+. 實施例3 :N-芐基苯胺的合成 將95mg(0. 5mmol)CuI，35mg(0. 25mmol)配體，157mg (1. Ommol)溴苯，214mg(2.0翻l)節(jié)胺，80mg(2. Ommol)NaOH， 161mg(0. 5mmol)TBAB，2. Oml H20力口入至lj 10ml的微波反應(yīng)管中，13(TC (100W)下反應(yīng)5分鐘。反應(yīng)停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3 X 20ml)，合并有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(20 : l)]，得N-芐基苯胺119mg，收率65X。 N-節(jié)基苯胺NMR(300MHz， CDC13) : S 7. 17-7. 41 (m， 7H) ， 6. 65-6. 77 (m， 3H)，4. 36(s，2H) ，4. 06(br s， 1H) 13C NMR(75MHz， CDC13) : S 147. 9， 139. 3， 129. 1， 128. 4， 127. 3，127. 0， 117. 4， 112. 7， 48. 2. ESI-MS :m/z = 184[M+H]+. 配體111畫R (300MHz ， CD30D) : S = 6. 90-6. 92 (m， 1H) ， 6. 73-6. 74 (m， 1H)，
6. 14-6. 16(m， 1H) ，2. 63(s，3H). 13C NMR(75MHz， CD30D) : S = 162. 7， 125. 2， 122. 9， 111. 5，
110.1， 39. 3. ESI-MS :m/z = 140 [M+H] + 實施例4 :N-芐基-4-硝基苯胺的合成<formula>formula see original document page 7</formula> 將7. 2mg(0. 05mmol)Cu20，42mg(0. 25mmol)配體，202mg (1. Ommol)對硝基溴苯，428mg(4. Ommol)節(jié)胺，532mg(2. Ommol) K3P04 *3H20， 161mg(0. 5mmo1) TBAB， 2. Oml !120加入到10ml的微波反應(yīng)管中，13(TC (100W)下反應(yīng)5分鐘。反應(yīng)停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3 X 20ml)，合并有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(20 : l)]，得N-芐基_4-硝基苯胺96mg，收率42 % 。 N-節(jié)基-4-硝基苯胺NMR (300MHz, CDC13) : S8.07(d， J = 9. 3Hz，2H) ，7. 32—7. 41 (m，5H) ，6. 57 (d， J = 9. 3Hz，2H) ，4. 92(s， 3H) ， 4. 44(d， J = 5. 7Hz，2H). 13C NMR(75MHz， CDC13) : S 152. 9， 138. 0， 137. 2， 128. 8， 127. 7， 127. 2， 126. 2， 111. 2，47. 6. ESI-MS :m/z = 227[M_H]— 配體,H NMR(300MHz， DMS0_d6) :S = H.39(br s， 1H) ， 9. 46 (br s， 1H) ， 6. 84 (m，1H) ， 6. 77 (m， 1H) ， 6. 04-6. 07 (m， 1H) ， 4. 79 (br s， 1H) ， 3. 00-3. 09 (m， 1H) ， 1. 99 (d， J = 6. 3Hz，6H). 13C NMR(75MHz，DMS0-d6) : S = 160. 1， 124. 5， 121. 1， 109. 8， 108. 3， 50. 3， 20. 9. ESI-MS :m/z = 168[M+H]+. 實施例5 :4-(4-甲氧基苯基)嗎啡啉的合成
<formula>formula see original document page 7</formula> 將4. 95mg(0. 05mmol) CuCl， 39mg (0. 2mmo1)配體，186mg(0. 5mmo1)對甲氧基溴苯，348mg (2. 5,1)嗎啡啉，326mg (1. Ommol) Cs2C03， 136mg (0. 5,1) SDS-Na， 2. Oml H20加入10ml微波反應(yīng)管中，IOOW， IO(TC條件下反應(yīng)10min。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(20 : 1)]，得4-(4-甲氧基苯基)嗎啡啉97mg，收率50%。 4-(4-甲氧基苯基)嗎啡啉NMR(300MHz，CDC13) : S 6. 84-6. 92 (m， 4H) ， 3. 87 (t，J = 4. 8Hz，4H) ，3. 78(s，3H) ，3. 07(t， J = 4. 8Hz， 4H) 13C NMR(75MHz， CDC13) :Sl53.7，145. 3， 117. 7， 114. 3,66. 9,55. 5,50. 8. ESI-MS :m/z = 194[M+H]+. 配體JH NMR(300MHz， DMS0-d6) : S = 11.38(br s， 1H) ， 9. 49 (br s， 1H)，6. 83-6. 85 (m， 1H) ， 6. 76 (m， 1H) ， 6. 04—6. 06 (m， 1H) ， 4. 92 (br d， 1H) ， 3. 43—3. 44 (m， 1H)，1. 47-1. 67(m，8H). 13C NMR (75MHz ，DMS0_d6) :S = 160. 0， 124. 5， 121. 0， 109. 6， 108. 3， 60. 6，<formula>formula see original document page 8</formula> 實施例6 :N-苯基-4-乙酰苯胺的合成 將12. 8mg(0. 2mmol)Cu，334mg(2. Ommol)配體，199mg(1. Ommol)對乙?；灞?， 186mg(2. Ommol)苯胺，84mg(1. 5mmol)K0H， 161mg(0. 5mmo1) TBAB， 2. 0mlH20加入至lj 10ml微 波反應(yīng)管中，IOOW， 12(TC條件下反應(yīng)8min。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水 洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層析分離提 純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(20 : 1)]，得N-苯基-4-乙酰苯胺129mg，收率67X。
N-苯基-4-乙酰苯胺NMR(300MHz， CDC13) : S 7. 87(d， J = 8. 7Hz，2H)， 7. 32-7. 37(m，2H) ，7. 17-7. 20 (m， 2H) ， 7. 06-7. 11 (m， 1H) ， 6. 99 (d， J = 9. 0Hz， 2H) ， 6. 24 (br s， 1H) ，2. 55(s，3H). 13C NMR(75MHz， CDC13) : S 196. 2， 148. 3， 140. 5， 130. 4， 129. 3， 128. 6， 123. 1， 120. 5， 114. 2， 26. 2. ESI-MS :m/z = 212[M+H]+. 配體,H NMR(300MHz，DMS0-d6) :S = 11.51(br s， 1H) ， 9. 71 (d， J = 16.5Hz，2H)， 6. 88-6. 89(m， 1H) ，6. 84(m， 1H) ，6. 08-6. 11 (m， 1H) ， 1. 90 (s， 3H) 13C NMR (75MHz ， DMS0_d6): S = 168. 5， 159. 8， 123. 9， 121. 9， 110. 8， 108. 6， 20. 6. ESI-MS :m/z = 190[M+Na]+.
實施例7 :N-對氯苯基芐胺的合成
H O 將2. 3mg(0. 0125mmol)Cu(N03)2， 13. 4mg(0. 0625mmol)配體，96mg (0. 5,1)對氯 溴苯，107mg(0. 5,1)節(jié)胺，138mg(l. Ommol) K0H， PEG400 (0. 2mL) ， 1. 5ml H20加入10ml微 波反應(yīng)管中，IOOW， 14(TC條件下反應(yīng)3min。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水 洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層析分離提 純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(20 : 1)]，得N-對氯苯基芐胺47mg，收率46X。
N-對氯苯基節(jié)胺NMR(300MHz， CDC13) : S 7. 20-7. 31 (m，4H) ，6. 94-7. 06 (m， 5H) ，5. 68(br s， 1H). 13C腿(75MHz， CDC13) : S 142. 5， 141. 7， 129. 3， 129. 1， 125. 3， 121. 4， 118. 7， 118. 0. ESI-MS :m/z = 204[M+H]+. 配體J匪R (300MHz ， DMS0_d6) : S = 11.40(br s， 1H) ， 9. 53 (br s， 1H)， 7. 24-7. 37 (m， 5H) ， 6. 83—6. 85 (m， 1H) ， 6. 73 (m， 1H) ， 6. 03—6. 06 (m， 1H) ， 5. 32 (brd， 1H)， 3. 96(s，2H). 13C NMR (75MHz ， DMS0-d6) : S = 160. 3， 138. 4， 128. 3， 127. 9， 126. 7， 124. 4，121. 2， 109. 8， 108. 3， 54. 9. ESI-MS :m/z = 216[M+H]+.
實施例8 :N-芐基-4-三氟甲基苯胺的合成
<formula>formula see original document page 9</formula> 將4. 5mg(0. 025,1) Cu (OAc) 2 H20，30. 6mg(0. 125,1)配體，112mg(0. 5,1) 對三氟甲基溴苯，214mg(2. Ommol)芐胺，138mg(l. Ommol)KOH， 81mg(0. 25mmol)TBAB， 1. Oml 1120加入10ml微波反應(yīng)管中，100W，13(TC條件下反應(yīng)8min。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取， 水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠 柱柱層析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(20 : 1]，得N-芐基-4-三氟甲基苯胺 71mg，收率69%。 N-節(jié)基-4-三氟甲基苯胺NMR(300MHz， CDC13) : S7.41(d， J = 8.4Hz，2H)， 7. 26-7. 38(m，5H) ，6. 64(d， J = 8. 4Hz，2H) ，4. 39(s，3H). 13C NMR(75MHz， CDC13) : S 150. 3， 138. 3， 128. 7， 127. 4， 127. 2， 126. 5， 123. 1， 118. 8(q， J = 33. OHz) ， 111. 9，47. 8. ESI-MS :m/z =252[M+H]+. 配體,H NMR(300MHz， DMS0_d6) :S = 11.41(br s， 1H) ， 9. 52 (br s， 1H) ， 7. 26 (d， J = 8. 4Hz， 2H) ， 6. 85-6. 88 (m， 3H) ， 6. 73 (m， 1H) ， 6. 03-6. 06 (m， 1H) ， 5. 23 (br s， 1H) ， 3. 88 (s， 2H) ，3. 73(s，3H). 13C NMR (75MHz ，DMS0_d6) : S = 160. 2， 158. 1， 130. 3， 129. 6， 124. 5， 121. 2， 113. 4， 109. 8， 108. 3， 54. 9， 54. 5. ESI-MS :m/z = 246[M+H]+.
實施例9 :N-芐基-2-甲基苯胺的合成 將20mg(0. lmmol) Cu (OAc) 2 *H20， 26mg (0. 1,1)配體，171mg (1. Ommol) 2-溴甲苯， 321mg(3. Ommol)節(jié)胺，40mg (1. Ommol) NaOH， 209mg (0. 5mmo1)四苯基溴化膦，2ml !120加入 10ml微波反應(yīng)管中，IOOW， 13(TC條件下反應(yīng)5min。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽 和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層 析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(20 : 1)]，得N-芐基-2-甲基苯胺120mg，收率 61%。 N-節(jié)基-2-甲基苯胺NMR(300MHz，CDCl3) : S 7. 08-7. 41 (m， 7H) ， 6. 61-6. 71 (m， 2H) ，4. 39(s，2H) ，3. 88 (br s， 1H) ，2. 19(s，3H). 13C NMR(75MHz， CDC13) : S 145. 8， 139. 3， 129. 9， 128. 5， 127. 3， 127. 0， 126. 9， 121. 7， 117. 0， 109. 8，48. 2， 17. 6. ESI—MS :m/z = 198[M+H]+.
Cu(OAc)2'H20, NaOH, H2〇
四苯基i化膦，配體
配體,HNMR (300MHz ， DMS0_d6) : S =11. 40 (br s， 1H) ，9. 50 (br s， 1H) ，8. 15 (d， J =8. 7Hz，2H) ，7. 64 (d， J = 8. 7Hz，2H) ，6. 82-6. 83 (m， 1H) ，6. 69 (m， 1H) ，6. 01-6. 04 (m， 1H)， 5.56(br s， 1H) ，4. 10(s，2H). 13C NMR(75MHz， DMS0_d6) : S = 160. 4， 147. 1， 146. 3， 129. 2， 124. 3， 122. 9， 121. 3， 110. 0， 108. 4， 54. 0. ESI-MS :m/z = 261[M+H]+.
實施例10 :N-苯基_3，4-亞甲二氧基苯胺的合成
Br H2N
Cul, KOH, TBAB,H20
酉己體
配體: 將9. 5mg(0. 05mmol) Cul， 57mg (0. 25mmol)配體，201mg(1. Ommol) 3， 4-亞甲二氧基 溴苯，372mg(4. Ommol)苯胺，112mg(2. Ommol) KOH， 161mg(0. 5,1) TBAB， 2mlH20加入10ml 微波反應(yīng)管中，IOOW， 13(TC條件下反應(yīng)5min。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽 水洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層析分離 提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(20 : 1)]，得N-苯基-3，4-亞甲二氧基苯胺149mg，收 率70%。N-苯基-3，4-亞甲二氧基苯胺NMR(300MHz， CDC13) : S 7. 20-7. 26 (m， 2H)，
6. 83-6. 95 (m， 3H) ， 6. 70-6. 76 (m， 2H) ， 6. 55 (dd， J = 8. 4Hz， 2. 4Hz， 1H) ， 5. 94 (s， 2H) ， 5. 51 (br s， 1H). 13C NMR(75MHz， CDC13) : S 148. 0， 144. 4， 142. 6， 137. 1， 129. 1， 119. 8， 116. 0， 112. 7， 108. 4， 102. 4， 100. 9. ESI-MS :m/z = 214[M+H]+. 配體'H NMR(300MHz， DMS0-d6) : S = 11.37(br s， 1H) ， 9. 41 (br s， 1H)，
7. 20-7. 39 (m，5H) ，6. 82—6. 84(m， 1H) ，6. 71 (m， 1H) ，6. 01-6. 04(m， 1H) ， 5. 12(br s， 1H)， 4. 14(q， J = 6. 6Hz， 1H) ， 1. 28(d， J = 6. 6Hz，3H). 13C NMR(75MHz， DMS0_d6) : S = 160. 3， 143. 7， 127. 9， 126. 7， 124. 4， 121. 1， 110. 0， 108. 3， 58. 9， 21. 5. ESI-MS :m/z = 230[M+H]+.
實施例11 :N-環(huán)己基-4-甲氧基苯胺的合成
Br H2N
Cu, KOH, TBAB,H20
配體
配體
o '' ^^cr 將3. 2mg(0. 05mmol)Cu，52mg(0. 20mmol)配體，187mg(1. Ommol)對甲氧基溴苯， 396mg(4. Ommol)環(huán)己胺，112mg(2. Ommol)KOH， 161mg(0. 5mmo1) TBAB， 5mlH20加入到15ml的 圓底燒瓶中，IO(TC下反應(yīng)10h。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水 硫酸鎂干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫 劑石油醚/乙酸乙酯(20 : 1)]，得N-環(huán)己基-4-甲氧基苯胺123mg，收率60X。
N-環(huán)己基-4-甲氧基苯胺NMR(300MHz， CDC13) : S6.77(d， J = 9.0Hz，2H)， 6. 57 (d， J = 9. 0Hz， 2H) ， 3. 75 (s， 3H) ， 3. 13-3. 22 (m， 1H) ， 2. 04-2. 09 (m， 2H) ， 1. 64-1. 81 (m，
103H) ， 1. 11-1. 14(m，5H). 13C NMR(75MHz， CDC13) : S 151. 6， 141. 4， 114. 8， 114. 7，55. 7，52. 8， 33. 6， 26. 0，25. 1. ESI—MS :m/z = 206[M+H]+. 配體,H NMR(300MHz， DMS0_d6) :S = 11.37(br s， 1H) ， 9. 40 (br s， 1H) ， 7. 28 (d，
J = 8. 7Hz，2H) ，6. 86(d， J = 8. 7Hz， 2H) ， 6. 82-6. 84 (m， 1H) ， 6. 71 (m， 1H) ， 6. 02-6. 04 (m，
1H)，5.08(br s， 1H) ， 4. 08 (q， J = 6. 3Hz， 1H) ， 3. 73 (s， 3H) ， 1. 26 (d， J = 6. 6Hz， 3H) 13C
NMR (75MHz ，DMS0-d6) : S = 160. 3， 158. 0， 135. 6， 127. 8， 124. 4， 121. 1， 113. 3， 109. 9， 108. 3，
58. 3， 54. 9， 21. 4. ESI—MS :m/z = 282[M+Na]+. 實施例12 :N-正丁基-4-甲氧基苯胺的合成
Cul, NaOH, TBAB,H20
配體
配體 ，、
'、O '' ^^N02 將5. 7mg(0. 03mmol)CuI，27mg(0. lOmmol)配體，187mg(1. Ommol)對甲氧基溴苯， 146mg(2. Ommol)正丁胺，80mg(2. Ommol) NaOH， 322mg (1. O,l)TBAB， 10mlH20加入至lj 25ml 的圓底燒瓶中，9(TC下反應(yīng)8h。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水 硫酸鎂干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫 劑石油醚/乙酸乙酯(20 : 1)]，得N-正丁基-4-甲氧基苯胺122mg，收率68X。
N-正丁基-4-甲氧基苯胺NMR(300MHz， CDC13) : S 6. 79(d， J = 9. 0Hz， 2H)，6.58(d， J = 8. 7Hz，2H) ，3. 76(s，3H) ，3. 08(t， J = 6. 9Hz， 2H) ， 1. 57—1. 66 (m， 2H)， 1.39-1.51(m，2H)，0.98(t， J = 7. 2Hz， 3H) 13C NMR(75MHz， CDC13) : S 151. 7， 142. 7， 114. 7， 113. 9， 55. 8， 44. 7， 31. 8， 20. 4， 13. 9. ESI-MS :m/z = 180[M+H]+. 配體,H NMR(300MHz， DMS0_d6) :S = H.37(br s， 1H) ， 9. 40 (br s， 1H) ， 8. 15 (d， J = 8. 4Hz，2H) ，7. 86(d， J = 8. 7Hz， 2H) ， 6. 82 (m， 1H) ， 6. 66 (m， 1H) ， 6. 00—6. 01 (m， 1H)， 4. 33 (q， J = 6. 6Hz， 1H) ， 1. 30 (d， J = 6. 6Hz，3H). 13C NMR (75MHz, DMS0_d6) : S = 160. 4， 152. 1， 146. 2， 128. 0， 124. 2， 123. 0， 121. 3， 110. 0， 108. 3，58. 4，21. 3. ESI—MS :m/z = 275[M+H]+。
1權(quán)利要求
以吡咯-2-酰肼類化合物為配體的水相體系中的N-芳基化方法，以芳基鹵代物和胺為原料，其特征在于以水作為溶劑，以金屬銅或銅的氧化物或一價銅的鹽或二價銅的鹽為催化劑，使用吡咯-2-酰肼類化合物作為配體產(chǎn)生C-N偶聯(lián)反應(yīng)；反應(yīng)步驟為將催化劑、配體、芳基鹵代物、胺、堿、表面活性劑及水加入微波反應(yīng)器或反應(yīng)容器中，采用微波輔助加熱或普通熱浴加熱的方式攪拌反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，分離反應(yīng)混合液并純化，得到N-芳基化產(chǎn)物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的以吡咯_2-酰肼類化合物為配體的水相體系中的N-芳基化 方法，其特征在于所述反應(yīng)采用以下反應(yīng)式來表示其中X-選自溴或碘；&為芳環(huán)上2_或3_或4-位的取代基，或芳環(huán)上的二取代或多取代基；選自如下之一 : H、 N02、 _^羧基、酯基、乙?；?、烷基、烷氧基、芳基、鹵素、三氟甲基；NHR2R3中的R2和R3選自如下基團之一 氫，直鏈或支鏈烷基、C5-C7的環(huán)烷基、節(jié)基或 取代芐基；配體為吡咯_2-酰肼類化合物；催化劑為金屬銅或銅的氧化物或一價銅的鹽或二價銅的鹽；催化劑與底物芳基鹵代物的摩爾比為1 : 40至1 : 2;配體與催化劑的摩爾比為io : i至i : i。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的以吡咯-2-酰肼類化合物為配體的水相體系中的N-芳基化方法，其特征在于所述配體為取代酰肼類化合物，其結(jié)構(gòu)式為其中R選自如下之一 氫、含直鏈或支鏈的C1-C6烷基、?；h(huán)烷基、芐基、取代芐基、苯環(huán)及取代苯環(huán)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的以吡咯-2-酰肼類化合物為配體的水相體系中的N-芳 基化方法，其特征在于所述催化劑選自如下之一 ；金屬銅、氧化銅、氧化亞銅、硫酸銅、硝 酸銅、氯化銅、氯化亞銅、碘化亞銅、醋酸酮。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的以吡咯-2-酰肼類化合物為配體的水相體系中的N-芳 基化方法，其特征在于芳基鹵代物與胺的摩爾比為1 : l至l : 5。催化劑，配體表面活性劑 堿，水
全文摘要
本發(fā)明提供了一種簡便、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好、過程經(jīng)濟的水相體系中的N-芳基化方法。以芳基溴代物或碘代物和胺為原料，以水為溶劑，以金屬銅或銅的氧化物或一價銅的鹽或二價銅的鹽為催化劑，使用吡咯-2-酰肼類化合物作為配體產(chǎn)生C-N偶聯(lián)反應(yīng)；反應(yīng)步驟為將催化劑、配體、芳基鹵代物、胺、堿、表面活性劑及水加入微波反應(yīng)器或反應(yīng)容器中，采用微波輔助加熱或普通熱浴加熱方式攪拌反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，分離反應(yīng)混合液并純化，得到N-芳基化產(chǎn)物。本發(fā)明方法具有操作簡單、底物適用范圍廣、產(chǎn)物簡單易于分離、產(chǎn)率高、過程經(jīng)濟及環(huán)境友好等特點。以水作為反應(yīng)溶劑，底物適用范圍廣，在天然產(chǎn)物、藥物及農(nóng)藥的制備方面具有廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號C07C217/92GK101774874SQ20101010210
公開日2010年7月14日 申請日期2010年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月25日
發(fā)明者萬一千, 孟飛, 朱新海, 謝建偉, 黃漫娜 申請人:中山大學(xué)