專利名稱：富含對映體的質(zhì)子泵抑制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備富含對映體的奧美拉唑和其他相關(guān)質(zhì)子泵抑制劑的新工業(yè)化應(yīng)用方法。該方法包括借助于通過旋光Salen或salan型配體的金屬配合物催化的氧原子供體對相應(yīng)硫化物進(jìn)行不對稱氧化。
背景技術(shù)：
權(quán)利要求
1.由式4的相應(yīng)硫化物化合物制備式1化合物的方法
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中金屬配合物由通式9定義 MLqXrL' ν (Sv)s 9其中-M表示選自Mn、Cu、Co、V、Ti、Fe、Cr和Ru的過渡金屬； -L表示通式10的旋光活性化合物其中
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中S-對映體因所述氧化是對映選擇性的而富含對映體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的方法，其中手性配體L選自式IOa的salen-型配體
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的方法，其中Mn被選作金屬配合物的金屬，優(yōu)選其中金屬配合物具有式加的結(jié)構(gòu)
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的方法，其中手性配體L選自IOc
7.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中氧化在有機(jī)溶劑或水或其混合物中、 在-40°C -40°C溫度范圍進(jìn)行1小時-48小時反應(yīng)時間，和/或其中氧化在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑選自乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、甲醇和/或乙醇及其與水的混合物。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法，其中所述金屬配合物與式4表示的化合物的使用摩爾比為0. 005-0. 1，優(yōu)選其中摩爾比為0. 02-0. 05。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法，其中氧原子供體選自過氧化氫、過氧化氫脲復(fù)合物、有機(jī)過氧化物、次氯酸鈉、次氯酸鈣和過氧酸，優(yōu)選過氧化氫。
10.質(zhì)子泵抑制劑的制備方法，包括進(jìn)行權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)的過程；和提供得到的藥學(xué)可接受的鹽形式的式1的產(chǎn)物，優(yōu)選將其轉(zhuǎn)化成鹽形式。
11.金屬配合物在制備質(zhì)子泵抑制劑中的用途，所述金屬配合物通過如下物質(zhì)制備 (i)旋光活性配體，其選自salen-型復(fù)合配體、salan-型復(fù)合配體和具有二配位基、三配位基或四配位基偶氮甲堿或氫化偶氮甲堿基團(tuán)的復(fù)合配體；和(ii)金屬前體；或含Mn的催化劑化合物在對映選擇性氧化步驟中得到質(zhì)子泵抑制劑中的用途；其中質(zhì)子泵抑制劑由式1定義。
12.式1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，通過使用金屬催化劑、尤其是基本上不含金屬催化劑衍生的金屬、通過對映選擇性氧化得到
13.藥物組合物的制備方法，所述藥物組合物包含如下式1所定義的作為活性成分的質(zhì)子泵抑制劑，該方法包括下列步驟a)通過對映選擇性氧化、使用金屬催化劑提供富含對映體的所述式1的質(zhì)子泵抑制劑，其中提供的式1的質(zhì)子泵抑制劑基本上不含金屬催化劑衍生的金屬；b)任選將步驟a)得到的所提供的式1的質(zhì)子泵抑制劑的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)可接受的鹽；和c)將由此提供的式1的質(zhì)子泵抑制劑與至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑混合
14.包含由式1定義的作為活性成分的質(zhì)子泵抑制劑的藥物組合物的制備方法，其包含下列步驟a)進(jìn)行如權(quán)利要求1-9的任意一項(xiàng)舉出的式1化合物的制備方法；b)任選將得到的制備的式1質(zhì)子泵抑制劑的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)可接受的鹽；和c)將由此得到的式1的質(zhì)子泵抑制劑與至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑混合。
15.藥物組合物，包含由式1定義的作為活性成分的質(zhì)子泵抑制劑和至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑，該藥物組合物可通過根據(jù)權(quán)利要求13或14的方法得到。
16.藥物劑型，其包含式1的化合物、一種或多種藥物賦形劑，條件是錳(Mn)存在于該藥物劑型中，其是可檢測到的，但限于每日劑量最大2. 5mg/天，優(yōu)選最大0. 5mg/天，特別是最大0. Img/天。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物或根據(jù)權(quán)利要求16的藥物劑型在制備預(yù)防和/或治療胃腸道炎性疾病或病癥的藥物中的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的方法、根據(jù)權(quán)利要求10的方法、根據(jù)權(quán)利要求11或權(quán)利要求17 的用途、根據(jù)權(quán)利要求12的化合物、根據(jù)權(quán)利要求13或14的方法、根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物或根據(jù)權(quán)利要求16的藥物劑型，其中質(zhì)子泵抑制劑選自奧美拉唑、雷貝拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、來明拉唑和替那拉唑及其藥學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選其富含對映體的形式，更優(yōu)選富含對映體的奧美拉唑。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有富含對映體形式的質(zhì)子泵抑制劑的典型結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，通過在對映選擇性氧化步驟中使用特定金屬催化劑進(jìn)行。還公開了有用的進(jìn)一步的方法和純中間體和隨后的終產(chǎn)物。
文檔編號C07D401/12GK102245594SQ200980149824
公開日2011年11月16日 申請日期2009年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月14日
發(fā)明者B·莫哈爾, 卡薩爾 R·托普拉克 申請人:力奇制藥公司