專利名稱：制備藥物中間體的方法
制備藥物中間體的方法本發(fā)明涉及一種制備式(III)的2-鹵代-1-環(huán)丙基-2-取代苯乙酮的方法，其通 過鹵化通式(II)的1-環(huán)丙基-2-取代苯乙酮制備得到，其中所述鹵化是在與水混溶的溶 劑或相轉移催化劑的存在下、于鹵化氫水溶液和過氧化氫水溶液的混合物中進行的；或者 所述鹵化是在硫酸和鹵化氫水溶液的堿金屬鹽的混合物中進行的。該方法優(yōu)選應用于工業(yè) 規(guī)模。
背景技術：
通式(III)的2-鹵代-1-環(huán)丙基-2-取代苯乙酮化合物是用于藥物治療的四氫 噻吩并吡啶衍生物的重要的起始化合物。四氫噻吩并吡啶衍生物中的一個最重要的代表 是式(I)化合物，即5-[2_環(huán)丙基-l-(2-氟苯基)-2_氧乙基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3， 2-c]吡啶-2-基乙酸酯，其在國際上的非專有名稱為普拉格雷，其用于預防和治療血栓形 成和血栓栓塞。血小板抑制劑普拉格雷、其衍生物以及它們的合成方法首次被匈牙利專利218785 和匈牙利211876及其同族所公開。本發(fā)明的目的涉及一種制備通式(III)的2-鹵代環(huán) 丙基-2-取代苯乙酮化合物的方法，其是上述化合物的一個重要的結構片段。我們發(fā)明的 方法非常適合應用于工業(yè)規(guī)模并且能夠以高純度制備得到通式化合物(III)。在普拉格雷以及具有類似化學結構的其它有效的血小板抑制劑化合物的制備方 法中，通式(III)的2-鹵代-1-環(huán)丙基-2-取代苯乙酮化合物是關鍵的中間體，它們在芳 香環(huán)上可以含有不同的取代基。這些化合物中最重要的代表是2號位被氟原子取代的式 (IV)化合物。由文獻可知只已知少數(shù)合成通式化合物(III)的方法，而且這些方法很少適 用于工業(yè)規(guī)模。根據(jù)匈牙利專利218 785和匈牙利211 876公開的制備方法，通式(III)的環(huán)丙 基化合物是在過氧化二苯甲酰的存在下，于四氯化碳中，用大約等摩爾的N-溴代丁二酰亞 胺溴化式(II)的環(huán)丙基芐基酮化合物，煮沸8小時制備得到的。當制備得到通式化合物 (III)時，該方法的產(chǎn)率為83%，其中R代表2號位上的氯原子并且X代表溴原子。美國專利申請2003/134872公開了一種在類似條件下制備式(IV)化合物的方法， 其中，通過柱色譜純化得到式(IV)化合物，反應的產(chǎn)率為68%。上述提及的制備方法的缺點是N-溴代丁二酰亞胺在溴化過程中部分分解，導致 形成元素形態(tài)的溴。溴是一種腐蝕性非常強的分子，因此使用溴時要求特殊的條件和特殊 結構的材料。甚至最低含量的鐵污染都能夠提高鹵化過程中得到的副產(chǎn)物的量。根據(jù)美國專利US 5，874，581公開的制備方法，該方法通過活化式(II)化合物得 到式(III)化合物，基中R表示2號位的氟原子，X被一個氯原子取代。在二氯甲烷中，在 5°C下，與硫酰氯或者氯氣進行該反應。制備以后，根據(jù)GC測量的所得的粗產(chǎn)物的純度為 80%，然后不用純化將其用于合成普拉格雷。該方法的缺點是硫酰氯很容易地與水發(fā)生反 應并且反應中生成的氯氣是有毒的和易爆的。在化學反應中，硫酰氯和氯氣可以在特殊的 儀器、非常嚴格的安全要求下進行處理。上述提及的方法中共同的缺點是鹵化反應是在氯代烴(四氯化碳或二氯甲烷)中進行的。這些溶劑，尤其四氯化碳是毒性非常大的溶劑并且它們極少被允許應用于工業(yè)規(guī) 模。該方法的另一個缺點是粗產(chǎn)物用柱色譜進行純化。這種純化方法并不適于以工業(yè) 規(guī)模制備大量的最終產(chǎn)品。純化需要大量的試劑，因此該方法更加昂貴并且對環(huán)境也是有害的。本發(fā)明的目的是避免上述方法的缺陷以及發(fā)展一種經(jīng)濟的、高產(chǎn)率的、簡單的制 備方法，該方法能夠方便地以工業(yè)規(guī)模應用。本發(fā)明的進一步的目的是開發(fā)一種制備方法， 其避免使用污染環(huán)境的氯化的溶劑或者其它試劑，以及開發(fā)一種方法，其不需要使用柱色 譜進行純化即可發(fā)生。上述提及的目的通過本發(fā)明的制備方法得以實現(xiàn)。發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種制備通式化合物(III)的方法， 其中，R代表氟或氯原子，并且X代表氯或溴原子，其通過鹵化從通式(II)的環(huán)丙
基-芐基-酮化合物而得到， 其中R代表氟或氯原子。該鹵化是在與水混溶的溶劑或者相轉移催化劑的存在 下、在鹵化氫水溶液和過氧化氫水溶液的混合物中進行的；或者在硫酸和鹵化氫水溶液的 堿金屬鹽的混合物中進行的。根據(jù)本發(fā)明的鹵化，其中，該鹵化是在1-5摩爾當量、優(yōu)選2-4摩爾當量的鹵化氫 水溶液以及1-10摩爾、優(yōu)選4-6摩爾當量過氧化氫水溶液存在下在商化氫水溶液和過氧化 氫水溶液的混合物中進行的。在該反應中，使用溴化氫水溶液或者溴化氫的乙酸溶液或者 溴化氫氣體，優(yōu)選溴化氫水溶液和過氧化氫水溶液，優(yōu)選25-40w/w%過氧化氫水 溶液。在商化氫水溶液和過氧化氫水溶液中進行的商化反應中使用的與水混溶的溶劑優(yōu)選 是二氧六環(huán)、乙酸、四氫呋喃或直鏈或支鏈的CV4的醇，優(yōu)選甲醇、乙醇或者異丙醇。
當本發(fā)明的制備方法在不加入溶劑的情況下進行時，使用的相轉移催化劑是季銨 鹽，優(yōu)選芐基三乙基氯化銨、四丁基氯化銨、芐基三乙基溴化銨或者四丁基溴化銨。根據(jù)本發(fā)明的反應，其中通式(III)化合物在硫酸和鹵化氫水溶液的堿金屬鹽的 混合物中商化，所述堿金屬鹽優(yōu)選是溴化鈉、氯化鈉、溴化鉀或者氯化鉀。該方法優(yōu)選使用 1-5摩爾當量的堿金屬鹽和2-10摩爾當量的過氧化氫水溶液。本發(fā)明的鹵化方法在20-100°C的溫度下進行。在室溫下，該反應在幾天內完成并 且所得的粗產(chǎn)物的純度接近90%，因此其不經(jīng)純化即可使用。在70-100°C的溫度下，該反 應在幾小時內完成，但是在這種情況下，粗產(chǎn)物需要進一步純化，其能夠通過簡單的蒸餾實 現(xiàn)。本發(fā)明的另一個實施方案是從式(III)化合物制備式(I)化合物的方法， 其中R代表2號位的氟原子，并且X代表氯原子或者溴原子。其中通過式(II)的 環(huán)丙基芐基酮化合物，在與水混溶的溶劑或相轉移催化劑的存在下、于鹵化氫水溶液和過 氧化氫水溶液的混合物中進行商化；或者在硫酸和商化氫水溶液的堿金屬鹽的混合物中進 行鹵化， 其中R代表2號位的氟原子，而后通過已知的方法將式(III)化合物轉化為式⑴
化合物或者其與酸的加成鹽， 發(fā)明詳述本發(fā)明的本質在于鹵化是在沒有元素形態(tài)的鹵素分子例如氯或溴的存在下進行 的，或者在沒有文獻中已知的最常使用的和由鹵素制備來的鹵代試劑例如N-溴代丁二酰 亞胺、溴代二氧六環(huán)、硫酰氯等的存在下進行的。我們的發(fā)明一個特殊的優(yōu)點是避免使用危害環(huán)境的鹵代試劑，與此同時，反應中 不必使用任何特殊的儀器，該方法可以在常規(guī)儀器中進行。反應所用的溶劑是水和與水混 溶的溶劑，例如乙酸、二氧六環(huán)、四氫呋喃或者短碳鏈的醇。這些與水混溶的溶劑或者相轉 移催化劑確保使反應混合物中的大部分式(III)化合物溶解。對比實驗一由環(huán)丙基-2-氟芐基酮對式(IV)化合物的制備為證明所要求保護的制備方法的優(yōu)點，進行了幾個文獻中眾所周知的鹵代反應。這些反應之一是與溴的鹵化反應，其中，該方法的起始化合物是式(II)化合物， 其中R代表2號位上的氟原子。在不同的反應條件下進行了一些反應并對反應的產(chǎn)率和雜 質率進行了比較。1.用溴對式(IV)化合物的制備在二氯甲烷中，式(II)的化合物與等摩爾當量的溴在室溫下反應12小時，直到溴 的顏色消失。根據(jù)GC/MS的測量，該反應混合物包含
15%式(IV)化合物，35%來自環(huán)丙烷環(huán)開環(huán)的單溴代化合物，17%來自環(huán)丙烷環(huán)開環(huán)的二溴代化合物，和 19%未反應的起始化合物。當在反應混合物中加入吡啶時，所得的式(IV)化合物的量提高到30%，但是混合 物中各化合物的比例與上述的組成相似。在乙酸中進行相同的反應。根據(jù)GC/MS測量，反應混合物僅包含3. 5%式(IV)化 合物。混合物的含量如下
3. 5%式(IV)的化合物， 15%來自環(huán)丙烷環(huán)開環(huán)的單溴代化合物，47% 來自環(huán)丙烷環(huán)開環(huán)的二溴代化合物，和
31%未反應的起始化合物。從上述實驗得出的結論是不能以良好的產(chǎn)率由溴制備得到式(IV)化合物。2.用N-溴代丁二酰亞胺對式(IV)化合物的制備重復美國專利申請2003/134872中描述的方法，其中，在四氯化碳中與N-溴代丁 二酰亞胺進行溴化反應并使用GC/MS的方法對粗產(chǎn)物進行測量。根據(jù)GC/MS的測量，反應 混合物中含有68. 5%式(IV)化合物，5.8%來自環(huán)丙烷環(huán)開環(huán)的單溴代化合物，5.5%來自環(huán)丙烷環(huán)開環(huán)的二溴代化合物，16.0%未反應的起始化合物。

圖1的GC色譜表明在粗產(chǎn)物中含有大量雜質。在二氯化烷中而不是四氯化碳中進行同樣的反應，并將反應混合物回流10小時。 所得雜質的量幾乎相同。對上述反應制備得到的式(IV)化合物進行有效的純化實際上是不可能的。蒸餾 是適合分離具有顯著不同沸點的化合物的方法。在上述反應得到的產(chǎn)物中，因為分子量的 顯著不同，式(IV)化合物能夠很好地從起始化合物和二溴代化合物中分離。因為分子量是 相同的并且與最終產(chǎn)物的沸點也幾乎相同，總量為5. 8%的來自環(huán)丙烷環(huán)開環(huán)的單溴代雜 質不能從式(IV)化合物中分離。此外，這些單溴代同分異構體同樣在后面的化學反應的步 驟中類似于式(IV)化合物反應，因此在下一步反應步驟中產(chǎn)生了若干副產(chǎn)物。反應混合物通過柱色譜的純化是不成功的，因為產(chǎn)物中的不同雜質互為異構體， 它們具有非常相似的化學結構，因此它們的色譜性質彼此非常接近。3.根據(jù)本發(fā)明的方法對式(IV)化合物的制備令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，與上述方法相比，根據(jù)本發(fā)明的制備方法能夠得到高純度的式 (IV)化合物(圖II的GC色譜)。所述溴化是在二氧六環(huán)中，與過氧化氫_溴化氫混合物于室溫下反應幾天。根據(jù) GC/MS的測量，反應混合物含有90. 0%式(IV)化合物，0. 1-0.2% 來自環(huán)丙烷環(huán)開環(huán)的單溴代化合物，
1.3%來自環(huán)丙烷環(huán)開環(huán)的二溴代化合物，7.2%未反應的起始化合物。僅獲得0. 1-0. 2%的含有一個開放的環(huán)丙烷環(huán)的單溴代化合物，產(chǎn)物的產(chǎn)率為 90%并且反應混合物僅含有1.3%的含有一個開放的環(huán)丙烷環(huán)的二溴代化合物。未反應的 起始化合物為7.2%。因此，所得的粗產(chǎn)物被可以通過蒸餾與產(chǎn)物容易地分離開的化合物所污染。作為 雜質的式(II)的起始化合物，其在芐基位置并沒有被鹵代，因此它不會在后面的反應步驟 中發(fā)生反應，從而不會引起污染。定量分析是通過安捷倫6890N網(wǎng)絡GC/MS系統(tǒng)設備進行的。在本發(fā)明的方法中，在二氧六環(huán)中進行溴化反應。該溶劑可以用其它與水混溶的 溶劑替換，例如用醇，如乙醇，2-丙醇，或者用乙酸和醚，例如四氫呋喃等。通式化合物(II)不溶于水，因此建議向反應混合物中加入與水混溶的有機溶劑 或者相轉移催化劑來加速混合，作為相轉移催化劑，可以使用季銨鹽，優(yōu)選芐基三乙基氯化 銨，四丁基氯化銨，芐基三乙基溴化銨或者四丁基溴化銨。在反應中，鹵化氫(例如氯化氫，溴化氫)能夠被堿金屬鹵化物例如溴化鈉、溴化 鉀、氯化鈉或氯化鉀所替代，使得我們發(fā)明的適用性得到進一步提高。當在反應中使用堿金 屬鹵化物時，反應混合物需要例如加入硫酸來酸化。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在與堿金屬溴 物試劑(溴化鉀或溴化鈉)反應的實驗中，所得 產(chǎn)物的量高于90%并且二溴代的污染降低到2%。在與溴化鉀的反應中，除了 2. 3%的由環(huán) 丙烷環(huán)開環(huán)得到的二溴代化合物外，產(chǎn)物的產(chǎn)率為94. 0%，未反應的起始原料為3. 2%。也令人驚訝地還發(fā)現(xiàn)，在制備式(III)的氯代衍生物的方法中，當在鹵化中使用 堿金屬氯化物衍生物而不是堿金屬溴化物衍生物時，能夠獲得更高純度的粗產(chǎn)物，其中X 代表氯原子并且R代表2號位的氟原子。在這種情況下，來自環(huán)丙烷環(huán)開環(huán)得到的單氯代 衍生物沒有污染粗產(chǎn)物，并且二氯代的污染低于2. 0%。上述提及的結果在下面的表I中體現(xiàn)。表 I 本發(fā)明的產(chǎn)物——式(III)化合物是藥學上可接受的四氫噻吩并吡啶衍生物的重 要起始化合物。普拉格雷，式(I)化合物，由式(III)化合物制備得到，其中X代表氯原子 或溴原子并且R代表2號位的氟原子，通過本發(fā)明的一個方法溴化式(II)化合物，以及根 據(jù)匈牙利專利HU 211 876中描述的制備方法將得到的溴代化合物與式(V)的4，5，6，7_四 氫-噻吩并[2，3-c]吡啶反應。在噻吩環(huán)的2號位上，氧基團通過現(xiàn)有技術中已知的方法 獲得的并且在堿性條件下通過0-乙?；罱K獲得式(I)的普拉格雷以及，如有需要，將其 轉化成其酸的加合鹽。
實施例本發(fā)明通過下面的實施例進一步解釋，但是實施例并不能限制本發(fā)明的范圍。實施例12-溴-1-環(huán)丙基-2- (2-氟苯基)-乙酮[式(IV)化合物]在IOOOml圓底燒瓶中加入環(huán)丙基-2-氟芐基酮(44. 6g，0. 25mol)、二氧六環(huán) (500ml)、過氧化氫水溶液(30w/w%, 125ml, 1. 22mol)和溴化氫水溶液(48w/w%,71. 3ml， 0. 63mol)的溶液。反應混合物加熱到50°C并在80-85°C的溫度下攪拌2小時。在25°C下向 無色溶液中加入硫酸鈉(20g)，攪拌直到溶解，萃取并用碳酸氫鈉水溶液(5w/w%，150ml) 洗滌有機層，分離，有機層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得的產(chǎn)物59. 2g淡黃色油產(chǎn)率82.9%含量(采用GC測量)87· 1%。根據(jù)GC檢測的結果，其包含7. 5 %的起始化合物，2. 5 %的單溴代的雜質以及1.3%的二溴代衍生物。所述產(chǎn)物用真空蒸餾進行純化。沸點90°C/0.3Hgmm蒸餾后獲得的產(chǎn)物49. 無色油經(jīng)蒸餾后獲得的標題產(chǎn)物的含量(采用GC測量)97. 5%
IR(薄膜):3405，3011，1713，1614，1587，1491，1458，1380，1235，1196，1068， 1023。1H-NMR(CDClySOOMHz) -J. 49 (t, 1H) ,7. 33 (m, 1H)，7. 18 (t，1H)，7. 08 (t，1H)， 5. 96 (s，1H)，2. 14 (m, 1H)，1. 17 (m, 1H)，1. 11 (m, 1H)，1. 02 (m, 1H)，0. 94 (m, 1H)。13C-WR(CDCl3,125MHz) :200· 5，159. 7 (d，J = 249. OHz)，131. 1 (d，J = 2. 4Hz)， 130. 8(d, J = 8. 3Hz)，124. 7(d, J = 3. 9Hz)，123. 4(d, J = 13. 2Hz)，115. 6(d, J = 22. OHz)， 48. 3 (d，J = 2. 9Hz)，18. 7，12. 7，12. 6。實施例22-溴-1-環(huán)丙基-2-(4-氯苯基)_乙酮[式(III)化合物，R = 4-C1]在250ml圓底燒瓶中加入環(huán)丙基_4_氯芐基酮(9. 74g，50mmol)、二氧六環(huán) (IOOml)、過氧化氫水溶液(30w %，25ml, 0. 23mol)和溴化氫水溶液(48w %，14. 7ml，
0.13mol)的溶液。反應混合物在60-65°C的溫度下攪拌兩小時。于25°C下，向無色溶液中 加入硫酸鈉(20g)，攪拌直到溶解，萃取，上層有機層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得的產(chǎn)物15. 6g淡黃色油產(chǎn)率87.2%含量(采用GC測量) 87.5%。根據(jù)GC/MS檢測的結果，其包含3. 7%的起始化合物以及0.5%的二溴代污物，所述產(chǎn)物用真空蒸餾進行純化。沸點116°C/0. 3Hgmm蒸餾后獲得的產(chǎn)物11. Og油，通過靜置結晶。用正己烷結晶。熔點38_40°C白色晶體，根據(jù)GC測量為99.5%。IR(KBr) :2978，1699，1492，1415，1381，1074，1016。1H-Nmr(Cdci3^oomHz) 7. 40(d，2H)，7. 35(d，2H)，5· 56 (s，1H) ,2. 15 (m, 1H)，
1.12(m，2H)，1. 00 (m, 2H)。13C-NMR(CDCl3, 50MHz) 201. 3，135. 1, 134. 0，130. 3，129. 1,54. 9，18. 7，13. 0， 12. 9。實施例32-溴-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮[式(IV)化合物]在250ml圓底燒瓶中加入環(huán)丙基-2-氟芐基酮(8. 91g，50mmol)、乙酸(50ml)、過 氧化氫水溶液(30w%,15ml,0. 14mol)和溴化氫的乙酸溶液(33w%,14. 7ml,0. 13mol)的溶 液。反應混合物于95°C的溫度下攪拌1小時。無色溶液用水(150ml)稀釋，用甲苯(IOOml) 萃取并分離有機層，干燥并在真空下蒸發(fā)。所得的產(chǎn)物11. 4g淡黃色油產(chǎn)率75.4%含量(GC/MS)85.0%,其被5. 2%的起始化合物和7. 5%的二溴代衍生物污染。產(chǎn)物用真空蒸餾進行純化。
沸點95°C/0. 4Hgmm蒸餾后得到的產(chǎn)物8. 3g無色油蒸餾后獲得的標題產(chǎn)物的含量(采用GC測量)98. 5%實施例42-溴-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮[式(IV)化合物]在250ml圓底燒瓶中加入環(huán)丙基_2_氟芐基酮(8. 91g，50mmol)、乙醇(50ml)、過 氧化氫水溶液(30w%,30ml,0. 29mol)和溴化氫水溶液(48w%,22. 6ml,0. 20mol)的溶液。 反應混合物煮沸半小時并蒸發(fā)無色溶液。于25°C下，在殘余物中加入水(50ml)和乙酸乙酯 (50ml)，分相，干燥有機相并蒸發(fā)。所得的產(chǎn)物9. 4g淡黃色油產(chǎn)率73.8%含量(采用GC/MS測量)83. 4%標題產(chǎn)物，其被15. 2%的起始產(chǎn)物和0.5%的二 溴代的衍生物污染。實施例52_溴-1-環(huán)丙基_2_(2-氟苯基)乙酮[式(IV)化合物]在250ml圓底燒瓶中加入環(huán)丙基-2-氟芐基酮(8. 91g，50mmol)、N_芐基-三乙基 溴化銨(2. Og)、過氧化氫水溶液(30w%,40ml,0. 39mol)和溴化氫水溶液(48w%,28. 3ml， 0. 25mol)的溶液。反應混合物在85°C下劇烈攪拌兩小時，產(chǎn)物用乙酸乙酯(2X50ml)萃取 兩次并且干燥合并的乙酸乙酯相并蒸發(fā)。所得的產(chǎn)物10. 2g淡黃色油產(chǎn)率67.1%含量(采用GC/MS測量)83. 4%標題產(chǎn)物，其被7. 1 %的起始化合物和7. 5%的 二溴代的衍生物污染。實施例62-溴-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮[式(IV)化合物]根據(jù)實施例1的制備方法進行，不同之處在于在25°C、冷卻和劇烈攪拌下，向起始 反應混合物中滴加溴化氫水溶液(48w%，71. 3ml,0. 63mol)。所得的混合物在室溫下攪拌5 天并用實施例1的方法制備產(chǎn)物。所得的產(chǎn)物59. 2g淡黃色油產(chǎn)率82.9%含量(采用GC測量)90. 0%。根據(jù)GC的測量，粗產(chǎn)物含有7. 2 %的起始化合物和僅僅1.3%的二溴代衍生物，少于實施例1中得到的溴代衍生物。如有必要，產(chǎn)物可以用蒸餾進行純化。沸點90°C/0. 3Hgmm蒸餾后得到的產(chǎn)物49. Ig無色油蒸餾后的含量(GC) 97. 5%實施例72-氯-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)_乙酮[式(III)化合物，X = Cl，R = 2-F]
本制備方法根據(jù)實施例1進行，不同之處在于用濃的鹽酸水溶液(105ml， 1. 24mol)代替溴化氫，加入到反應混合物中。于25°C下，在冷卻和劇烈攪拌下，將該溶液滴 加到起始反應混合物中。得到的混合物在室溫下攪拌3天并按照實施例1的方法處理所述產(chǎn)物。所得的產(chǎn)物51. Og無色油產(chǎn)率82.9%。含量(采用GC測量)94· 5%。根據(jù)GC/MS測量，粗產(chǎn)物含有3. 5%的起始產(chǎn)物和1. 4%的二氯代衍生物，因此沒有必要進行進一步的純化。
實施例82-氯-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)_乙酮[式(III)化合物，X = Cl，R = 2-F]在250ml圓底燒瓶中加入環(huán)丙基_2_氟芐基酮(9. 74g，50mmol)、二氧六環(huán) (IOOml)、過氧化氫水溶液(30w%,25ml,0. 23mol)和濃的鹽酸水溶液(11. Oml,0. 13mol)的 溶液。反應混合物在80°C下攪拌2小時，然后冷卻并向無色溶液中加入硫酸鈉(20g)和乙 酸乙酯(50ml)。上層的有機層用碳酸氫鈉水溶液萃取；用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得的產(chǎn)物10. 3g無色油產(chǎn)率86.1%含量(采用GC測量)95. 3%。根據(jù)GC測量，產(chǎn)物含有3. 7%的起始產(chǎn)物和0.5%的二氯代污物。如有必要，粗產(chǎn)物可以用真空蒸餾進行純化。沸點85°C/0. 2Hgmm蒸餾后得到的產(chǎn)物8. 2g無色油蒸餾后的含量(采用GC測量)98.5%。實施例92-溴-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)_乙酮[式(IV)化合物]本制備方法根據(jù)實施例1進行，不同之處在于在起始反應混合物中用氯化 鉀(75. Og, 0. 63mol)來代替溴化氫水溶液(48w %，71. 3ml，0. 63mol)，并慢慢加入硫酸 (30. Og, 0. 30mol)。根據(jù)實施例1制備標題產(chǎn)物。所得的產(chǎn)物48. Sg淡黃色油產(chǎn)率86.3%含量(采用GC測量)94. 0%。根據(jù)GC的測量，產(chǎn)物含有3. 2%的起始產(chǎn)物和2. 3%的二溴代的衍生物。實施例102-溴-1-環(huán)丙基-2- (2-氟苯基)-乙酮[式(IV)化合物]本制備方法根據(jù)實施例1進行，不同之處在于在起始反應混合物中25°C下用冷的 氯化鉀(52. Og, 0. 50mol)代替溴化氫水溶液(48w %，71. 3ml，0. 63mol)，并慢慢加入硫酸 (30. Og,0. 30mol)。反應混合物在室溫下攪拌3天，根據(jù)實施例1制備標題產(chǎn)物。所得的產(chǎn)物48. 5g淡黃色油產(chǎn)率84.1%
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含量(采用GC測量)92. 1 %。根據(jù)GC的測量，粗產(chǎn)物含
有4. 3%的起始產(chǎn)物和1. 5%的二溴 代衍生物。如有必要，標題產(chǎn)物通過蒸餾 進行純化。實施例112-氯-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)_乙酮[式(III)化合物，X = Cl，R = 2-F]本制備方法根據(jù)實施例1進行，不同之處在于在起始反應混合物中25°C下用冷的 氯化鈉(29. 5g,0. 50mol)代替溴化氫水溶液(48w %，71. 3 %，0. 63mol)，并慢慢加入硫酸 (25. Og,0. 25mol)。反應混合物在室溫下攪拌48小時，根據(jù)實施例1制備標題產(chǎn)物。所得的產(chǎn)物 60. 4g淡黃色油含量(采用GC測量)93· 2%。根據(jù)GC的測量，粗產(chǎn)物含有3. 4%起始產(chǎn)物和1. 9% 二氯代衍生物。如有必要，標題產(chǎn)物通過蒸餾進行純化
權利要求
制備通式化合物(III)的方法，其中，R代表氟或氯原子并且X代表氯或溴原子，其通過鹵化通式(II)的環(huán)丙基芐基酮制備得到，其中，R代表氟或氯原子，其特征在于a.鹵化是在與水混溶的溶劑或相轉移催化劑的存在下、于鹵化氫水溶液和過氧化氫水溶液的混合物中進行的；或者b.鹵化是在硫酸和鹵化氫水溶液的堿金屬鹽的混合物中進行的。FPA00001205142300011.tif,FPA00001205142300012.tif
2.根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于以式(II)化合物計算，該反應是在1-5摩爾 當量的鹵化氫水溶液和1-10摩爾當量的過氧化氫水溶液的存在下進行的。
3.根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于以式(II)化合物計算，該反應優(yōu)選在2-4摩 爾當量的鹵化氫水溶液和4-6摩爾當量的過氧化氫水溶液的存在下進行的。
4.根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于該反應中使用溴化氫水溶液或者溴化氫的乙 酸溶液或者溴化氫氣體，優(yōu)選使用48w%的溴化氫水溶液。
5.根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于該反應中使用過氧化氫水溶液，優(yōu)選使用 25-40w%過氧化氫水溶液。
6.根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于與水混溶的溶液是二氧六環(huán)、乙酸、四氫呋喃 或者直鏈或支鏈的醇，優(yōu)選甲醇、乙醇或者異丙醇。
7.根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于相轉移催化劑是季銨鹽，優(yōu)選芐基三乙基氯化 銨、四丁基氯化銨、芐基三乙基溴化銨或者四丁基溴化銨。
8.根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于堿金屬鹽是溴化鈉、氯化鈉、溴化鉀或者氯化鉀。
9.根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于在該反應中使用1-5摩爾當量的堿金屬鹽和 2-10摩爾當量的過氧化氫水溶液。
10.由式(III)化合物制備式(I)化合物的方法， 其中R代表2號位上的氟原子，X代表氯或溴原子，其特征在于式(II)的環(huán)丙基芐基 酮化合物在與水混溶的溶劑或者相轉移催化劑的存在下，在商化氫水溶液和過氧化氫水溶 液的混合物中進行商化；或者在硫酸和商化氫水溶液的堿金屬鹽的混合物中進行商化，并 且根據(jù)已知的方法將所得式(III)化合物轉變?yōu)槭?I)化合物，或者是其與酸的加合鹽； 其中R代表2號位上的氟原子， 其中R代表2號位上的氟原子，并且X代表氯或溴原子，
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備通式化合物(III)的方法，其中R代表氟或氯原子并且X代表氯或溴原子，其通過鹵化通式(II)的環(huán)丙基芐基酮制備得到，其中R代表氟或氯原子，并且該鹵化是在與水混溶的溶劑或相轉移催化劑的存在下、于鹵化氫水溶液和過氧化氫水溶液的混合物中進行；或者該鹵化在硫酸和鹵化氫水溶液的堿金屬鹽的混合物中進行。該方法優(yōu)選應用于工業(yè)規(guī)模。
文檔編號C07C45/63GK101888988SQ200880117933
公開日2010年11月17日 申請日期2008年11月27日 優(yōu)先權日2007年11月27日
發(fā)明者B·沃克, E·莫爾納, G·盧卡克斯, J·巴考茨, J·祖拉吉, M·瓦勇, M·鮑克斯-瑪凱, T·梅澤伊 申請人:埃吉斯藥物股份公開有限公司