專利名稱：新穎的氨基甲酰甘氨酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨基甲酰甘氨酸衍生物、制備氨基甲酰甘氨酸衍生物的工藝以及氨基 甲酰甘氨酸衍生物在制備對映異構(gòu)富集的a-氨基酸中的用途。
背景技術(shù)：
通式[1]的氨基甲酰甘氨酸衍生物在很多合成途徑中是通用的構(gòu)造塊，用于合成 多種多樣的藥物，其中一些自身也具有治療性質(zhì)。后者的一個例子是卡谷氨酸(carglumic acid) (N-(氨基羰基)-L-谷氨酸；[1]，R = -CH2CH2C02H)，其用于在N-乙酰谷氨酸合酶缺 乏的患者中治療高氨血癥(hyperammonaemia)。
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0氨基甲酰甘氨酸衍生物的一種特別有吸引力的應(yīng)用是用于酶介導(dǎo)的對對映異構(gòu) 純的 a-氨基酸的合成。例如，Ogawa et al. (Eur. J. Biochem. 212，685-691 (1993))公開 了通過來自Comamonas sp. E222c的N_氨基甲酰_D_氨基酸酰胺水解酶對若干經(jīng)氨基甲酰 取代的氨基酸進(jìn)行的立體特異性水解。不幸的是，并非所有氨基甲酰甘氨酸衍生物都同樣易于獲得，但人們非常想要其 中的很多種作為化學(xué)構(gòu)造塊。例如，其中R是經(jīng)環(huán)烷酮基元(moiety)取代的甲基的氨基甲 酰甘氨酸衍生物[1]即是一類未被描述過的化合物。但是，該類化合物是如上文所述的酶 介導(dǎo)合成對映異構(gòu)純的a-氨基酸的合適候選物，因?yàn)榈玫降腶-氨基酸可用作為構(gòu)造塊 用于若干活性藥物成分。因此，人們需要上文所述的氨基甲酰甘氨酸衍生物、制備它們的方法以及這些氨 基甲酰甘氨酸衍生物在合成活性藥物成分中的用途。發(fā)明詳述
在本發(fā)明的第一個方面，提供了一類新的氨基甲酰甘氨酸衍生物，S卩，通式[1]的 化合物或其鹽<formula>formula see original document page 5</formula>
在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物是下述化合物[1]，其中R如上所定 義，并且m是3，η是0 (3- (2-氧代環(huán)戊基)_2_脲基-丙酸)，其可用作為中間產(chǎn)物，用于 合成血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑雷米普利(ramipril)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，本 發(fā)明的化合物是下述化合物[1]，其中R如上所定義，并且m是4，η是0 (3-(2-氧代環(huán)己 基)-2-脲基-丙酸)，其可用作為中間產(chǎn)物，用于合成ACE抑制劑培哚普利(perindopri 1)。在本發(fā)明的第二方面，提供了制備本發(fā)明第一方面的化合物的方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可 從易于獲得的化合物(例如氨基酸)開始，成功制備本發(fā)明的氨基甲酰甘氨酸衍生物。在第一種實(shí)施方式中，根據(jù)技術(shù)人員已知得方法，將合適的氨基酸，例如，半胱氨 酸或絲氨酸轉(zhuǎn)化為通式[2]的酯或其鹽
<formula>formula see original document page 5</formula>其中，R1是-0120!1 或-CH2SH。R2 選自-CH3、-CH2X、-CHX2、-CX3、-C6H6、-C6H5X、-C6H4X2、 -S i Y ’ Y ” Y ” ’、低級烷基和芳基構(gòu)成的組，其中，X代表Br、CH3、C2H5、NO2、C1、F或I，Y ’、Y ”和 Y”’獨(dú)立代表低級烷基或芳基。優(yōu)選地，R2是-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2CH3。其它優(yōu)選的R2 基團(tuán)是技術(shù)人員已知用于保護(hù)氨基酸的那些，例如，烯丙基、芐基、叔丁基、叔丁基二甲基硅 烷基、對甲氧基芐基、甲氧基乙氧基-甲基、對硝基芐基、五氟苯基、三甲基硅烷基及其衍生 物。任選地,R1 是-CH2OR11 或-CH2SR11,其中 R11 選自-CH3、-CH2X、-CHX2、-CX3、-C6H6、-C6H5X、-C6H4X2、叔丁基、低級烷基和芳基構(gòu)成的組，其中X代表Br、CH3、C2H5、N02、Cl、F或I。在第二實(shí)施方式中，根據(jù)技術(shù)人員已知的方法，將式[2]的化合物轉(zhuǎn)化為通式[3] 的化合物
<formula>formula see original document page 5</formula> 其中，R2具有與本發(fā)明第二方面第一實(shí)施方式中所定義的相同含義。R1可與上文 定義相同，但有利地，R1是-CH2X，其中X是離去基團(tuán)，優(yōu)選是鹵，更優(yōu)選是Br或Cl。R3選自 -CH3、-CH2X、-CHX2、-CX3、-C6H6、-C6H5X、-C6H4X2、-SiY，Y， ”，、低級烷基和芳基構(gòu)成的組，其中 X 代表Br、CH3、C2H5, NO2, Cl、F或I，并且Y’、Y”和Y”獨(dú)立代表低級烷基或芳基。優(yōu)選地，R3 是-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2CH3。可通過用通式[2]的化合物與鹵化試劑反應(yīng)接著與?；?試劑反應(yīng)，來制備所述化合物[3]。商化試劑的合適例子是亞硫酰溴和亞硫酰氯；?；噭?的合適例子是乙酰氯和丙酰氯。鹵化和酰化步驟可作為兩個單獨(dú)步驟進(jìn)行，中間產(chǎn)物可被純化或不純化，或者兩個步驟可合并成一個步驟進(jìn)行。在第三實(shí)施方式中，通式[3]的化合物被轉(zhuǎn)化為通式[4]的化合物， <formula>formula see original document page 6</formula>其中R 是〉-C2-— m 和 η 是 0、1、2、3 或 4，并且，m+n 彡 1，并且，
(CH2)n，
R2和R3具有與上文定義相同的含義。優(yōu)選地，化合物[3]中的R1是-CH2X,其中X是Br、 C1、0H或SH，更優(yōu)選是Br或Cl，并且然后將所述化合物[3]與環(huán)烷酮烯胺反應(yīng)，優(yōu)選在堿存 在下進(jìn)行。合適地，環(huán)烷酮烯胺是例如，ι-嗎啉基-ι-環(huán)己烯、1-嗎啉基-ι-環(huán)戊烯、1-哌 啶-1-環(huán)己烯、1-哌啶-1-環(huán)戊烯、1-吡咯烷基-1-環(huán)己烯、1-吡咯烷基-1-環(huán)戊烯和經(jīng)類 似活化的環(huán)戊烯和環(huán)己烯。合適的堿是N，N-二乙基甲基胺、N，N-二異丙基乙基胺、4-二 甲基氨基吡啶、N，N-二甲基乙基胺、N-甲基嗎啉、咪唑、盧剔啶(例如3，5-盧剔啶)、^甲 基哌啶、嗎啉、吡啶、N，N，N’，N’ -四甲基-乙二胺、三乙基胺和三甲基胺，優(yōu)選是N，N-二甲 基乙基胺和三乙基胺。合適的溶劑是惰性溶劑，例如，烷基腈、酯、醚、(鹵代)烴等。優(yōu)選 的溶劑是乙腈、四氫呋喃、甲苯和還用于第一和第二實(shí)施方式中的溶劑。優(yōu)選溫度為-20至 600C，更優(yōu)選為0至40°C，最優(yōu)選為10至30°C。在第四實(shí)施方式中，通過對酯和酰胺官能團(tuán)加以水解接著與氰酸鹽反應(yīng)，將通式 [4]的化合物轉(zhuǎn)化為通式[1]的化合物。水解優(yōu)選用適于去除所述特定R2基團(tuán)的試劑來進(jìn) 行。例如，當(dāng)R2是烷基時，在至少一倍當(dāng)量水存在下，使用酸來進(jìn)行水解，例如鹽酸或硫酸。 對酰胺官能團(tuán)的水解優(yōu)選使用與水解酯官能團(tuán)相同的介質(zhì)來進(jìn)行，雖然技術(shù)人員已知的其 它方法也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。對酰胺官能團(tuán)的水解還應(yīng)當(dāng)優(yōu)選在存在至少一倍當(dāng)量的水的 條件下進(jìn)行。優(yōu)選地，在與氰酸鹽反應(yīng)之前，通過加入堿來中和反應(yīng)混合物，例如氫氧化鋰、 氫氧化鉀或氫氧化鈉。優(yōu)選的氰酸鹽是氰酸鉀和氰酸鈉。在調(diào)節(jié)PH后，水解R2和R3基團(tuán) 的水解步驟可作為兩個單獨(dú)步驟進(jìn)行，中間產(chǎn)物可被純化或不純化，或者兩個步驟可合并 為一個步驟進(jìn)行。在第五實(shí)施方式中，通過將通式[1]的所述化合物生物轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步擴(kuò)展第四實(shí) 施方式中描述的方法，產(chǎn)生通式[5]的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中ρ具有0、1、2、3、4、5或6的值，其在氮取代的碳原子處具有S-構(gòu)型，優(yōu)選具有> 95%的ee值，更優(yōu)選> 98%，最優(yōu)選> 99. 5%。優(yōu)選的ρ值為1和2，因?yàn)榫哂羞@些 值的產(chǎn)物[5]可用作為光學(xué)純的中間產(chǎn)物，分別用于制備ACE抑制劑雷米普利和培哚普利。優(yōu)選地，所述生物轉(zhuǎn)化通過氨基甲?；?carbamoylase)的作用來進(jìn)行。該酶可 體外或體內(nèi)使用。或者，氨基甲酰化酶是多種酶(例如，乙內(nèi)酰脲酶、氨基甲?；负鸵覂?nèi) 酰脲消旋酶)的體系的一部分。在第六實(shí)施方式中，通過對式[5]的所述化合物氫化，進(jìn)一步擴(kuò)展第五實(shí)施方式 中描述的方法，產(chǎn)生通式[6]的化合物
<formula>formula see original document page 7</formula>其中ρ具有上文所述的值，其主要具有S，S，S-構(gòu)型，優(yōu)選> 85%，更優(yōu)選> 90%， 最優(yōu)選> 95%。優(yōu)選地，在合適的基于金屬的非均相催化劑或均相催化劑存在時進(jìn)行氫化。 基于金屬的非均相催化劑可以是例如，碳上的Pd或碳上的Pt?；诮饘俚木啻呋瘎┛?以基于，例如，Ru、Rh、Ir等，可以有或沒有配體。氫化可在極性溶劑(例如水、甲醇、乙醇、 乙酸或其混合物)中、于1至IObar (優(yōu)選3至6bar)的氫氣壓下、0至60°C (優(yōu)選10至 30°C)的溫度間進(jìn)行?；蛘撸ㄟ^選擇條件，使得主要產(chǎn)物是式[6]的化合物的異構(gòu)體(這 是技術(shù)人員能夠進(jìn)行的)，來進(jìn)行對式[5]化合物的氫化。后一方面最優(yōu)選的例子是ρ = 2 的式[6]化合物，其主要具有2S，3R，7S-構(gòu)型，即其中，雙環(huán)系統(tǒng)中的橋具有反式取向((2S， 3aR, 7aS)-八氫-IH-吲哚-2-羧酸)。在第七實(shí)施方式中，通過將通式[6]的所述化合物與羧酸或經(jīng)活化羧酸(優(yōu)選與 通式[7]的化合物的“活化”形式或與通式[8]的化合物)反應(yīng)，進(jìn)一步擴(kuò)展第六實(shí)施方式 中描述的方法
<formula>formula see original document page 7</formula>其中R4是烷基或芳基，優(yōu)選是-CH3或苯基，產(chǎn)生通式[9]的化合物，<formula>formula see original document page 8</formula>其中P具有上文定義的值。優(yōu)選地，P值為1，并且R4是苯基(雷米普利)，或者P 值為2，并且R4是-CH3 (培哚普利)?；蛘?，P值為2，R4是苯基，化合物[9]的整體構(gòu)型為 2S，3R，7S(群多普利(trandolapril))。任選地，在與化合物[7]或其活化形式或[8]反應(yīng) 之前，對化合物[6]的羧酸基團(tuán)加以保護(hù)，目的是避免不想要的副反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員知 道適于該目的的多種保護(hù)基團(tuán)。特別合適的是將化合物[6]保護(hù)為芐基酯或經(jīng)取代的芐基 酯。與化合物[7]或[8]反應(yīng)后，可使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，對得到的化合物[9]的羧酸保護(hù)衍生物 進(jìn)行去保護(hù)，從而提供化合物[9]。當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是芐基酯或經(jīng)取代的芐基酯時，去保護(hù)可例 如使用氫化來進(jìn)行。在本發(fā)明的第三方面，本發(fā)明第一方面的化合物可用于制備藥品。優(yōu)選地， 3- (2-氧代環(huán)戊基)-2-脲基丙酸用于制備雷米普利，3- (2-氧代環(huán)己基)-2-脲基丙酸用于 制備培哚普利。所述用途可通過本發(fā)明第二方面的方法和中間產(chǎn)物來實(shí)現(xiàn)。
實(shí)施例實(shí)施例1從2-乙酰氨基-3-(2-氧代環(huán)戊基)丙酸甲酯制備3-(2-氧代環(huán)戊基)_2_脲基 丙酸
<formula>formula see original document page 8</formula>
將2-乙酰氨基-3-(2-氧代環(huán)戊基)丙酸甲酯(52. Og, 229mmol,按照US 5，061，722所述制備)溶解于120mL 6N HCl水溶液(720mmol)中，在90_95°C下加熱4小 時。在冰浴中冷卻得到的反應(yīng)混合物，用86mL10N NaOH水溶液(860mmol)中和至pH 7.0， 保持溫度為15-25°C。然后加入氰酸鉀(22. 6g，278mmol)，將混合物加熱至60°C。3小時后， 將溶液冷卻至50°C。加入脫色碳(3. Og，Norit SX)，攪拌0. 5h，然后在抽氣下濾掉碳。在 冰浴中冷卻剩余的溶液(pH 8. 9)，用6N HCl水溶液酸化，保持溫度低于10°C。pH 4. 5下， 用0. Ig產(chǎn)物接種溶液。pH 1.8下，對漿體攪拌0.5小時，然后抽氣下于過濾器上收集產(chǎn)物。 用 MTBE (2 X 50mL)洗濾渣，真空下干燥。重量 35. 8g，73%產(chǎn)率。1H NMR (DMS0-d6, 300MHz)12. 57 (br s，1H)，6. 22 (dd, 1H)，5. 60 (br s，2H)，4. 23-4. 04 (m, 1H)，2. 27-1. 40 (m, 9H)。實(shí)施例2從2-乙酰M某-3-(2-氧,代環(huán)戊,某)丙酸丙酯制各3-(2-氧,代環(huán)戊,某)_2_脲某 丙酸
<formula>formula see original document page 9</formula>1.制備(R)-2-乙酰氨基-3-氯丙酸丙酯將(S)-2-氨基-3-羥基丙酸丙酯HCl鹽(18. 2g,99. Immo 1)懸浮于甲苯(96mL) 中，然后在15分鐘內(nèi)通過添加漏斗加入亞硫酰氯(8. 20mL, 13. 3g，112mmol)。在20°C對均相 反應(yīng)攪拌2小時。然后在45分鐘內(nèi)將溫度升高至60°C，反應(yīng)在該溫度保持45分鐘。然后 在2小時內(nèi)通過添加漏斗加入乙酰氯(15. ImL, 16. 7g,213mmol)，同時溫度達(dá)到80°C，再在 該溫度對反應(yīng)攪拌30分鐘。令反應(yīng)冷卻至5°C，此時形成沉淀。在抽氣下于玻璃漏斗上收集 沉淀物，用石油苯(3X25mL)洗。在真空下過夜干燥濾渣，至終重量為9. 19g。用濾渣的一 些晶體接種母液，用石油苯(25mL)進(jìn)一步稀釋，20°C下攪拌過夜。得到的懸浮液被冷卻至 5°C，在抽氣下于玻璃漏斗上收集產(chǎn)物，用石油苯(3X25mL)洗。在真空下過夜干燥濾渣，至 終重量為6.48g。合并的重量(兩份濾渣)15. 7g，大約76%產(chǎn)率。1H NMR (CDCl3, 300MHz) 6. 40 (br s，1H)，4. 99 (dt, 1H)，4. 27-4. 11 (m, 2H)，3. 95 (dq, 2H)，2. 09 (s, 3H)，1. 77-1. 65 (m, 2H), 0. 97(t，3H)。2.制各2-乙酰M某-3-(2-氧,代環(huán)戊,某)丙酸丙酯將(R)-2-乙酰氨基-3-氯丙酸丙酯(2. 50g, 12. Ommol)溶解于乙腈(25mL)中，力口 Λ 1-吡咯烷并-1-環(huán)戊烯(2. 27mL，2. 14g，15. 6mmol)。將反應(yīng)保持在20°C，10分鐘內(nèi)通 過添加漏斗加入二甲基乙基胺(1. 70mL, 1. 14g，15. 6mmol)。在20°C對均相反應(yīng)攪拌21小 時。然后加入水(0.50!^)，再攪拌反應(yīng)2.5小時。50°C下真空下除去溶劑，使用EtOAc:石 油苯梯度，通過硅膠快速色譜純化殘余的油。產(chǎn)物是淡黃色的油。重量2.67g，大約87%產(chǎn) 率(兩種非對映異構(gòu)體)。1H NMR (CDCl3, 300MHz) 6. 62 (br d,0. 5H) ,6. 38 (br d，0. 5H)， 4. 61-4. 49 (m, 1H)，4. 05-4. 00 (m, 2H)，2. 38-1. 92 (m, 8H)，1. 80-1. 47 (m, 6H)，0. 90-0. 84 (m, 3H)。3.制備3- (2-氧代環(huán)戊基)-2-脲基丙酸按照上文實(shí)施例1所述，制備3-(2-氧代環(huán)戊基)-2-脲基丙酸，但用2-乙酰氨 基-3- (2-氧代環(huán)戊基)-丙酸丙酯代替2-乙酰氨基-3- (2-氧代環(huán)戊基)丙酸甲酯作為起 始材料，產(chǎn)率相似。實(shí)施例3制備(S)- 氨基-3(2-氧代環(huán)戊基)丙酸<formula>formula see original document page 10</formula>1.將 pKECaroP-hyul 構(gòu)津體轉(zhuǎn)化講 Escherichia coli RV308 在冰上解凍Escherichia coli RV308小份試樣(200 μ 1，超級感受態(tài)) 加入15 μ ILR反應(yīng)混合物(見上文) 在冰上孵育30分鐘· 42°C熱激1分鐘 冰上冷卻細(xì)胞2分鐘 加入ImL LB培養(yǎng)基(5g/l NaCl, 5g/l酵母提取物，10g/l胰蛋白胨)·37 孵育1小時 涂布到補(bǔ)充有卡納霉素的LB瓊脂平板上(5g/l NaCl, 5g/l酵母提取物，10g/l 胰蛋白胨，15g/l瓊脂，50mg/l卡納霉素)·28 孵育24小時 分離單個菌落。2.在 Escherichia coli RV308 中表達(dá) Hyu 基因用轉(zhuǎn)化得到的單個克隆(見上文)接種補(bǔ)充有0. 05g/l卡納霉素和分別為ImM MnCl2或CoCl2的511^ 2xTY培養(yǎng)基(10g/l酵母提取物，16g/l胰蛋白胨，5g/lNaCl)。28°C和 150rpm下孵育培養(yǎng)物24小時，然后用其接種補(bǔ)充有0. 05g/l卡納霉素和分別為ImM MnCl2 或CoCl2的IOOmL 2xTY培養(yǎng)基。再在上文提到的條件下對培養(yǎng)物孵育24-28小時，隨后通 過離心(20分鐘，5000rpm，4°C)進(jìn)行收獲。將細(xì)胞沉淀團(tuán)重新懸浮于5mL Tris-HCl (lOOmM, pH 7)中，再次離心(20min，5000rpm，4°C )，將細(xì)胞冷凍于_20°C。3.生物轉(zhuǎn)化將3-(2-氧代環(huán)戊基)-2-脲基丙酸(10.0g，46.7mmOl)懸浮于水(80mL)中，用 10. 8N NaOH水溶液將pH調(diào)節(jié)至8. 0。然后加入MnCl2溶液(5mL，1 OOmmo 1/L)，對溶液用N2 吹掃15分鐘。然后加入40g根據(jù)“在Escherichia coli RV308中表達(dá)Hyu基因”(見上 文)獲得的濕細(xì)胞漿體。在38°C對反應(yīng)攪拌16小時，之后TLC顯示完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。在該 其間，通過加入5N H3POyjC溶液將pH保持恒定為8.0。然后離心反應(yīng)混合物(12000rpm)， 將澄清液體與剩余的細(xì)胞物質(zhì)分開。用37% HCl水溶液將液體pH調(diào)節(jié)至約1. 0，這使得蛋 白沉淀。第二次對混合物離心(12000rpm)，收集澄清溶液。木炭處理(0. 5g活性炭)和微 濾(0.45 μ)后，將溶液上樣到離子交換樹脂(Amberlyst 15,80mL/144meq.)上。最初用水 洗脫至中性PH，以除去雜質(zhì)。然后用2N NH3水溶液和水洗脫氨基酸，至中性pH。合并這些 水性級分，用37% HCl水溶液調(diào)節(jié)pH至約7，50°C真空下除去水，產(chǎn)生淺棕色固體。產(chǎn)物氨 基酸在C2具有S構(gòu)型，并且> 99% ee (另一手性中心C4是混雜的)。實(shí)施例4制備3-(2-氧代環(huán)己基)-2-脲基丙酸<formula>formula see original document page 11</formula>將2-乙酰氨基-3-(2-氧代環(huán)己基)丙酸甲酯(15. Og，62. 2mmol，按照EP 84164 所述制備)溶于30mL 6N HCl水溶液(180mmol)中，90_95°C加熱4小時。在冰浴中冷卻得 到的反應(yīng)混合物，用23mL ION NaOH水溶液(230mmol)中和至pH 7. 0，保持溫度為15_25°C。 然后加入氰酸鉀(4. 8g, 69mmol)，將混合物加熱至60°C。3小時后，將溶液冷卻至50°C。加入 脫色碳(1.0g，NOrit SX)，攪拌0.5h，然后在抽氣下濾掉碳。在冰浴中冷卻剩余的溶液(pH 8. 9)，用6N HCl水溶液酸化，保持溫度低于10°C。pH4. 5下，用0. Ig產(chǎn)物接種溶液。pH 1. 8 下，對漿體攪拌0.5小時，然后抽氣下于過濾器上收集產(chǎn)物。真空下干燥米黃色晶體。重量 4. 20g，大約 30%產(chǎn)率。1H 匪R (DMS0-d6，300MHz) 12. 45 (br s, 1H) ,6. 22 (dd, 1H), 5. 60 (br s，2H) ,4. 19-3. 95 (m, 1H)，2. 45-1. 15 (m, 11H)。實(shí)施例5衄(S)-2-M某-3-(2-氧,代環(huán)己某)MM
<formula>formula see original document page 11</formula>重復(fù)實(shí)施例3所述的生物轉(zhuǎn)化，但是使用3-(2_氧代環(huán)己基)-2_脲基丙酸代替 3- (2-氧代環(huán)戊基)-2-脲基丙酸作為起始材料。實(shí)施例6叢(S)-2- -3-(2-^) MMM^. (2S，3aS，6aS)-八氫環(huán)戊,并 ￡b]吡 咯-2-羧酸將實(shí)施例3中獲得的(S)-2-氨基-3-(2-氧代環(huán)戊基)丙酸(130mg，0. 76mmol) 溶于水(2mL)中，用25% NH3水溶液將pH調(diào)節(jié)為9。然后加入10% Pd/C(5mg)，在5bar氫 氣下進(jìn)行16小時氫化。在反應(yīng)結(jié)束時，抽氣下在硅藻土墊上濾掉催化劑，80°C下真空蒸發(fā) 水層后分離出產(chǎn)物(2S，3aS，6aS)-八氫環(huán)戊并[b]吡咯_2_羧酸。重量為118mg。100%產(chǎn) 率。非對映異構(gòu)過量>95% (通過手性 HPLC 測定)。1H NMR (DMS0-d6, 300MHz) 10. 54 (br s, 1H)，8. 71 (br s, 1H)，4. 22 (dd, 1H)，3. 98 (t, 1H)，2. 86-2. 76 (m, 1H)，2. 49-2. 42 (m, 1H)， 2. 00-1. 96 (m, 1H)，1. 80-1. 40 (m, 6H)。實(shí)施例7叢(2S,3aS,6aS)-八氫環(huán)戊并￡b]吡咯羧酸制備(2S, 3aS, 6aS)-八氫環(huán)戊并 「bl吡P各-2-羧酸，4-甲苯磺酸(1 1)芐某酯 在裝備有Dean-Stark分水器的圓底燒瓶中，將實(shí)施例6中獲得的(2S，3aS, 6aS)_八氫環(huán)戊并[b]吡咯-2-羧酸(5. OOg, 32. 2mmol)懸浮于甲苯(IOOmL)中，加入對甲苯磺酸單水合物(6. 60g,34. 7mmol)和芐醇(15. OmL，15. 6g，144mmol)，令混合物回流。反應(yīng)回流8小時，然后令其冷卻至室溫。無色固體沉淀。然后65°C真空下除去大部分溶劑。 向剩下的稠懸浮液中加入乙醚(200mL)，抽氣下在過濾器(#3孔)上收集固體，然后用乙醚 (4X50mL)洗固體。令無色產(chǎn)物空氣干燥。重量12. lg，90%產(chǎn)率。實(shí)施例8從N-「(S)-1_(乙氧,羰某)-3_苯某-丙某I-L-丙M酸制各N-「(S)-1_(乙氧,羰 某)-3-苯某-丙某1-L-丙氨酰氯,HCl按照US 2006/0079698 所述，O士3 °C 下，在 CH2Cl2 中從 N-[(S)_1_(乙氧羰 基)-3-苯基-丙基]-L-丙氨酸和PCl5合成N- [ (S) -1-(乙氧羰基)-3-苯基-丙基]-L-丙 氨酰氯HCl，通過緩慢加入環(huán)己烷進(jìn)行沉淀。在氮?dú)庀逻M(jìn)行過濾。實(shí)施例9叢(2S，3aS，6aS)-八氫環(huán)戊,并￡b]吡P各羧酸芐某酯制各(2S，3aS, 6aS)-八氫 環(huán)戊,并￡b]雌-2-羧酸，1-「(2S) -2-「「(IS)土( ΖΜ 1 -3-苯某丙某1態(tài)1 土里
代丙基],苯基甲基酯將實(shí)施例7中制備的甲苯磺酸鹽(6. OOg, 14. 4mmol)懸浮于CH2Cl2 (60mL)中，0°C 下加入三乙基胺(1. 46g，14. 4mmol)。對漿體攪拌30分鐘，然后以小份加入咪唑(2. 94g， 43. lmmol)，接著加入實(shí)施例8中制備的N_[(S)_1_(乙氧羰基)_3_苯基-丙基]-L-丙 氨酰氯HCl (5. 28g，15. 8mmol)。0°C下攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后在30分鐘內(nèi)令其溫?zé)?至20°C，在該溫度下攪拌2小時。然后加入水(60mL)，對各相劇烈混合后，分離有機(jī)層，用 CH2Cl2 (60mL)對水層再洗一次。用飽和NaHCO3水溶液(60mL)洗合并的有機(jī)層，用木炭(Ig) 處理，在無水Na2SO4 (5g)上干燥。過濾鹽并在40°C真空下蒸發(fā)溶劑之后，獲得作為淡黃色 油的產(chǎn)物。將該油重新溶解于甲醇(90mL)中，加入5%Pd/C(0. 50g)，在2bar氫氣壓下進(jìn) 行氫化。大約4小時后，氫消耗停止，在硅藻土墊上濾掉催化劑。使用額外的甲醇洗硅藻土 (20mL)。50°C下真空除去有機(jī)層。0°C下從乙醚(IOOmL)對殘余物重結(jié)晶。產(chǎn)物雷米普利 ([9]，ρ = 1，R4=苯基)是無色固體。重量4.56g，70%產(chǎn)率。
權(quán)利要求
通式[1]的化合物或其鹽其中R是m和n是0、1、2、3或4，并且，m+n≥1。FPA00001103922600011.tif,FPA00001103922600012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是3-(2-氧代環(huán)戊基)-2-脲基-丙酸或3- (2-氧代環(huán) 己基)-2-脲基-丙酸或其鹽。
3.制備根據(jù)權(quán)利要求1至2中任意一項(xiàng)所述的化合物的方法，所述方法包括用酸接 著用氰酸鹽處理通式[4]的化合物，<formula>formula see original document page 2</formula>其中R是0=<^〉~一C2—- 111和11是0、1、2、3或4，并且，m+n彡1，并且， (CH2)n，R2 和 R3 獨(dú)立選自-CH3、-CH2X, -CHX2, -CX3> -C6H6, -C6H5X, -C6H4X2, -SiY' Y” Y”，、低級烷基和 芳基構(gòu)成的組，其中，X代表Br、CH3、C2H5, NO2, Cl、F或I，Y’、Y”和V”獨(dú)立代表低級烷基或芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述氰酸鹽是氰酸鉀或氰酸鈉或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3至4中任意一項(xiàng)所述的方法，還包括將其中m是3或4并且η是0的權(quán)利要求1所述的化合物與氨基甲?；附佑|，產(chǎn)生通式[5]的化合物<formula>formula see original document page 2</formula>其中ρ是1或2。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中權(quán)利要求1所述的化合物還與消旋酶或乙內(nèi)酰脲酶接觸。
7.根據(jù)權(quán)利要求5至6中任意一項(xiàng)所述的方法，還包括對通式[5]的所述化合物進(jìn)行 氫化，產(chǎn)生通式[6]的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中ρ是1或2。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，還包括將通式[6]的所述化合物與通式[7]的化合物或通 式[8]的化合物接觸<formula>formula see original document page 3</formula>其中R4是-CH3或苯基，產(chǎn)生通式[9]的化合物， H<formula>formula see original document page 3</formula> [9] 其中ρ是1或2。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中R4是-CH3,ρ值為2，或者其中R4是苯基，ρ值為1。
10.3- (2-氧代環(huán)戊基)-2-脲基-丙酸在制備雷米普利或3- (2-氧代環(huán)己基)-2-脲 基_丙酸在制備培哚普利或群多普利中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及氨基甲酰甘氨酸衍生物、制備氨基甲酰甘氨酸衍生物的工藝以及氨基甲酰甘氨酸衍生物在制備對映異構(gòu)富集的α-氨基酸中的用途。此外，本發(fā)明涉及使用新穎的氨基甲酰甘氨酸衍生物來制備藥物活性產(chǎn)物，例如，培哚普利和雷米普利。
文檔編號C07C273/18GK101827814SQ200880112214
公開日2010年9月8日 申請日期2008年10月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月17日
發(fā)明者喬治斯·薩羅克諾斯, 本·藍(lán)格·德 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司