專利名稱：一種碘他拉酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及碘他拉酸的制備方法，屬于X線造影劑和有機化合物合成技術(shù) 領(lǐng)域。該化合物是離子型X線造影劑碘他拉酸葡胺的原料藥，適用于CT檢査、 動靜脈造影和尿路造影等。
技術(shù)背景碘他拉酸，化學(xué)名5-乙酰胺基-N-甲基-2， 4， 6-三碘間甲酰胺苯甲酸，結(jié) 構(gòu)式(I ):碘他拉酸，其制劑碘他拉酸葡胺適用于CT檢查、動靜脈造影和尿路造影等， 可廣泛地在血管內(nèi)應(yīng)用、蛛網(wǎng)膜下應(yīng)用和體腔內(nèi)應(yīng)用以及胃腸道檢查等。在文獻(xiàn)(Indian Drugs&Pharmaceuticals Industry, 1980，15(6),p35-38)中報導(dǎo) 了碘他拉酸的制備方法，按其所述的制備方法是以間苯二甲酸為起始原料，依 次進(jìn)行硝化反應(yīng)，二甲酯化反應(yīng)，水解反應(yīng)制得5-硝基間苯二甲酸單甲酯，然 后進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，還原反應(yīng)，碘化反應(yīng)和乙酰化反應(yīng)制得碘他拉酸。碘他拉酸合成方法中的還原反應(yīng)，此文獻(xiàn)中提供了三種方法第一種是催 化氫化還原方法，第二種是鐵粉還原方法，第三種是鋅粉還原法。第二種和第 三種還原方法都是化學(xué)還原法，還原反應(yīng)后的鐵粉和鋅粉無法回收利用，對環(huán)境污染大。而第一種還原方法，雖然采用了催化氫化還原法，但由于5-硝基間 苯二甲酸單甲酯不溶于水，文獻(xiàn)采用將5-硝基間苯二甲酸單甲酯溶于甲醇中進(jìn) 行還原反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，濾除催化劑后，必需蒸除甲醇，然后再溶于鹽酸水溶 液，進(jìn)入下一步碘化反應(yīng)，操作復(fù)雜，成本高。因此，上述合成方法需要改進(jìn)，應(yīng)設(shè)計一條更合理，成本低，符合工業(yè)化 生產(chǎn)的制備方法。本發(fā)明的目的在于提供一種5-乙酰胺基-N-甲基-2， 4， 6-三碘間甲酰胺苯甲 酸的制備方法，采用一條設(shè)計更合理，成本低，符合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線。 本發(fā)明的技術(shù)方案以5-硝基間苯二甲酸單甲酯為起始原料，依次進(jìn)行酰發(fā)明內(nèi)容胺化反應(yīng)，催化還原反應(yīng)，碘化反應(yīng)和乙?；磻?yīng)制得，反應(yīng)路線如下:a)CHjNH2.cooh 0,n—b)H2 Pd/C 'COOH H2N'COOH(V)IC1(IV) d)(m)，丫 、cooh 隅co》0 ch3CON: I(n)'cooha) 酰胺化反應(yīng)5-硝基間苯二甲酸單甲酯(化合物V)與一甲胺水溶液 (40%)進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，化合物(V): —甲胺的摩爾比l: 10 20，在裝有損拌器和回流冷凝管的三口燒瓶中，室溫下加入一甲胺水溶液，待攪拌均勻后再 加入5-硝基間苯二甲酸單甲酯，然后升溫至60~80°C，攪拌20 25小時后結(jié)束 反應(yīng)，減壓下蒸除溶劑，在殘留液中加入蒸熘水，攪拌均勻后，直接進(jìn)行下一 步催化還原反應(yīng)；b) 催化還原反應(yīng)用Pd/C催化劑對5-硝基-N-甲基-間甲酰胺苯甲酸(化 合物IV)進(jìn)行催化還原反應(yīng)，化合物(IV) : Pd/C催化劑質(zhì)量比1:0.16，室溫 下將前步得到的5-硝基-N-甲基-間甲酰胺苯甲酸的水溶液中，加入Pd/C催化劑， 然后通入氫氣，同時升溫至60 90。C，常壓催化氫化6 15小時后結(jié)束反應(yīng)，將反 應(yīng)液過濾，濾餅經(jīng)蒸餾水洗滌后，合并濾液，攪拌下，在濾液中加入濃鹽酸至 pH值至l，得到5-氨基-N-甲基-間甲酰胺苯甲酸的鹽酸水溶液，無需純化直接 供下一步碘化反應(yīng)；所述Pd/C催化劑是Pd質(zhì)量含量為5%;c) 碘化反應(yīng)用一氯化碘對5-氨基-N-甲基-間甲酰胺苯甲酸(化合物in) 進(jìn)行碘化反應(yīng)，化合物(III):一氯化碘的摩爾比1:3，將前步得到的5-氨基-N-甲基-間甲酰胺苯甲酸水溶液升溫至6(TC，攪拌下加入一氯化碘溶液，然后升溫 至70 9(TC，攪拌1~3小時結(jié)束反應(yīng)，冷卻至15'C，過濾，蒸餾水洗，烘干得 5-氨基-N-甲基-2， 4， 6-三碘間甲酰胺苯甲酸；所述一氯化碘溶液是用一氯化碘 溶于2mol/L氯化鈉水溶液制得， 一氯化碘:氯化鈉的摩爾比1:1;d) 乙?；磻?yīng)用過量的乙酸酐與5-氨基-N-甲基-2， 4， 6-三碘間甲酰胺 苯甲酸(化合物n)進(jìn)行酰化反應(yīng)，并用濃硫酸催化，化合物(II):乙酸酐 濃硫酸的摩爾比l:20 25:0.18，室溫下在反應(yīng)瓶中加入5-氨基-N-甲基-2， 4， 6-三碘間甲酰胺苯甲酸和乙酸酐，待攪拌均勻后滴加濃硫酸，然后升溫至70~90 °C，反應(yīng)3 6小時后結(jié)束反應(yīng)，減壓下蒸去乙酸酐，殘留物溶于甲醇中，再加 入蒸餾水，攪拌均勻后，滴加氫氧化鈉水溶液，室溫攪拌30分鐘后，用濃鹽酸調(diào)pH值至l，過濾，蒸餾水洗，烘干得5-乙酰胺基-N-甲基-2， 4， 6-三碘間甲 酰胺苯甲酸(化合物I )。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明合成方法中的起始原料為5-硝基間苯二甲酸單 甲酯，其在國內(nèi)有廠家生產(chǎn)，容易購得，不需要像文獻(xiàn)(Indian Drags&Pharmaceuticals Industry, 1980，15(6)，p35-38)中所述的5-硝基間苯二甲酸 單甲酯需以間苯二甲酸為原料，經(jīng)硝化反應(yīng)，二甲酯化反應(yīng)和水解反應(yīng)制得。另外，文獻(xiàn)(Indian Drugs&Pharmaceuticals Industry, 1980,15(6),p35-38)提 供的制備5-氨基-N-甲基-2， 4, 6-三碘間甲酰胺苯甲酸方法是以5-硝基間苯二甲 酸單甲酯與甲胺水溶液進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，然后進(jìn)行后處理，得到固體5-硝基-:^-甲基-間甲酰胺苯甲酸；接著再溶于甲醇后，進(jìn)行催化氫化還原反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束， 濾除催化劑后，必需蒸除甲醇，然后再溶于鹽酸水溶液，進(jìn)入下一步碘化反應(yīng)， 操作復(fù)雜，成本高。而本發(fā)明采用5-硝基間苯二甲酸單甲酯與一甲胺水溶液反 應(yīng)后，無需分離直接進(jìn)入催化氫化還原反應(yīng)，還原反應(yīng)結(jié)束，濾除催化劑后， 加入濃鹽酸酸化后，直接進(jìn)行碘化反應(yīng)，三步反應(yīng)總收率達(dá)85%。而文獻(xiàn)中此 三步反應(yīng)的總收率為60.4%。因此，本發(fā)明設(shè)計的合成路線反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)操作步驟縮短，質(zhì)量穩(wěn) 定，收率高，成本低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實施方式
實施例15-硝基-N-甲基-間甲酰胺苯甲酸的合成在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口燒瓶中，室溫下加入45g (0.2rnd) 5-硝 基間苯二甲酸單甲酯，待攪拌溶解后再加入250mL (3mo1) 40%的一甲胺水溶 液，然后升溫至6(TC,攪拌24小時后結(jié)束反應(yīng)。減壓下蒸除溶劑，在殘留液中 加入200mL蒸餾水，攪拌均勻后，無需純化，直接進(jìn)入下一步(實施例2)反 應(yīng)。實施例25-氨基-N-甲基-間甲酰胺苯甲酸的合成將前步(實施例1)得到的5-硝基-N-甲基-間甲酰胺苯甲酸水溶液，攪拌下 加入8g(5%)Pd/C催化劑，然后通入氫氣，同時升溫至75'C，常壓催化氫化10 小時后結(jié)束反應(yīng)。將反應(yīng)液過濾，濾餅經(jīng)蒸餾水洗滌后，合并濾液。攪拌下， 在濾液中加入濃鹽酸至pH值至1，無需純化直接供下一步(實施例3)反應(yīng)。實施例35-氨基-N-甲基-2， 4， 6-三碘間甲酰胺苯甲酸的合成將前歩(實施例2)得到的5-氨基-N-甲基-間甲酰胺苯甲酸水溶液升溫至60 °C，攪拌下加入一氯化碘溶液，這個一氯化碘溶液是用100g(0.61mol)—氯化碘溶于300mL (2mol/L)氯化鈉水溶液制得。然后升溫至8(TC，攪拌2小時結(jié)束 反應(yīng)。冷卻至15。C，過濾，蒸餾水洗，烘干得產(chǎn)物97g，收率為84.7% (以5-硝基間苯二甲酸單甲酯計)，m.p.263~246°C。 實施例4
5-乙酰胺基-N-甲基-2， 4， 6-三碘間甲酰胺苯甲酸的合成 室溫下在反應(yīng)瓶中加入57g (O.lmol) 5-氨基-N-甲基-2， 4， 6-三碘間甲酰 胺苯甲酸和200mL乙酸酐，待攪拌均勻后滴加lmL濃硫酸，然后升溫至8(TC， 反應(yīng)4小時后結(jié)束反應(yīng)。減壓下蒸去乙酸酐，殘留物溶于100mL甲醇中，再加 入150mL蒸餾水，攪拌均勻后，滴加45mL (5mol/L)氫氧化鈉水溶液。滴加 完畢，攪拌30分鐘后，用濃鹽酸調(diào)pH值至l，過濾，蒸餾水洗，烘干得產(chǎn)物 55g，收率為89.6%， m.p. 〉300°C。
權(quán)利要求
1.一種5-乙酰胺基-N-甲基-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸的制備方法，其特征是以5-硝基間苯二甲酸單甲酯為起始原料，依次經(jīng)酰胺化反應(yīng)，催化還原反應(yīng)，碘化反應(yīng)，最后乙?；磻?yīng)制得，反應(yīng)路線如下a)酰胺化反應(yīng)5-硝基間苯二甲酸單甲酯，化合物V，與質(zhì)量濃度40％一甲胺水溶液進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，化合物V∶一甲胺的摩爾比為1∶10～20，在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口燒瓶中，室溫下加入一甲胺水溶液，待攪拌均勻后再加入5-硝基間苯二甲酸單甲酯，然后升溫至60～80℃，攪拌20～25小時后結(jié)束反應(yīng)，減壓下蒸除溶劑，在殘留液中加入蒸餾水，攪拌均勻后，產(chǎn)物5-硝基-N-甲基-間甲酰胺苯甲酸直接進(jìn)行下一步催化還原反應(yīng)；b)催化還原反應(yīng)用Pd/C催化劑對5-硝基-N-甲基-間甲酰胺苯甲酸，化合物IV，進(jìn)行催化還原反應(yīng)，化合物IV∶Pd/C催化劑質(zhì)量比1∶0.16，室溫下將前步得到的5-硝基-N-甲基-間甲酰胺苯甲酸的水溶液中，加入Pd/C催化劑，然后通入氫氣，同時升溫至60～90℃，常壓催化氫化6～15小時后結(jié)束反應(yīng)，將反應(yīng)液過濾，濾餅經(jīng)蒸餾水洗滌后，合并濾液，攪拌下，在濾液中加入濃鹽酸至pH值至1，得到5-氨基-N-甲基-間甲酰胺苯甲酸的鹽酸水溶液，無需純化直接供下一步碘化反應(yīng)；所述Pd/C催化劑中Pd的質(zhì)量含量為5％；c)碘化反應(yīng)用一氯化碘對5-氨基-N-甲基-間甲酰胺苯甲酸，化合物III，進(jìn)行碘化反應(yīng)，化合物III∶一氯化碘的摩爾比1∶3，將前步得到的5-氨基-N-甲基-間甲酰胺苯甲酸水溶液升溫至60℃，攪拌下加入一氯化碘溶液，然后升溫至70～90℃，攪拌1～3小時結(jié)束反應(yīng)，冷卻至15℃，過濾，蒸餾水洗，烘干得5-氨基-N-甲基-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸；所述一氯化碘溶液是用一氯化碘溶于2mol/L氯化鈉水溶液制得，一氯化碘∶氯化鈉的摩爾比1∶1；d)乙?；磻?yīng)用過量的乙酸酐與5-氨基-N-甲基-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸，化合物II，進(jìn)行?；磻?yīng)，并用濃硫酸催化，化合物II∶乙酸酐∶濃硫酸的摩爾比1∶20～25∶0.18，室溫下在反應(yīng)瓶中加入5-氨基-N-甲基-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸和乙酸酐，待攪拌均勻后滴加濃硫酸，然后升溫至70～90℃，反應(yīng)3～6小時后結(jié)束反應(yīng)，減壓下蒸去乙酸酐，殘留物溶于甲醇中，再加入蒸餾水，攪拌均勻后，滴加氫氧化鈉水溶液，室溫攪拌30分鐘后，用濃鹽酸調(diào)pH值至1，過濾，蒸餾水洗，烘干得5-乙酰胺基-N-甲基-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸，化合物I。
全文摘要
一種碘他拉酸的制備方法，屬于X線造影劑和有機化合物合成技術(shù)領(lǐng)域。碘他拉酸的化學(xué)名為5-乙酰胺基-N-甲基-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸，是離子型X線造影劑碘他拉酸葡胺的原料藥。本發(fā)明采用5-硝基間苯二甲酸單甲酯為原料，經(jīng)酰胺化反應(yīng)，無需分離直接進(jìn)行催化還原反應(yīng)，然后去除催化劑，用鹽酸酸化后直接進(jìn)行碘化反應(yīng)，最后經(jīng)乙?；磻?yīng)制得碘他拉酸。本發(fā)明改進(jìn)的碘他拉酸制備方法反應(yīng)條件溫和，操作步驟短，易于實現(xiàn)大工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07C237/46GK101318910SQ200810022299
公開日2008年12月10日 申請日期2008年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月1日
發(fā)明者何擁軍, 劉婭靈, 軍 吳, 王洪勇, 羅世能, 謝敏浩, 霈 鄒 申請人:江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所