專利名稱：：用于治療和預(yù)防正痘病毒感染和相關(guān)疾病的化合物、組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本文描述了二環(huán)、三環(huán)和四環(huán)?；ｋ卵苌锖皖愃莆?，以及包含其的組合物，用于治療或預(yù)防病毒感染和與其有關(guān)的疾病，特別是那些由正痘病毒引起的病毒感染和相關(guān)疾病。
背景技術(shù)：
：正痘屬(正痘病毒(Orthopoxviridae))是痘病毒(Poxviridae)科和脊椎動(dòng)物痘病毒(Chordopoxivirinae)亞科的成員。該屬由許多在人群和動(dòng)物群中引起重大疾病的病毒組成。在正痘屬中的病毒包括牛痘(cowpox)、猴痘、牛痘(vaccinia)和天花(痘癥)，它們都可以感染人。痘癥(天花)病毒具有特別的重要性。近來對使用天花病毒作為生物武器的擔(dān)憂強(qiáng)調(diào)了開發(fā)針對正痘病毒的小分子療法的必要性。天花病毒具有高度的傳染性并且在人類中引起嚴(yán)重的疾病，導(dǎo)致高死亡率(Henderson等人，(1999)JAMA.281:2127-2137)。另外，有使用天花病毒作為生物武器的先例。在法國人和印第安人的戰(zhàn)爭期間(1754-1765)，為了引發(fā)流行病，英國士兵向美洲印地安人分發(fā)痘癥患者用過的毯子(Stern，E.W.和Stern，A.E.1945.TheeffectofsmallpoxonthedestinyoftheAmerindian.Boston)。所弓l起的疾病爆發(fā)導(dǎo)致在一些印第安部落中的死亡率為50%(Stem，E.W.和Stern，A.E.)。近年來，蘇維埃政府發(fā)動(dòng)一項(xiàng)計(jì)劃，生產(chǎn)氣霧化懸浮劑中強(qiáng)毒武器化形式的天花(Henderson,同上)。更令人擔(dān)憂的是，觀測到已被開發(fā)出的重組形式的痘病毒在被接種的動(dòng)物中具有引發(fā)疾病的潛力(Jackson等人，(2001)J.Virol.，75:1205-1210)。天花疫苗計(jì)劃在1972年終止；因此，許多個(gè)體不再對痘癥感染免疫。即使接種過的個(gè)體也不再受到完全的保護(hù)，特別是針對病毒的強(qiáng)毒株或重組株(Downie和McCarthy.(1958)JHyg.56:479-487;Jackson,同上)。因此，如果將天花病毒再次有意地或意外地引入到人群中，死亡率將是高的。天花病毒天然通過氣霧化小滴傳播到呼吸粘膜，在那里的淋巴組織中復(fù)制，產(chǎn)生持續(xù)l-3天的無癥狀感染。病毒通過淋巴被散播到皮膚，在那里的小皮膚血管中進(jìn)行復(fù)制，并隨后感染和使相鄰的表皮細(xì)胞發(fā)生溶胞，產(chǎn)生皮膚病灶(Moss，B.(1990)PoxviridaeandTheirR印lication，2079-2111。在B.N.Fields禾PD.M.Knipe(編著)，F(xiàn)ieldsVirology中，RavenPress,Ltd.，NewYork)。兩種疾病形式與天花病毒感染有關(guān)重型天花，最常見的疾病形式，其導(dǎo)致30%的死亡率，和輕型天花，其流行性較低，并且很少導(dǎo)致死亡(<1%)。死亡率是彌漫性血管內(nèi)凝血、低血壓和心血管虛脫的結(jié)果，其在罕見的出血型天花中可被凝血缺陷加重(Moss，同上)。近年來猴痘病毒的爆發(fā)加強(qiáng)了對開發(fā)針對正痘屬中靶病毒的小分子療法的需要。猴痘在美國的出現(xiàn)代表了新興的感染。猴痘和天花在人類引起類似的疾病，然而猴痘的死亡率較低(1%)。接種是目前用于預(yù)防正痘病毒疾病、特別是天花疾病的手段。使用牛痘病毒減毒株開發(fā)了天花疫苗，其局部復(fù)制并在大于95%的接種個(gè)體中提供了針對天花病毒的保護(hù)性免疫(Modiin(2001)MMWR(MorbMortWklyR印)50:1-25)。與接種有關(guān)的不良事件頻繁發(fā)生(1:5000)，并且包括全身性牛痘和牛痘從接種部位發(fā)生不經(jīng)意的轉(zhuǎn)移。更嚴(yán)重的并發(fā)癥諸如腦炎的發(fā)生比率為l:300，000，其通常是致命的(Modlin，同上)。不良事件的風(fēng)險(xiǎn)在免疫受損個(gè)體中甚至更顯著(Engler等人，(2002)JAllergyClinImmunol.110:357-365)。因此，接種對于罹患AIDS或過敏性皮膚病的人而言是禁忌的(Engler等人)。盡管保護(hù)性免疫持續(xù)多年，但是牛痘接種的抗體響應(yīng)在接種后10到15年顯著降低(Downie，同上)。另外，接種對重組形式的正痘病毒可能沒有保護(hù)性。最近的研究表明，表達(dá)IL-4的重組形式鼠痘病毒導(dǎo)致接種小鼠死亡(Jackson，同上)。鑒于該副作用與接種、免疫受損個(gè)體的禁忌癥和不能抵御重組病毒株有關(guān)，需要更好的預(yù)防法和/或新的療法治療痘癥病毒感染。已使用牛痘病毒免疫球蛋白(VIG)治療接種后的并發(fā)癥。VIG是從接受牛痘病毒疫苗的個(gè)體中得到的血漿免疫球蛋白級(jí)分的等滲無菌溶液。其用于治療牛痘性濕疹和一些形式的進(jìn)行性牛痘。因?yàn)樵摦a(chǎn)品可用量有限并且難以獲得，因此其不能用于大規(guī)模天花爆發(fā)事件的治療(Modlin，同上)。西多福韋([(S)-l-(3-羥基-2-膦?；籽趸?胞嘧啶][HBMPC])是被批準(zhǔn)用于治療AIDS患者的CMV視網(wǎng)膜炎的核苷類似物。西多福韋已顯示出具有對抗許多包含DNA的病毒的體外活性，包括腺病毒、皰疹病毒、嗜肝DNA病毒、多瘤病毒、乳頭狀瘤病毒和正痘病毒(Branson等人，(1990)Adv.Exp.Med.Biol.278:277-83;DeClercq等人，(1987)AntiviralRes.8:261-272;deOliveira等人，(1996)AntiviralRes.31:165-172;Snoeck等人，(2001)ClinInfect.Dis.33:597-602)。西多福韋還被發(fā)現(xiàn)抑制真正的天花病毒復(fù)制(Smee等人，(2002)Antimicrob.AgentsChemother.46:1329-1335)。然而，西多福韋給藥涉及許多問題。西多福韋的生物利用度差，并且必需靜脈給藥(Laezari等人，(1997)Ann.Intern.Med.126:257-263)。另外，西多福韋在靜脈給藥時(shí)產(chǎn)生劑量限制性腎毒性(Lalezari等人)。另外，已經(jīng)注意到多種病毒具有西多福韋耐藥性。西多福韋耐藥性牛痘、猴痘、牛痘和駱駝痘病毒變種已在實(shí)驗(yàn)室中通過在藥物存在件下進(jìn)行反復(fù)傳代而被分離出來(Smee，同上)。西多福韋耐藥性代表了這一化合物用于治療正痘病毒復(fù)制的嚴(yán)重限制。因此，生物利用度差、需要靜脈給藥和耐藥性病毒的流行，都強(qiáng)調(diào)了對開發(fā)用于治療正痘病毒感染的另外的和可供選擇的療法的需要。除了病毒聚合酶抑制劑諸如西多福韋之外，還已經(jīng)報(bào)道了許多其它的化合物抑制正痘病毒復(fù)制(DeClercq.(2001)ClinMicrobiol.Rev.14:382-397)。歷史上，已經(jīng)使用美替沙腙，原型的縮氨基硫脲，來預(yù)防性治療天花感染(Bauer等人，(1969)Am.JEpidemiol.90:130-145)。然而，該化合物類別由于普遍不能接受的副作用諸如嚴(yán)重的惡心和嘔吐，因天花的根除并未得到很多關(guān)注。作用機(jī)理研究表明，美替沙腙干擾L基因的翻譯(DeClercq(2001)，同上)。如西多福韋那樣，美替沙腙是相對非特異性的抗病毒化合物，并且可以抑制許多其它病毒，包括腺病毒、細(xì)小核糖核酸病毒、呼腸孤病毒、蟲媒病毒和粘病毒(同前)?？赡軐χ委煻徊《居杏玫牧硪活惢衔锏拇硎荢-腺苷高半胱氨酸水解酶(SAH)的抑制劑。該酶負(fù)責(zé)S-腺苷高半胱氨酸向腺苷和高半胱氨酸的轉(zhuǎn)化，該步驟是病毒mRNA甲基化和成熟的必要步驟。該酶的抑制劑已經(jīng)在體外和體內(nèi)顯示出抑制牛痘病毒的效力(DeClercq等人，(1998)NucleosidesNucleotides.17:625—634.)。在結(jié)構(gòu)上，，所有迄今為止報(bào)道的活性抑制劑都是核苷腺苷的類似物。許多是碳環(huán)衍生物，例如瓶菌素A(N印lanacinA)和3-去氮雜瓶菌素A(3-Deazan印lanacinA)。盡管這些化合物在動(dòng)物模型中已顯示出一定的效力，但是像許多核苷類似物那樣，它們患于一般毒性和/或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)差(Coulombe等人，(1995)Eur.JDrugMetabPharmacokinet.20:197-202;Obara等人，(1996)JMed.Chem.39:3847-3852)。這些化合物不可能經(jīng)口給藥；并且目前尚不清楚它們是否對天花感染有預(yù)防作用。鑒定SAH水解酶的非核苷抑制劑和其它在化學(xué)上易處理的天花病毒基因組靶標(biāo)，它們具有口服生物利用度并具有所希望的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和吸收、分布、代謝、排泄(A匿E)性質(zhì)，這將是對已報(bào)道的核苷類似物的顯著改進(jìn)?？傊?，目前可獲得的抑制天花病毒復(fù)制的化合物一般是非特異性的并且忠于毒性限制使用和/或效力成問題。在美國專利No.6，433，016(2002年8月13日)禾P美國申請公布2002/0193443Al(2002年12月19日公布)中，描述了一系列可用于正痘病毒感染的亞氨二磺酰胺衍生物。顯然，需要新的療法和預(yù)防法用于由正痘病毒感染引起的感染和疾病。數(shù)種正痘病毒，包括牛痘、猴痘、駱駝痘、天花，以及可能大多數(shù)其它哺乳動(dòng)物正痘病毒，可以在細(xì)胞培養(yǎng)物中容易地生長并在3-5天產(chǎn)生強(qiáng)大的致細(xì)胞病變效應(yīng)(CPE)。因?yàn)樵揅PE直接與病毒復(fù)制有關(guān)，因此容易鑒定抑制病毒在細(xì)胞培養(yǎng)基中復(fù)制的化合物，因?yàn)樘峁┝藢Σ《菊T導(dǎo)的CPE的保護(hù)作用(盡管理論上有可能抑制CPE而不抑制病毒復(fù)制)。另外，鑒于這兩個(gè)病毒之間的高度同源性(>95%)以及正痘病毒的復(fù)制蛋白高度同源，鑒定出具有對抗牛痘病毒的活性的化合物還可能具有對抗人天花病毒的活性。通常，病毒在其編碼免疫調(diào)節(jié)功能的基因組區(qū)域中趨異(宿主特異性)。另外，已在文獻(xiàn)中鑒定了許多化合物抑制正痘病毒在細(xì)胞培養(yǎng)物中的復(fù)制，并且如果有的話也只有很少的例子，其中化合物針對一個(gè)物種的正痘病毒物質(zhì)而非其它物種具有更強(qiáng)大的效力。發(fā)明概述本文描述了在活宿主中用于治療和預(yù)防病毒感染以及與病毒感染有關(guān)的疾病的化合物和組合物和/或方法。本文所述的化合物為下列通式的化合物或其藥學(xué)可接受的15其中&和R2代表獨(dú)立地選自氫和烷基的基團(tuán)；R3和R4代表獨(dú)立地選自氫和烷基的基團(tuán)；或者R3和R4與它們所連接的碳一起形成選自以下的環(huán)狀結(jié)構(gòu).和其中R7，R8，R9，R1Q，Rn和R12代表獨(dú)立地選自氫和烷基的基團(tuán)；R5代表選自氫和烷基的基團(tuán)；R6代表選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，炔基，環(huán)烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基基團(tuán)，所述雜芳基選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、妣唑基、異惡唑基、異噻唑基、l，2，3-惡二唑基、1，2，3-三唑基和四唑基；取代或未取代的芳基烷基，和取代或未取代的雜芳基烷基，其中雜芳基選自吡啶和噻吩；M選自R14卩15.R13'R13、16.和其中R13，R14，R15和R16獨(dú)立地選自氫和烷基；所述芳基的取代基和所述芳基烷基的取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，鹵素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，甲酰胺，烷硫基，烷基亞硫?；榛酋；?，磺酰胺和巰基；所述雜芳基的取代基和所述雜芳基烷基的取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，羥基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卣素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，甲酰胺，烷硫基，烷基亞硫?；?，烷基磺酰基，磺酰胺和巰基。本文還描述了包含式I的抗病毒化合物的藥物組合物和相應(yīng)的用于治療和預(yù)防由正痘病毒病毒引起的感染的方法。16詳細(xì)描述本文描述了下式I的化合物其中R2，R3，R4，R5，R6和M具有如上所述的定義，條件是所述式不包括選自以下的化合物:N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚—2(1H)-基-4-吡啶甲酰胺；4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫-1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異噴哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；3-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；3-氯-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異噴哚_2(1H)-基)-苯甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫_1，3_二氧代_4，6_乙烯并環(huán)丙[f]_異吲哚-2(l-基)-4-吡啶甲酰胺；4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫-1，3-二氧代_4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異噴哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4-甲氧基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烷并環(huán)丙[f]異吲哚_2(1H)-基)-苯甲酰胺;3-溴-N-(l'，3'，3'a，4'，7'，7'a-六氫-l'，3'_二氧代螺[環(huán)丙烷_1，8'-[4，7]甲烷并[2H]異吲哚]-2'-基)-苯甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷_1_甲酰胺和4-溴-N-(1，3，3a，4，7，7a_六氫-1，3-二氧代-4，7-甲烷并-2H-異吲哚-2-基)-苯甲酰胺。式I的化合物包括式Ia的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>R6代表選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，炔基，環(huán)烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、妣唑基、異惡唑基、異噻唑基、1，2，3-惡二唑基、1，2，3-三唑基和四唑基；取代或未取代的芳基烷基，和取代或未取代的雜芳基烷基，其中雜芳基選自吡啶和噻吩；所述芳基的取代基和所述芳基烷基的取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卣素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，甲酰胺，烷硫基，烷基亞硫?；?，烷基磺酰基，磺酰胺，和巰基；所述雜芳基的取代基和所述雜芳基烷基的取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈烷基，羥基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，鹵素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，甲酰胺，烷硫基，烷基亞硫?；?，烷基磺?；?，磺酰胺，和巰基。本文還描述了式Ib的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽R6代表選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，炔基，環(huán)烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、妣唑基、異惡唑基、異噻唑基、l，2，3-惡二唑基、l，2，3-三唑基、和四唑基；取代或未取代的芳基烷基，和取代或未取代的雜芳基烷基，其中雜芳基選自吡啶和噻吩；所述芳基的取代基和所述芳基烷基的取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卣素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，甲酰胺，烷硫基，烷基亞硫?；?，烷基磺?；?，磺酰胺，和巰基；所述雜芳基的取代基和所述雜芳基烷基的取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈烷基，羥基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，鹵素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，甲酰胺，烷硫基，烷基亞硫?；?，烷基磺?；?，磺酰胺，和巰基。示例性的化合物包括4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異噴哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-1，3-二氧代-4，6-乙烷并環(huán)丙[f]異吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；4-溴-N-(八氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-苯甲酰胺；4-氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫-1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；3-氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代_4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚_2(1H)-基)-苯甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫_1，3_二氧代_4，6_乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚一2(1H)-基)-4-吡啶甲酰胺；4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫_1，3_二氧代_4，6_乙烯并環(huán)丙[f]-異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4-氯-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚_2(1H)-基)-苯甲酰胺；4-三氟甲基-N-雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2，3-二甲酰亞胺基_苯甲酰胺；4-三氟甲基-N-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3-二甲酰亞胺基_苯甲酰胺；和2，4-二甲基-^(3，3&，4，4&，5，53，6，63-八氫-1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚_2(加-基)-噻唑-5-甲酰胺。本文還描述了選自以下的化合物4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；2-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異噴哚_2(1H)-基)-苯甲酰胺^-(3，3￡1，4，4￡1，5，5￡1，6，6￡1-八氫-1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(1H)-基)-3-吡啶甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫-1，3-二氧代_4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚_2(1H)-基)-2-吡啶甲酰胺；4-硝基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4-氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異噴哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺;3-氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫-1，3-二氧代_4，6-乙烷并環(huán)丙[f]異吲哚_2(1H)_基)_苯甲酰胺；4-溴-N-(1，3-(2H，3aH)-二氧代-4，8-乙烯并環(huán)庚[c]吡咯基)-苯甲酰胺；4-溴-N-(八氫-l，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-苯甲酰胺；4-溴-N-雙環(huán)[2.2.2]辛_5_烯_2，3_二甲酰亞胺基-苯甲酰胺；4-溴_N_雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3-二甲酰亞胺基-苯甲酰胺；4-氰基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]-異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異口引哚_2(1H)-基)-苯甲酰胺；4-三氟甲基-N-雙環(huán)[2.2.2]辛_5_烯_2，3_二甲酰亞胺基-苯甲酰胺；和4-三氟甲基-N-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3-二甲酰亞胺基-苯甲酰胺?；衔锟蛇x自上述的任一化合物。本文還描述了在患有或易感正痘病毒感染的活宿主(例如，包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物)中用于預(yù)防和治療正痘病毒感染以及用于預(yù)防和治療與該感染有關(guān)的疾病的方法，包括對所述活宿主施用治療有效量的下式化合物或?qū)σ赘谢蝾净歼@種感染的宿主施用藥學(xué)可接受的鹽的步驟■R2M其中RnR2，R3，R4，R5，R6和M的定義與對上述式I的化合物相同。這樣的方法包括在患有或易感正痘病毒感染的活宿主中預(yù)防和治療正痘病毒感染和與這種感染有關(guān)的疾病，包括施用治療有效量的上面式la的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。還描述了在患有或易感正痘病毒感染的活宿主中預(yù)防或治療正痘病毒感染和與這種感染有關(guān)的疾病，包括施用治療有效量的式lb的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。本文還描述了在活宿主(例如，包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物)中用于治療或預(yù)防由正痘病毒引起的感染的方法，其中所述正痘病毒選自牛痘病毒(vacciniavirus)、牛痘病毒(cowpoxvirus)、天花(痘癥)病毒、猴痘病毒和駱駝痘病毒，方法包括對易感或罹患這種感染的宿主施用治療有效量的本發(fā)明的化合物的步驟。本文還描述了用于在活宿主中治療或預(yù)防正痘病毒感染和與這種感染有關(guān)的疾病的藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種下式的化合物和藥學(xué)可接受的載體介質(zhì)其中R"R2，R3，R4，R5，R6和M的定義與上述式I的化合物相同。本文描述的化合物，它們的異構(gòu)體和藥學(xué)可接受的鹽，表現(xiàn)出抗病毒活性。本文所述的化合物對抗正痘病毒特別有效，并可用于預(yù)防和/或治療活宿主中與該病毒有關(guān)的感染和疾病?？砂凑毡疚乃鲞M(jìn)行治療或預(yù)防的正痘病毒的實(shí)例包括但不限于aractuba病毒，BeAn58058病毒，水牛痘病毒，駱駝痘病毒(諸如駱駝痘病毒903，駱駝痘病毒CMG，駱駝痘病毒CMS，駱駝痘病毒CP1，駱駝痘病毒CP5和駱駝痘病毒M-96)，cantagalo正痘病毒，牛痘病毒(諸如牛痘病毒株Hamburg-1985和牛痘病毒株Turkmenia-1974)，小鼠痘病毒(諸如BeloHorizonte病毒)，象痘病毒，猴痘病毒(諸如猴痘病毒株SierraLeone70-0266和猴痘病毒株Zaire77-0666)，兔痘病毒(諸如兔痘株Utrecht)，浣熊痘病毒，臭鼬痘病毒，沙鼠痘病毒，牛痘病毒(包括但不限于以下株Ankara株，Copenhagan株，DairenI株，IHD-J株，L-IPV株，LC16M8株，LC16M0株，Lister株，LIVP株，TianTan株，WR65-16株，WR株，和Wyeth株)，天花病毒(諸如重型天花病毒和輕型天花病毒)，和田鼠痘病毒。已經(jīng)進(jìn)行了基于體外細(xì)胞的研究，證明本文所述的化合物作為抗病毒劑的有用性。例如，在測量化合物保護(hù)細(xì)胞免受病毒誘導(dǎo)的CPE的能力的分析中，評價(jià)了代表性化合物的抗病毒活性。將支撐特定正痘病毒株生長的細(xì)胞接種在用組織培養(yǎng)物處理的96孔板中，然后感染一定量的適當(dāng)?shù)恼徊《局?，其在約3天內(nèi)產(chǎn)生完全的CPE。加入各種稀釋度的抑制性化合物，并將板在病毒最佳生長的適當(dāng)溫度下進(jìn)行溫育。在溫育時(shí)段結(jié)束時(shí)，將細(xì)胞用戊二醛固定并用結(jié)晶紫染色。用分光光度法在0D57。nm測量細(xì)胞保護(hù)。計(jì)算導(dǎo)致細(xì)胞單層的50%免受病毒誘導(dǎo)的CPE的化合物稀釋度內(nèi)插值，并報(bào)告為50%有效濃度或EC5。。本文所述的代表性化合物的抗病毒活性在對細(xì)胞生長沒有可證明的影響的藥物濃度下發(fā)生，表明所述化合物通過抗病毒機(jī)制特異性起作用。本文所述的化合物，總地說來，包括式I的化合物，其藥學(xué)可接受的鹽，它們的異構(gòu)體，及其混合物?；衔镌诒疚闹型ㄟ^它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)和/或化學(xué)名稱來鑒別。當(dāng)化合物由化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱二者來指示，并且化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱相沖突時(shí)，化學(xué)結(jié)構(gòu)在化合物鑒別上是決定性的。本文使用的術(shù)語"活宿主"是指活的并且能夠感染病毒諸如正痘病毒的有機(jī)體；例如，哺乳動(dòng)物，其包括人類。本文使用的術(shù)語"烷基"是指最多10個(gè)碳原子、優(yōu)選最多6個(gè)碳原子和更優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的脂族烴基。類似地，術(shù)語"烷基"或其任何變體，當(dāng)以組合形式用來命名取代基時(shí)，諸如烷氧基(-0-烷基)，烷基硫基(-S-烷基)，一烷基氨基(-NH-烷基)，二烷基氨基(-N-(烷基)烷基)，烷基磺?；?-S(0)2_烷基)，羧基烷基(_烷基-COOH)等等，也是指l-6個(gè)碳原子、優(yōu)選l-4個(gè)碳原子的脂族烴基。另外，在結(jié)構(gòu)式中"烷(alk)"是指烷基，除非表明是二價(jià)，在該情況下，"烷"表示相應(yīng)的亞烷基。另外，術(shù)語"低級(jí)烷基"表示具有1-4個(gè)碳原子的烷基。本文使用的術(shù)語"烯基"是指含1個(gè)雙鍵的2-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。這樣的烯基部分可以存在E或Z構(gòu)型；本發(fā)明的化合物包括這兩種構(gòu)型。本文使用的術(shù)語"炔基"是指含2-7個(gè)碳原子并具有至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈脂族烴基。本文使用的術(shù)語"苯基"是指以下基團(tuán)"取代的苯基"是指被所述取代基取代的苯基。本文使用的術(shù)語"芳基"，當(dāng)就這樣使用時(shí)，是指具有6-10個(gè)碳原子的芳族碳環(huán)基團(tuán)，包括但不限于苯基和萘基。本文使用的術(shù)語"雜芳基"是指在環(huán)中具有至少一個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)氧原子、氮原子或硫原子的5或6元芳族環(huán)基，例如，呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡咯基，惡唑基，噻唑基，咪唑基，妣唑基，異惡唑基，異噻唑基，1，2，3-惡二唑基，1，2，3-三唑基，四唑基等，包括所有的位置異構(gòu)體。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶、噻唑和噻吩。本文使用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指飽和烴環(huán)。環(huán)烷基可以是單環(huán)，或者可以是稠合的、螺接或橋接的二環(huán)或三環(huán)體系。單環(huán)的環(huán)烷基環(huán)包含3-10個(gè)碳原子、優(yōu)選包含3-7個(gè)碳原子，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。二環(huán)和三環(huán)的環(huán)烷基環(huán)在環(huán)體系中包含7-28個(gè)碳原子、優(yōu)選包含7-19個(gè)碳原子；并且包括，例如，金剛烷基，雙環(huán)[2.2.1]庚基，雙環(huán)[2.2.2]環(huán)辛烷基，三環(huán)[3.2.2.02，4]壬基和降冰片基，和雙環(huán)[3.2.2]壬基。本文使用的術(shù)語"環(huán)烯基"是指不飽和烴環(huán)。環(huán)烯基環(huán)是非芳族的并包含至少一個(gè)(優(yōu)選只有一個(gè))碳-碳雙鍵。環(huán)烯基環(huán)是單環(huán)，或者是稠合的、螺接或橋接的二環(huán)或三環(huán)體系。單環(huán)的環(huán)烯基環(huán)包含5-10個(gè)碳原子、優(yōu)選包含5-7個(gè)碳原子，并包括例如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。二環(huán)和三環(huán)的環(huán)烯基環(huán)在環(huán)體系中包含7-28個(gè)碳原子、優(yōu)選包含7-19個(gè)碳原子；并且包括，例如，雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯，雙環(huán)[2.2.2]環(huán)辛_2_烯基，三環(huán)[3.2.2.02，4]壬-6-烯基和雙環(huán)[3.2.2]壬-6-烯基。本文使用的術(shù)語"酰胺基"是指式-NR"C(=0)R"'的基團(tuán)或取代基，其中R"和R"'表示氫或烷基。本文使用的術(shù)語"甲酰胺"是指式一C(=O)-NR"R"'的基團(tuán)或取代基，其中R"和R"'的定義同前。本文使用的術(shù)語"磺酰胺"是指式_S02NR"R"'或_NR"S02R'"的基團(tuán)或取代基，其中R"和R"'的定義同前。本文使用的術(shù)語"鹵素"是指選自氯代、溴代、碘代和氟代的基團(tuán)或取代基。本文使用的術(shù)語"HPLC"是指高效液相色譜。"取代的"意在表明在使用"取代的"的表述中所指出的原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自所示的基團(tuán)所替換，條件是，不超過所指出的原子的正?；蟽r(jià)，并且這種取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。當(dāng)取代基是氧代(=0)基時(shí)，則原子上的2個(gè)氫被替換。本文所述的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽當(dāng)與其它活性劑聯(lián)合使用時(shí)，可用于在活宿主中治療和預(yù)防病毒感染和疾病，所述其它活性劑包括但不限于干擾素、利巴韋林、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、抗生素、抗病毒劑、抗感染劑等等。本文所述的化合物還可用于在細(xì)胞、組織或器官培養(yǎng)物以及其它體外應(yīng)用中預(yù)防或解決正痘病毒感染。例如，在細(xì)胞或組織培養(yǎng)物生長培養(yǎng)基中包含本發(fā)明的化合物作為補(bǔ)充物，和細(xì)胞或組織培養(yǎng)物組分將防止先前未被病毒感染的培養(yǎng)物的病毒感染或污染。上面描述的化合物還可被用于在被病毒感染或污染的培養(yǎng)物或其它生物材料(例如，血液)中，在適當(dāng)?shù)奶幚頃r(shí)段之后，在由本領(lǐng)域技術(shù)人員所確定的多種處理?xiàng)l件下，消除或減弱病毒復(fù)制。本文所述的化合物可與無機(jī)和有機(jī)酸諸如鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸等、和與無機(jī)或有機(jī)堿諸如氫氧化鈉或鉀、哌啶、氫氧化銨等形成有用的鹽。式I的化合物的藥學(xué)可接受的鹽根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的過程制備。本文使用的短語"藥學(xué)可接受的"是指那些化合物、材料、組合物和/或劑型，其處在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適何用于接觸人類和動(dòng)物的組織而沒有與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相當(dāng)?shù)倪^度毒性、剌激性、變態(tài)反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥。在本文所述的某些化合物可具有至少一個(gè)手性中心的程度上，所述化合物可因此作為對映體存在。另外，本文所述的化合物還可具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心，并因此還可作為非對映體或作為外型或內(nèi)型異構(gòu)體存在。當(dāng)用于制備本化合物的方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，這些異構(gòu)體可通過常規(guī)技術(shù)諸如制備性色譜法被分離。因此，化合物可被制備為外消旋混合物，或者通過對映體特異性合成或拆分制備為單獨(dú)的對映體。例如，所述化合物可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，從外消旋混合物拆分成它們的組分外消旋物，所述標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)為諸如，通過與光學(xué)活性酸諸如(_)_二_對_甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)_二_對_甲苯酰-1-酒石酸成鹽，然后分步結(jié)晶和再生游離堿，形成非對映體對。外消旋混合物還可通過形成非對映體酯或酰胺，然后進(jìn)行色譜分離并除去手性助劑進(jìn)行拆分?；蛘?，所述化合物可使用手性HPLC柱進(jìn)行拆分。要理解的是，所有的這些異構(gòu)體及其混合物都被涵蓋在本文所述的范圍內(nèi)。本文所述的化合物可用于在活宿主中，例如，包括人的哺乳動(dòng)物中治療正痘病毒感染。當(dāng)被施用到活宿主時(shí)，所述化合物可以單獨(dú)或作為藥物組合物使用。包含單獨(dú)或彼此聯(lián)合的本文所述化合物的藥物組合物提供了對抗正痘病毒感染的治療。本文所述的抗病毒藥物組合物包含上面式I的一種或多種化合物作為活性成分與藥學(xué)可接受的載體介質(zhì)或助劑相組合。所述組合物可被制成各種給藥形式，包括片劑、囊片、丸劑或糖衣丸，或者可被裝入適當(dāng)?shù)娜萜髦T如膠囊中，或者在懸浮劑的情況中，裝在瓶中。本文使用的"藥學(xué)可接受的載體介質(zhì)"包括適于所需的具體劑型的任何和所有溶劑、稀釋劑、或其它液體媒介物，分散助劑或助懸劑，表面活性劑，等滲劑，增稠劑或乳化劑，防腐劑，固體粘合劑，潤滑劑等等。Remington'sPharmaceuticalSciences,第20片反，A.R.Ge皿aro(William禾口Wilkins，Baltimore，Md.，2000)公開了用于配制藥物組合物的各種載體及其制備的已知技術(shù)。除了任何傳統(tǒng)的載體介質(zhì)與本發(fā)明的抗病毒化合物不相容的情況，諸如產(chǎn)生任何不利的生物效應(yīng)或者以有害的方式與藥物組合物的任何其它組分相互作用，否則其使用被預(yù)料在本文所述的組合物的范圍內(nèi)。藥物組合物可包含一種或多種水不溶性稀釋劑，水溶性稀釋劑，崩解劑，粘合劑，潤濕劑，增溶劑，助流劑，潤滑劑，造粒溶劑。適當(dāng)?shù)乃蝗苄韵♂寗┑膶?shí)例是微晶纖維素。適當(dāng)?shù)乃苄韵♂寗┑膶?shí)例是乳糖一水合物。適當(dāng)?shù)牡湫捅澜鈩┑膶?shí)例是交聯(lián)羧甲纖維素鈉。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┑膶?shí)例是羥丙基甲基纖維素。適當(dāng)?shù)闹鲃┑膶?shí)例是膠體硅二氧化物。適當(dāng)?shù)臐櫥瑒┑膶?shí)例是硬脂酸鎂。適當(dāng)?shù)脑炝Ｈ軇┑膶?shí)例是水。在本文所述的藥物組合物中，基于包括如果存在的載體介質(zhì)和/或助劑的組合物總重量，活性劑的存在量可以是至少0.5重量％并且一般不超過90重量％?；钚詣┑谋壤湫偷卦诮M合物的5到50重量％之間變動(dòng)。適于腸道或非腸道給藥的藥用有機(jī)或無機(jī)固體或液體載體介質(zhì)可用于構(gòu)成組合物。明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物和動(dòng)物脂肪和油、膠、聚烷撐二醇或其它已知的藥物組分可全部適用作載體介質(zhì)或賦形劑。本文所述的化合物可使用有效減弱病毒傳染性的任何量和任何給藥途徑來給藥。因此，本文使用的表述"有效減弱病毒傳染性的量"是指抗病毒劑提供所需的預(yù)防和/或治療病毒感染無毒但足夠的量。所需的精確量將因?qū)ο蟮牟煌?，取決于對象的物種、年齡和一般狀況，感染的嚴(yán)重性，具體的抗病毒劑，其給藥方式等。本文所述的化合物可在癥狀開始24小時(shí)內(nèi)施用，盡管治療效果可在癥狀發(fā)作48小時(shí)內(nèi)、或者甚至在癥狀發(fā)作的72小時(shí)內(nèi)給藥而產(chǎn)生。最初的正痘病毒感染癥狀取決于所接觸的確切病毒。例如，天花感染的最初癥狀包括發(fā)燒、不適、頭痛和身體痛，并有時(shí)嘔吐?？共《净衔锟杀慌渲瞥蓜┝繂挝恍问?，以便于給藥和劑量一致。本文使用的"劑量單位形式"是指抗病毒劑適合待治療的患者的物理離散單位。每個(gè)劑量應(yīng)包含經(jīng)計(jì)算以產(chǎn)生所需治療效果的活性物質(zhì)量，所述活性物質(zhì)單獨(dú)或與選擇的藥物載體介質(zhì)和/或補(bǔ)充性活性劑，如果有的話，組合。典型地，本發(fā)明的抗病毒化合物將在包含約100mg到約2，000mg的抗病毒劑重量的組合物劑量單位中施用，盡管還可使用包含約10mg到最高約lO，OOOmg的劑量單位?；衔锟梢曰谒委煹母腥镜男再|(zhì)和嚴(yán)重性而如下給藥經(jīng)口，經(jīng)直腸，非腸道諸如肌內(nèi)注射、皮下注射、靜脈內(nèi)輸注等，腦池內(nèi)，陰道內(nèi)，腹膜內(nèi)，局部諸如通過粉末、膏劑或滴劑等，或通過吸入諸如氣霧劑等。根據(jù)給藥途徑，本發(fā)明的化合物可以每劑量O.125到約250毫克/千克對象體重的劑量水平施用，一天一次或多次，以獲得所需的治療效果。本發(fā)明的化合物典型地一天施用l-4次，從而遞送上述的日劑量。然而，用于施用本文所述的化合物和組合物的確切方案必須要取決于被治療的個(gè)體宿主或患者的需要、施用的治療類型以及主治醫(yī)師的判斷。對于預(yù)防而言，本發(fā)明的化合物可在可能的暴露之后的48小時(shí)內(nèi)施用，雖然也可以通過在暴露后7天內(nèi)直至暴露后的長達(dá)14天內(nèi)給藥來產(chǎn)生有效的預(yù)防。劑量可以基本相同，無論是用于病毒感染的治療還是預(yù)防。在制備本文所述化合物的任何方法期間，可能有必要和/或希望保護(hù)所關(guān)心的任何分子上的敏感或活性基團(tuán)。這可以借助于傳統(tǒng)的保護(hù)基、諸如在J.F.W.McOmie編著的ProtectiveGroupsinOrganicChemistry，PlenumPress,1973;禾口T.W.Greene&P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1999中所述的那些來實(shí)現(xiàn)。保護(hù)基可使用本領(lǐng)域已知的方法在方便的后續(xù)階段中被除去。提供以下實(shí)施例以進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明。這些實(shí)施例說明了合成本發(fā)明的代表性化合物的適當(dāng)方法。然而，所述合成方法意在說明，而不是將本發(fā)明限制于下文示例的那些方法。制備本發(fā)明化合物的起始材料是市售的，或者可根據(jù)下文所述的實(shí)施例之一或采用已知的化學(xué)過程方便地制備。實(shí)施例1制備4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫_1，3_二氧代_4，6_乙烯并環(huán)丙[f]異卩引哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺(〃ST-246")a.制備化合物l(a)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>1(a)將環(huán)庚三烯(5g，54.26,1)和馬來酸酐(6.13g，62.40,1)在二甲苯(35mL)中的混合物在氬氣下回流加熱過夜。將反應(yīng)冷卻到室溫并過濾收集黃褐色沉淀物和干燥，得到2.94克(28%)的所需產(chǎn)物。b.制備ST-246。將化合物l(a)(150mg，0.788mmo1)和4-三氟甲基苯甲酰肼(169mg，0.827mmo1)在乙醇(10mL)中的混合物在氬氣下加熱過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。使用1/1的己烷/乙酸乙酯進(jìn)行硅膠柱色譜純化，提供152mg(51%)的產(chǎn)物，為白色固體。實(shí)施例2-14按照上述實(shí)施例1的一般程序，使用化合物1(a)并使其與以下的酰肼反應(yīng)，合成了實(shí)施例2-14的化合物異煙酸酰肼，4-溴苯甲酰肼，3-溴苯甲酰肼，3-氯苯甲酰肼，2-溴苯甲酰肼，2-氯苯甲酰肼，4-氯苯甲酰肼，煙酸酰肼，2-吡啶甲酰肼，4-甲氧基苯甲酰肼，4-硝基苯甲酰肼，4-氟苯甲酰肼和3-氟苯甲酰肼。實(shí)施例15制備4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代_4，6_乙烷并環(huán)丙[f]_異吲哚_2(1H)-基)-苯甲酰胺a.制備化合物15(a).向化合物1(a)(lg，5.26mmo1)在乙醇(20mL)中的溶液中加入10%的活性炭載鈀(100mg，10wt%)。將混合物在Parr氫化器上在50psi的氫氣氛下振搖3小時(shí)。將混合物過濾通過微米過濾器以除去鈀，將濾液濃縮，得到384mg(38X)的產(chǎn)物，為白色固體。b.制備4-溴-^(3，3&，4，4&，5，53，6，63-八氫-1，3-二氧代-4，6-乙烷并環(huán)丙[f]-異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺。化合物15(a)(350mg，1.82,1)和4-溴苯甲酰肼(411mg，1.91mmo1)在乙醇(10mL)中的混合物在氬氣下加熱48小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。使用1/l的己烷/乙酸乙酯作為洗脫液進(jìn)行硅膠柱色譜純化，提供444mg(63X)的產(chǎn)物，為白色固體。實(shí)施例16制備4-溴-N-(l，3-(2H，3aH)-二氧代-4，8-乙烯并環(huán)庚[c]吡咯基)-苯甲酰胺a.制備化合物16(a).15(a)16(a)將l，3-環(huán)庚二烯(0.87mL，10.62mmol)和馬來酸酐(1.2g，12.24,1)在二甲苯(7mL)中的混合物在氬氣下回流加熱過夜。將反應(yīng)冷卻到室溫，并過濾收集黃褐色沉淀物和干燥，得到1.59克(78%)的所需產(chǎn)物。b.制備4-溴-N-(l，3-(2H，3aH)-二氧代-4，8-乙烯并環(huán)庚[c]吡咯基)-苯甲酰胺。將化合物16(a)(500mg，2.6mmo1)和4-溴苯甲酰肼(587mg，2.73mmo1)在乙醇(5mL)中的混合物在氬氣下加熱過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。使用1/l的己烷/乙酸乙酯進(jìn)行硅膠柱色譜純化，提供683mg(67X)的產(chǎn)物，為白色固體。實(shí)施例17制備4-溴-N-(八氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-苯甲酰胺順式-環(huán)己烷二甲酸酐(150mg，0.97,1)和4-溴苯甲酰肼(220mg，1.02,1)在乙醇(lOmL)中的混合物在氬氣下加熱過夜。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。使用1/1的己烷/乙酸乙酯作為洗脫液進(jìn)行硅膠的柱色譜純化，提供179mg(52%)的所需產(chǎn)物，為白色固體。實(shí)施例18制備4-溴-N-雙環(huán)[2.2.2]辛_5_烯_2，3_二甲酰亞胺基_苯甲酰胺a.制備化合物18(a).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>將l，3-環(huán)己二烯(2.4mL，24.96mmo1)和馬來酸酐(2.81g，28.66mmo1)在二甲苯(15mL)中的混合物加熱回流過夜。將溶液冷卻到室溫并通過抽濾收集沉淀物。固體用二甲苯洗滌并干燥，得到3.08克(69%)的產(chǎn)物，為黃褐色固體。b.制備化合物4-溴-N-二環(huán)[2.2.2]辛_5_烯_2，3_二甲酰亞胺基_苯甲酰胺。18(a)將化合物18(a)(150mg，0.84mmol)和4-溴苯甲酰肼(190mg，0.88mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在氬氣下加熱過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。使用1/1的己烷/乙酸乙酯進(jìn)行硅膠柱色譜純化，提供210mg(67X)的產(chǎn)物，為白色固體。實(shí)施例19-40(所列的化合物名稱和結(jié)構(gòu)參見下表1和2)實(shí)施例41制備2，4-二甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫_1，3_二氧代_4，6_乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚_2(1R)_基)_噻唑-5-甲酰胺化合物1(a)(150mg，0.788mmo1)禾P2，4_二甲基噻唑-5-甲酰肼(141mg，0.827mmo1)在乙醇(10mL)中的混合物在氬氣下回流加熱過夜。然后將溶液冷卻到室溫，并過濾收集白色的沉淀物。將固體用乙醇洗滌，并進(jìn)行空氣干燥，提供183mg(68X)的產(chǎn)物，為白色固體。通過適當(dāng)選擇合適的起始材料，可根據(jù)上面實(shí)施例中所述的過程制備本發(fā)明的其它化合物。其它的二環(huán)、三環(huán)和四環(huán)?；ｋ卵苌锖皖愃莆锏拇硇詫?shí)施例在下面的表l和表2中說明。表l27<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實(shí)施例編號(hào)385(M-H)國4-溴-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6，6a-八氫-l，3-二氧代-4,6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺&NMR，DMSO-d6:S1U3(brd,IH);10.89(brd，1H);7.99(s，1H);7.82-7.76(m,2H);7.43(t,1H);5.72(s,2H)，3.22-3.08(m,4H);U9(brs,2H;0.21(m,1H);0.17(brs,1H)385(M-H)-3-溴-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6，6a-八氫-l，3-二氧代-4,6-乙烯并環(huán)丙異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺Cl30<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>15C/N-^388.9(M隱H)-4-溴-N-(3,3a,4，4a,5，5a,6,6a-八氫-1,3-氧代-4,6-乙烷并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺甲酰胺16廣\_/'HNMR，DMSO-d6:511.14(brd,1H);7.85(brd,2H);7.76(d,2H);6.10(brs,2H)3,43(brd,2H),2.86(brs,2H);1.98-1.54(m,6H)387(M-H)-4-溴-N-(l，3-(2H,3aH)-二氧代-4，8-乙烯并環(huán)庚[c]吡咯基)-苯甲酰胺17'H薩R,DMSO-d6:S11.16(s，1H);7.86(d，2H);7.78(d，2H);3.14(brs，2H);1.81-1.68(brm，4H);1.42(br,4H)350.9(M+H)'4-溴->1-(八氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-苯甲酰胺33<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>25)zN-^N-(3,3a,4,4a,5.5a,6,6a-八氫-l,3-二氧代-4,6-乙烯并環(huán)丙[。異吲哚-2(lH)-基)-苯乙酰胺26O'N-/4陽溴-N-(1.3，3a,4,7,7a^氫-1，3-二氧代-4,7-甲垸并-2H-異吲哚-2-基)-苯甲酰胺Br272'4-二氯.N-(l,3'3a,4,7,7a-六氫-1,3-二氧代-4，7-甲烷并-2H-異吲哚-2-基)-苯甲酰胺3628NMR,DMSO-d6:S11.37(br,1H);8.10(d，2H);7.94(d,2H);6.22(s,2H);3.17(s,2H);3,05(s,2H);1.66(m,2H)、；1.29(m,2巧365.0(M+H)+4-三氟甲基-N"雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2，-二甲酰亞胺基-苯甲酰胺29'HNMR,DMSO-d6:511.33(s,1H);8.14(d,2H);8.11(d,2H);3.29(s,4H);2.05(s,2H);1.76-1.65(m，4H);1,42(s,2H)367.0(M+H)+4-三氟甲基-N-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2,3-二甲酰亞胺基-苯甲酰胺CF3*除非另有說明，否則所有的^NMR和13CNMR圖譜都在VarianMercuryVX300分光計(jì)上獲得，并以四甲基硅烷(TMS)為參照?；瘜W(xué)位移和偶合常數(shù)分別以百萬分份數(shù)(ppm)和赫茲(Hz)報(bào)道。所指出的重毒是s二單重，d二雙重，t二三重，q二四重，m二多重，dd=雙二重，和br表示寬信號(hào)。**質(zhì)譜數(shù)據(jù)表示為(M+l)或(M-l)分子離子的質(zhì)量對電荷比(m/z)來表示。***表明數(shù)據(jù)未收集。下表包括本發(fā)明化合物的其它實(shí)施例，其可以按照上面的舉例說明制備和/或可以根據(jù)以前的程序或使用傳統(tǒng)化學(xué)知識(shí)來合成。表24-三氟甲基->1-(3,3&,4,43,5,5&，6，6&-八氫-l,3-二氧代-4,6-乙烯并環(huán)丙[f]異口引哚-2(1H)-基)-N-甲基苯甲酰胺314-三氟甲基->4-(3，33，4，4&,5,5&,6加-八氫-l，3-二氧代-4,6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)-N-乙基苯甲酰胺324-三氟甲基->1-(3,3&,4，445,53,6,6&-八氫-l,3-二氧代-7,8-二甲基-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺CF3名吉實(shí)施例編號(hào)38<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>N-(3,3a,4,4a,5,5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-7,8-二甲基-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)-環(huán)己垸甲酰胺4-三氟甲基-N-(3，3a,4，4a,5,5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-7,8-二甲基-4,6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)-芐基乙酰胺4-吡啶基-N-(3,3a，4，4a，5,5a，6，6a-八氫-l,3-二氧代-7，8-二甲基-4,6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)-乙酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>抑制正痘病毒的復(fù)制本文所述化合物抑制牛痘病毒的能力通過以下的實(shí)驗(yàn)過程來確立。(a)制備病毒儲(chǔ)液在低復(fù)數(shù)(0.01噬斑形成單位(PFU)/細(xì)胞)感染的Vero細(xì)胞中制備牛痘病毒(NYCBH)的病毒儲(chǔ)液，并當(dāng)致細(xì)胞病變效應(yīng)完成(4+CPE)時(shí)收獲。將樣品冷凍并解凍，然后聲處理以釋放與細(xì)胞結(jié)合的病毒。通過低速離心除去細(xì)胞碎片，將得到的病毒懸浮液以lmL小份保存在_80°C。通過在Vero和BSC-40細(xì)胞上進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)噬斑分析來定量病毒懸浮液的PFU/毫升。(b)牛痘CPE:分析:為了確定在3天內(nèi)產(chǎn)生完全CPE所需的牛痘病毒儲(chǔ)液的量，將Vera細(xì)胞單層接種在96孔板上并用牛痘病毒儲(chǔ)液的2倍系列稀釋液進(jìn)行感染。在感染后3天，將培養(yǎng)物用5%戊二醛固定并用0.1%結(jié)晶紫染色。用分光光度法在0Ds7。定量由病毒誘導(dǎo)的CPE。從該分析，選擇牛痘病毒儲(chǔ)液的1:800稀釋液用于HTS試驗(yàn)。該量的牛痘病毒代表了大約0.1PFU/細(xì)胞的感染復(fù)數(shù)。為了建立96孔分析的信噪比(S/N)和評價(jià)孔-孔之間和分析-分析之間的變異性，進(jìn)行了6個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)。將Vero細(xì)胞單層感染牛痘病毒儲(chǔ)液的l:8Q0稀釋液。每個(gè)板包含以下的對照一式四份的病毒感染孔，一式四份的未感染細(xì)胞孔，和加入西多福韋(CDV)300、100、30和IODAM—式兩份的劑量效應(yīng)曲線，或加入膦酰乙酸(PAA)2100、714、210和71yM—式兩份的劑量效應(yīng)曲線作為參照標(biāo)準(zhǔn)。在感染后3天，對板進(jìn)行上述處理。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明了96孔分析形式是穩(wěn)固的和可重現(xiàn)的。S/N比(細(xì)胞對照孔(信號(hào))/病毒對照孔(噪音)的信號(hào)比率)是9.2±1.8?？?孔之間和分析-分析之間的變異性小于20%。使用該分析，CDV和PAA的EC5。值經(jīng)測定分別是84±15yM和985±85yM。這些值在這些化合物的公開值的范圍內(nèi)?；谶@一分析，選擇牛痘病毒的l:800稀釋液(只限(boxed))用于該分析。[OWO](c)檢驗(yàn)化合物本發(fā)明的代表性化合物在牛痘病毒CPE分析中進(jìn)行檢驗(yàn)。將化合物溶解在匿SO中并在培養(yǎng)基中稀釋，從而使得在每孔中的最終濃度是5yM化合物和0.5%匿SO。使用Biomek.RTM.FX機(jī)器人系統(tǒng)將化合物自動(dòng)加入到培養(yǎng)基中。加入化合物后，用牛痘病毒感染培養(yǎng)物。3天后，對板進(jìn)行如上所述的處理和CPE定量。本發(fā)明的代表性化合物在供試濃度(5iiM)下抑制由牛痘病毒誘導(dǎo)的CPE達(dá)大于50%。在CPE分析中進(jìn)一步評價(jià)了所選化合物的效力(EC5。)和在MTT分析中評價(jià)了細(xì)胞毒性(CCs。)。MTT分析測量了在分裂細(xì)胞中的線粒體脫氫酶活性。該方法檢測了使用電子偶合劑(甲硫酸吩嗪)，將(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基-)-2H-四唑鎗)原地還原以生成不溶性甲臢(formazan)。甲臢在490nm下的吸光度可以在將甲臢溶解在50%乙醇中后從96孔分析板直接測量。甲臢產(chǎn)物的量與培養(yǎng)物中活細(xì)胞的數(shù)目直接成正比。使用計(jì)算機(jī)程序，通過比較用化合物處理和未用化合物處理的細(xì)胞來測定EC5。值。(EC5。值測量了抑制病毒復(fù)制達(dá)50X的化合物濃度)。本發(fā)明的代表性化合物在CPE分析中的EC5。值列于下表3中。這些化合物在無毒濃度下具有活性。實(shí)施例編號(hào)牛痘(Vaccinia)ECsoA=<0.5|iM，B=0.5至U〈1.0nM,C=1.0至1」<5一，D=25nM牛痘(Cowpox)EC50A=<0.5nM,B=0.5至U〈1.0nM,C=1.0至1」<5一，D=^5|iM1AA2ACAB4ACBB6BD7A***8AB9AD10DD11CD12AA4313AB14AC15AA16AA17AC18AA19AA20AA21AA22AC23A***24AB25BD26A27B***28AA29AA41AC***表示數(shù)據(jù)未收集?；衔锘钚宰V和特異性利用與上面類似的幾個(gè)另外的CPE抑制分析來鑒定本發(fā)明的化合物在正痘屬內(nèi)的活性譜。例如，代表性化合物的相應(yīng)ECs。值在野生型牛痘病毒(得自USAMRIID，F(xiàn)ortDetrick，F(xiàn)rederick,Md.)中列于上面的表3中。表4列舉了所選的本發(fā)明化合物的EC5。值，其測量了在這些CPE抑制分析中對西多福韋耐藥性牛痘病毒(BrightonRed株、(得自USAMRIIDFortDetrick，F(xiàn)rederick,Md.)、駱駝痘和猴痘病毒(Zaire(V79-l-005-scab))的抗正痘病毒活性。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>對應(yīng)，在196t:的急劇吸熱。在115t:到189t:之間有小的吸熱。這些吸熱位置在兩批之間有差異。生物藥物分類由于在胃pH范圍的溶液中的低溶解度和良好的滲透性，ST-246被分類到BCS2類中。穩(wěn)定性短期強(qiáng)迫降解研究表明ST-246在固態(tài)下和在中性、酸性和堿性(50:50的水/乙腈)溶液中具有良好的穩(wěn)定性。形成少量的降解產(chǎn)物。根據(jù)國際協(xié)和會(huì)(ICH)指導(dǎo)方針，將計(jì)劃用于臨床試驗(yàn)的微粉化ST-246GMP批料06-050316-04/04-24-01(批號(hào)ft微粉化5C020)進(jìn)行在通行容器(琥珀玻璃瓶)中的三年穩(wěn)定性程序。六個(gè)月數(shù)據(jù)表明ST-246在25°C/60%RH和40°C/75%RH和光照下是穩(wěn)定的。在外觀、濕度、分析、雜質(zhì)和XRD中沒有時(shí)間或溫度依賴性改變。在25°C/60%RH下2個(gè)月和在40°C/75%RH下3個(gè)月的DSC圖譜顯示與最初的樣品略有差異。從循環(huán)DSC和TGA分析可知，由115°C(100-130°C)處的寬吸熱所示，看來最初樣品具有游離水和結(jié)合水的混合物，并且由該吸熱移到131-134°C所示，變?yōu)榻Y(jié)合水。TGA顯示在126°C損失2%水。實(shí)施例43:制備4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫_1，3_二氧代_4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺(〃ST-246")的方法ST-246可在包括以下四步驟的方法中制備步驟1:將環(huán)庚三烯(1)和馬來酸酐(2)在無水甲苯中的溶液在8(TC在氮?dú)夥障录訜?小時(shí)。在GC/MS分析顯示反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫并減壓蒸發(fā)。將所得的殘余物從叔丁基甲醚中重結(jié)晶，得到內(nèi)型-異構(gòu)體(3)，為白色結(jié)晶。步驟2:向無水肼在無水甲苯中的溶液中加入4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(4)。將反應(yīng)溶液在氮?dú)夥障禄亓骷訜?8小時(shí)。在冷卻到40-5(TC后，將溶劑減壓蒸發(fā)。將所得固體從叔丁基甲醚中重結(jié)晶，得到酰肼(5)，為白色固體。步驟3:將內(nèi)型-異構(gòu)體(3)、酰肼(5)和乙醇的混合物在氮?dú)夥障禄亓骷訜?8小時(shí)。將得到的溶液冷卻到室溫并真空濃縮。將粗物質(zhì)(6)直接用于下一步。步驟4:將粗物質(zhì)(6)從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶，以獲得ST-246(7)，為白色固體。所述材料在4(TC干燥48小時(shí)。為了保存，將材料包裝在琥珀色玻璃瓶中并在2-『C儲(chǔ)存。實(shí)施例44:表征ST-246ST-246的物理形式是白色到灰白色的固體。分子式是C19H15F3N203。分子量是376.33。熔點(diǎn)根據(jù)DSC是196°C。ST-246在水中的溶解度低(0.026mg/mL)和在具有胃pH范圍的緩沖液中微溶。ST-246在有機(jī)溶劑中很好溶解(60mg/mL)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)如上面的表1所示(實(shí)施例1)。ST-246的結(jié)構(gòu)使用元素分析、紅外光譜、紫外線光譜、質(zhì)譜、質(zhì)子核磁共振光譜和DSC來說明。進(jìn)行以下的元素分析碳、氫、氟、氮和氧。分析結(jié)果在下面的表6中給出。元素分析結(jié)果與包含0.235摩爾水的ST-246—致。表6:ST-246的元素分析<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>短期強(qiáng)迫降解研究表明ST-246在固態(tài)下和在中性、酸性和堿性(50:50的水/乙腈)溶液中具有良好的穩(wěn)定性。形成了少量的降解產(chǎn)物。進(jìn)行了三個(gè)月長的ST-246穩(wěn)定性試驗(yàn)。在40°C/75%RH和25°C/65%RH條件下保存三個(gè)月顯示，所檢驗(yàn)的任何參數(shù)的分析結(jié)果沒有變化。實(shí)施例44:ST-246的制劑ST-246可以被配制用于在例如包含25mg或200mgST-246的0號(hào)膠囊中口服給藥。所有的非活性成分可以是GRAS和USPLNF賦形劑。生產(chǎn)過程可包括使用高剪切混合器/成粒器進(jìn)行濕法造粒并裝入硬明膠膠囊中。示例性組分微晶纖維素，NF(AvicelPH101)噴霧干燥的乳糖一水合物，NF，(Fast-flo)交聯(lián)羧甲纖維素鈉，NF(Ac-Di-SoI)羥丙甲基纖維素，USP(MethocelE3)十二烷基硫酸鈉(SLS)，NF膠體二氧化硅，NF(Cab-O-SilM5P)硬脂酸鎂，NF(Non-bovine)純化水，USP硬明膠膠囊，不透明的白色，0號(hào)說明和定量組成適當(dāng)?shù)膭┬桶ê懈鞣N量的活性成分的膠囊。包含25或200毫克ST-246的兩個(gè)示例性劑型的定量組成在表6中列出。表6:ST-246藥物產(chǎn)品的定量組成<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>*ST_246的量可基于藥物物質(zhì)批號(hào)系數(shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，批號(hào)系數(shù)經(jīng)過計(jì)算以反映純度以及水和剩余溶劑的含量。調(diào)整相應(yīng)降低的微晶纖維素量以保持每個(gè)膠囊的裝入重量相同。**在干燥期間除去。逐步制造過程如下列舉了制備ST-24625mg和200毫克膠囊的逐步方法。1.將十二烷基硫酸鈉和羥丙甲基纖維素溶解在純化水中。2.過20目篩并在高剪切混合機(jī)中低速混合ST-246、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、乳糖和膠體二氧化硅。3.在混合的同時(shí)加入十二烷基硫酸鈉和羥丙甲基纖維素溶液。4.在加入溶液后低速混合。5.如果需要?jiǎng)t加入更多的純化水并混合。6.在流化床干燥器中進(jìn)行干燥。7.使干燥的顆粒通過#30目篩。使用comil粉碎機(jī)使保留在ft30篩目上的顆粒過篩。8.稱重顆粒并計(jì)算顆粒外賦形劑的量。9.將經(jīng)過研磨的顆粒加入到V-攪拌器中并向攪拌器中加入交聯(lián)羧甲纖維素鈉和微晶纖維素(預(yù)過20目篩)，并混合。取一部分摻混物并與硬脂酸鎂混合，加入到攪拌器中并混合。10.裝入膠囊中。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠容易地修改這一過程，以便根據(jù)需要使每劑容納不同量的ST-246。雖然已經(jīng)根據(jù)某些優(yōu)選的實(shí)施方案描述和舉例說明了本發(fā)明，但是其它實(shí)施方案對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，本發(fā)明不限于所述的和示例說明的具體實(shí)施方案，而是能夠不脫離本發(fā)明的精神進(jìn)行改變或變化，其全部范圍由所附的權(quán)利要求書來限定。49權(quán)利要求在患有或易感由正痘病毒引起的感染的活宿主中治療或預(yù)防所述感染的方法，所述方法包括對所述活宿主施用治療有效量的下式化合物或其藥學(xué)可接受的鹽其中R1和R2代表獨(dú)立地選自氫和烷基的基團(tuán)；R3和R4代表獨(dú)立地選自氫和烷基的基團(tuán)；或者R3和R4與它們所連接的碳一起形成選自以下的環(huán)狀結(jié)構(gòu)其中R7，R8，R9，R10，R11和R12代表獨(dú)立地選自氫和烷基的基團(tuán)；R5代表選自氫和烷基的基團(tuán)；R6代表選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，炔基，環(huán)烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，所述雜芳基選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異惡唑基、異噻唑基、1，2，3-惡二唑基、1，2，3-三唑基和四唑基；取代或未取代的芳基烷基，和取代或未取代的雜芳基烷基，其中雜芳基選自吡啶和噻吩；M選自其中R13，R14，R15和R16獨(dú)立地選自氫和烷基；所述芳基的取代基和所述芳基烷基的取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，鹵素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亞硫酰基，烷基磺?；酋０泛蛶€基；所述雜芳基的取代基和所述雜芳基烷基的取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，羥基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，鹵素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亞硫?；榛酋；?，磺酰胺和巰基。F2007800533860C00011.tif,F2007800533860C00012.tif,F2007800533860C00021.tif2.在患有或易感由正痘病毒引起的感染的活宿主中治療或預(yù)防所述感染的方法，所述方法包括對所述活宿主施用治療有效量的下式化合物或其藥學(xué)可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R6代表選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，炔基，環(huán)烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，所述雜芳基選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、妣唑基、異惡唑基、異噻唑基、l，2，3-惡二唑基、l，2，3-三唑基和四唑基；取代或未取代的芳基烷基，和取代或未取代的雜芳基烷基，其中雜芳基選自吡啶和噻吩；所述芳基的取代基和所述芳基烷基的取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卣素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亞硫?；?，烷基磺?；?，磺酰胺和巰基；所述雜芳基的取代基和所述雜芳基烷基的取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，羥基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，鹵素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亞硫?；?，烷基磺酰基，磺酰胺和巰基。3.在患有或易感由正痘病毒引起的感染的活宿主中治療或預(yù)防所述感染的方法，所述方法包括對所述活宿主施用治療有效量的下式化合物或其藥學(xué)可接受的鹽其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R6代表選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，炔基，環(huán)烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，所述雜芳基選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、妣唑基、異惡唑基、異噻唑基、l，2，3-惡二唑基、l，2，3-三唑基和四唑基；取代或未取代的芳基烷基，和取代或未取代的雜芳基烷基，其中雜芳基選自吡啶和噻吩；所述芳基的取代基和所述芳基烷基的取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卣素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亞硫酰基，烷基磺?；?，磺酰胺和巰基；所述雜芳基的取代基和所述雜芳基烷基的取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，羥基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，鹵素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亞硫?；?，烷基磺酰基，磺酰胺和巰基。4.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-l，3-_■氧代_4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異卩引哚—2(1H)-基)-4_吡啶甲酰胺；4_溴--N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代--4，6-乙烯并環(huán)丙[f]-異吲哚-2(1H)_基)-苯甲酰胺；3_溴--N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代--4，6-乙烯并環(huán)丙[f]-異吲哚-2(1H)_基)-苯甲酰胺；3_氯--N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代--4，6-乙烯并環(huán)丙[f-]異吲哚-2(1H)_基)-苯甲酰胺；2_溴--N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代--4，6-乙烯并環(huán)丙[f]-異吲哚-2(1H)_基)-苯甲酰胺；2_氯--N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代--4，6-乙烯并環(huán)丙[f-]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；`4-氯-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異口引哚一2(111)-基)-3-吡啶甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異口引哚一2(111)-基)-2-吡啶甲酰胺；`4-甲氧基-N-(3>3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫-1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[-f]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；`4-硝基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫-1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]-異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；`4_氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f-]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；`3_氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f-]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；`4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-1，3-二氧代-4，6-乙烷并環(huán)丙[f]-異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；`4-溴-N-(l，3-(2H，3aH)-二氧代-4，8-乙烯并環(huán)庚[c]吡咯基)-苯甲酰胺；4_溴-N-(八氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-苯甲酰胺；4-溴-N-雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2，3-二甲酰亞胺基-苯甲酰胺；4-溴-N-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3-二甲酰亞胺基-苯甲酰胺；`4_氰基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫-1，3-二氧代_4，6-乙烯并環(huán)丙[f]-異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；`4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；`4-甲基-^(3，3&，4，4&，5，53，6，63-八氫-1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f-]異口引哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；`3-溴-N-(l'，3'，3'a，4'，7'，7'a-六氫-l'，3'-二氧代螺[環(huán)丙烷-l，-8'_[4，7]甲烷并[2H]異吲哚]-2'-基)-苯甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異口引哚—2(1H)-基)-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺;N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異口引哚一2(lH)-基)-苯乙酰胺；`4-溴-N-(1，3，3a，4，7，7a_六氫-1，3-二氧代-4，7-甲烷并-2H-異吲哚-2-基-)-苯甲酰胺；`2，4-二氯-N-(l，3，3a，4，7，7a-六氫_1，3_二氧代_4，7_甲烷并-2H-異吲哚一2-基)-苯甲酰胺；`4-三氟甲基-N-雙環(huán)[2.2.2]辛-6-烯-2，3-二甲酰亞胺基-苯甲酰胺；4-三氟甲基-N-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3-二甲酰亞胺基-苯甲酰胺；禾口’2，4-二甲基-^(3，3&，4，4&，5，53，6，63-八氫-1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異口引哚-2(1H)-基)-噻唑-6-甲酰胺;或其藥學(xué)可接受的鹽。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物選自4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異口引哚-2(1H)-基)-N-甲基-苯甲酰胺;4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(1H)-基)-N-乙基-苯甲酰胺；4_三氟甲基_N(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫-1，3-二氧代-7，8-二甲基一4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4_三氟甲基-N-(3a，4，7，7a-四氫-4，7-乙烯并普異吲哚-2(1H)-基-)-苯甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代吲哚-2(lH)-基)-乙酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代吲哚-2(lH)-基)-丁-3-烯酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代吲哚-2(1H)-基)-環(huán)己烷甲酰胺;4_三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫-并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)-芐基乙酰胺；4_妣啶基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫-1環(huán)丙[f]異吲哚_2(1H)-基)-乙酰胺；禾口3-噻吩基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-1環(huán)丙[f]異吲哚_2(1H)-基)-乙酰胺;或其藥學(xué)可接受的鹽。6.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物選自4_三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代_4，6_乙烷并環(huán)丙[f]-異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4_溴-N-(八氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-苯甲酰胺；4_氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f-]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；3_氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f-]異口弓哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異口引哚一2(1H)-基)-4-吡啶甲酰胺；4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]-異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；-7，8-二甲基-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異-7，8-二甲基-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異-7，8-二甲基-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異-1，3-二氧代-7，8-二甲基一4，6-乙烯，3-二氧代-7，8-二甲基-4，6-乙烯并，3-二氧代-7，8-二甲基-4，6-乙烯并-1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異4_氯-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f-]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4-三氟甲基-N-雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2，3-二甲酰亞胺基-苯甲酰胺；禾口4-三氟甲基-N-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3-二甲酰亞胺基-苯甲酰胺。7.權(quán)利要求l的方法，其中所述活宿主是哺乳動(dòng)物。8.權(quán)利要求1的方法，其中所述活宿主是人。9.權(quán)利要求l的方法，其中正痘病毒選自aractuba病毒，BeAn58058病毒，水牛痘病毒，駱鴕痘病毒，cantagalo正痘病毒，牛痘(cowpox)病毒，小鼠痘病毒，象痘病毒，猴痘病毒，兔痘病毒，淙熊痘病毒，臭鼬痘病毒，沙鼠痘病毒，牛痘(vaccinia)病毒，天花病毒和田鼠痘病毒。10.權(quán)利要求9的方法，其中正痘病毒選自牛痘病毒(vacciniavirus)，牛痘病毒(cowpoxvirus)，天花病毒，猴痘病毒和駱駝痘病毒。11.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物以包含約0.125到約250毫克所述化合物/千克患者體重/天的單位劑量形式施用。12.權(quán)利要求ll的方法，其中所述單位劑量形式包含藥學(xué)可接受的載體介質(zhì)。13.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物與至少一種選自以下的補(bǔ)充性活性劑聯(lián)合施用干擾素，利巴韋林，免疫球蛋白，免疫調(diào)節(jié)劑，抗炎劑，抗生素，抗病毒劑或抗感染劑。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述化合物和所述至少一種補(bǔ)充性活性劑同時(shí)施用。15.權(quán)利要求l的方法，其中所述給藥途徑選自經(jīng)口，經(jīng)直腸，非腸道，腦池內(nèi)，陰道內(nèi)，腹膜內(nèi)，局部或吸入。16.用于在活宿主中治療正痘病毒感染和與這種感染有關(guān)的疾病的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的一種或多種下式化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及藥學(xué)可接受的載體介質(zhì)其中&和R2代表獨(dú)立地選自氫和烷基的基團(tuán)；R3和R4代表獨(dú)立地選自氫和烷基的基團(tuán)；或者R3和R4與它們所連接的碳一起形成選自以下的環(huán)狀結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>,和其中R7，R8，R9，R1Q，Ru和R12代表獨(dú)立地選自氫和烷基的基團(tuán)；Rs代表選自氫和烷基的基團(tuán)；R6代表選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，炔基，環(huán)烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，所述雜芳基選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、妣唑基、異惡唑基、異噻唑基、l，2，3-惡二唑基、l，2，3-三唑基和四唑基；取代或未取代的芳基烷基，和取代或未取代的雜芳基烷基，其中雜芳基選自吡啶和噻吩；M選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>,和其中R13，R14，R15和R16獨(dú)立地選自氫和烷基;所述芳基的取代基和所述芳基烷基的取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卣素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亞硫酰基，烷基磺酰基，磺酰胺和巰基；所述雜芳基的取代基和所述雜芳基烷基的取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，羥基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，鹵素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亞硫?；榛酋；?，磺酰胺和巰基。17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中所述化合物選自4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異口引哚一2(1H)-基)-4-吡啶甲酰胺；4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]-異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；CN皿7029Q4A權(quán)利要沖t書8/11頁3_溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫_1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]-異吲哚-2(1H)--基)-苯甲酰胺；3_氯-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫_1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f-]異吲哚-2(1H)--基)-苯甲酰胺；2_溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫_1，3-二氧代-4，6--乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(1H)--基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫_1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f-]異吲哚-2(1H)--基)-苯甲酰胺；4-氯-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫_1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f-]異吲哚-2(1H)--基)-苯甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代_4，6_乙烯并環(huán)丙[f]異口弓哚一2(111)-基)-3-吡啶甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代_4，6_乙烯并環(huán)丙[f]異口弓哚一2(111)-基)-2-吡啶甲酰胺；4-甲氧基-^(3，3&，4，4&，5，53，6，63-八氫-1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[-f]異口弓哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4-硝基-N-(3，3a，4，4a哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4_氟_N-(3，3a，4，4a，5哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；3_氟_N-(3，3a，4，4a，5哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4-溴-N-(3，3a，4，4a，5哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4-溴-N-(l，3-(2H，3aH)-二氧代-4，8-乙烯并環(huán)庚[c]吡咯基)-苯甲酰胺；4_溴-N-(八氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-苯甲酰胺；4-溴-N-雙環(huán)[2.2.2]辛-6-烯-2，3-二甲酰亞胺基-苯甲酰胺；4-溴-N-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3-二甲酰亞胺基-苯甲酰胺；4-氰基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代_4，6_乙烯并環(huán)丙[fl-異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4-甲基-^(3，3&，4，4&，5，53，6，63-八氫-1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f-]異口引哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；3-溴-N-(l'，3'，3'a，4'，7'，7'a-六氫-l'，3'-二氧代螺[環(huán)丙烷-l，-8'_[4，7]甲烷并[2H]異吲哚]-2'-基)-苯甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異口引哚—2(1H)-基)-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺;N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異口引，5，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]-異口引，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f-]異口引，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代_4，6_乙烯并環(huán)丙[f-]異口弓，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烷并環(huán)丙[f-異口引哚一2(lH)-基)-苯乙酰胺；4-溴-N-(1，3，3a，4，7，7a_六氫-1，3-二氧代-4，7-甲烷并_2H_異吲哚-2-基-)-苯甲酰胺；‘2，4-二氯-N-(l，3，3a，4，7，7a-六氫_1，3_二氧代_4，7_甲烷并_2H_異吲哚一2-基)-苯甲酰胺；禾口’2，4-二甲基-^(3，3&，4，4&，5，53，6，63-八氫-1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異口引哚-2(1H)-基)-噻唑-5-甲酰胺;或其藥學(xué)可接受的鹽。18.下式的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中&和R2代表獨(dú)立地選自氫和烷基的基團(tuán)；R3和R4代表獨(dú)立地選自氫和烷基的基團(tuán)；或者R3和R4與它們所連接的碳一起形成選自以下的環(huán)狀結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R7，R8，R9，R1Q，Ru和R12代表獨(dú)立地選自氫和烷基的基團(tuán)；尺5代表獨(dú)立地選自氫和烷基的基團(tuán)；R6代表選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，炔基，環(huán)烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，所述雜芳基選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、妣唑基、異惡唑基、異噻唑基、l，2，3-惡二唑基、l，2，3-三唑基和四唑基；取代或未取代的芳基烷基，和取代或未取代的雜芳基烷基，其中雜芳基選自吡啶和噻吩；M選自R13,和-1，3-其中R13，R14，R15和R16獨(dú)立地選自氫和烷基;所述芳基的取代基和所述芳基烷基的取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卣素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亞硫?；?，烷基磺酰基，磺酰胺和巰基；所述雜芳基的取代基和所述雜芳基烷基的取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，羥基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，鹵素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亞硫?；榛酋；酋０泛蛶€基；條件是所述式不包括選自以下的化合物N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫哚-2(111)-基)-4-吡啶甲酰胺；4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；3-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；3-氯-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫哚一2(1H)-基)-4-吡啶甲酰胺；4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4-甲氧基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；二氧代_4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異口弓-1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]-異口弓-1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]-異口弓，1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f-]l異口弓二氧代_4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異口弓-八氫_1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]-異口弓，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[-f]異口弓-八氫_1，3-二氧代-4，6-乙烷并環(huán)丙[f]-異口弓-二氧代螺[環(huán)丙八氫八氫八氫-1，3-，3-溴-N-(l'，3'，3'a，4'，7'，7'a-六氫-l'，3'烷-l，-8'_[4，7]甲烷并[2H]異吲哚]-2'-基)-苯甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異口引哚一2(lH)-基)-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-l-甲酰胺；禾口，4-溴-N-(1，3，3a，4，7，7a_六氫-1，3-二氧代-4，7-甲烷并-2H-異吲哚-2-基-)-苯甲酰胺。19.選自以下的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；，2-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]-異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異口引哚-2(111)-基)-3-吡啶甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異口引哚一2(111)-基)-2-吡啶甲酰胺；4-硝基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫-1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]-異口引哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4_氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f-]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；3_氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f-]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫_1，3_二氧代_4，6_乙烷并環(huán)丙[f]-異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4-溴-N-(l，3-(2H，3aH)-二氧代-4，8-乙烯并環(huán)庚[c]吡咯基)-苯甲酰胺；4_溴-N-(八氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-苯甲酰胺；4-溴-N-雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2，3-二甲酰亞胺基-苯甲酰胺；4-溴-N-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3-二甲酰亞胺基-苯甲酰胺；4_氰基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_八氫-1，3-二氧代_4，6-乙烯并環(huán)丙[f]-異口引哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)-苯甲酰胺；4_三氟甲基-N-雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2，3-二甲酰亞胺基_苯甲酰胺；4_三氟甲基-N-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3-二甲酰亞胺基-苯甲酰胺；禾口2，4-二甲基-^(3，3&，4，4&，5，53，6，63-八氫-1，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異口引哚-2(1H)-基)-噻唑-5-甲酰胺。20.組合物，其包含權(quán)利要求18的化合物和一種或多種選自以下的另外的成分水不溶性稀釋劑，水溶性稀釋劑，崩解劑，粘合劑，潤濕劑，增溶劑，助流劑，潤滑劑和造粒溶劑。21.權(quán)利要求20的組合物，其中活性成分是4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-l，3-二氧代-4，6-乙烯并環(huán)丙[f]異吲哚-2(lH)-基)苯甲酰胺。22.權(quán)利要求20的組合物，其中水不溶性稀釋劑是微晶纖維素。23.權(quán)利要求20的組合物，其中水溶性稀釋劑是乳糖一水合物。24.權(quán)利要求20的組合物，其中崩解劑是交聯(lián)羧甲纖維素鈉。25.權(quán)利要求20的組合物，其中粘合劑是羥丙甲基纖維素。26.權(quán)利要求20的組合物，其中助流劑是膠體二氧化硅。27.權(quán)利要求20的組合物，其中潤滑劑是硬脂酸鎂。28.權(quán)利要求20的組合物，其中造粒溶劑是水。全文摘要本發(fā)明描述了使用二環(huán)、三環(huán)和四環(huán)的?；ｋ卵苌锖皖愃莆镆约鞍涞乃幬锝M合物用于治療或預(yù)防病毒感染和與其有關(guān)的疾病、特別是那些由正痘病毒引起的病毒感染和相關(guān)疾病的方法。文檔編號(hào)C07D209/56GK101702904SQ200780053386公開日2010年5月5日申請日期2007年4月23日優(yōu)先權(quán)日2007年4月23日發(fā)明者戴冬成,托阿斯·R·貝雷,羅伯特·喬丹,蘇珊·R·里皮申請人:西佳技術(shù)公司