專利名稱：結(jié)晶文拉法辛堿、新的鹽酸文拉法辛多晶型物及它們的制備方法
結(jié)晶文拉法辛堿、新的鹽酸文拉法辛多晶型物 及它們的制備方法本申請是以下申請的分案申請申請日2002年11月20曰； 申請?zhí)?2827648.5(PCT/US02/37268);發(fā)明名稱"結(jié)晶文拉法辛 堿、新的鹽酸文拉法辛多晶型物及它們的制備方法"。
背景技術(shù)：
文拉法辛是第 一種抗抑郁藥物，其化學(xué)名為(± )-l-[2-(二甲氨 基)-l-(4-乙氧基苯基)-乙基]-環(huán)己醇，具有下式I的結(jié)構(gòu)。文拉法辛通 過抑制去曱腎上腺素和5-羥色胺的再攝取起作用，是三環(huán)類抗抑郁 藥物和選擇性再攝取抑制劑的替代產(chǎn)品。美國專利笫4,535,186號(、186專利)描迷了通過中間體文拉法辛 4^制備鹽酸文拉法辛的方法。通過引用、186專利的整體而將其結(jié)合 到本文中。但是，、186專利并沒有描述如此得到的文拉法辛是否是固體。歐洲專利申請EP 0 797 991 Al提及鹽酸文拉法辛的某些多晶型 物的存在。Summary Basis of Approval of New Drug Application(新藥申請批 準概要)笫20-151號(鹽酸文拉法辛片)和笫20-699號(文拉法辛緩釋 膠囊)中提及三種鹽酸文拉法辛多晶型物。我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)一種新的分離文拉法辛固體的方法。分離出的文 拉法辛為白色晶體，高效液相色譜(HPLC)測定其純度為99.3%或以 上。我們發(fā)現(xiàn)結(jié)晶文拉法辛可以按照新方法，由鹽酸文拉法辛通過 N，N-二去曱基文拉法辛甲基化制備得到。我們發(fā)現(xiàn)兩種新的鹽酸文拉法辛的多晶型物(命名為晶型I和晶 型II )和兩種新的溶劑合物(命名為晶型III和晶型iv)。我們發(fā)現(xiàn)通過文拉法辛堿和氯化氫氣體(HC1)在丙酮或異丙醇中制備鹽酸文拉法辛的方法。我們還發(fā)現(xiàn)該方法在制備鹽酸文拉法辛晶型i和晶型n中的用途。發(fā)明概要本發(fā)明的 一方面涉及基本上是純的文拉法辛。 本發(fā)明的另 一方面涉及基本上是純的鹽酸文拉法辛。 本發(fā)明的另 一方面提供了 一種由鹽酸文拉法辛制備文拉法辛堿 的方法。本發(fā)明的另 一方面提供了 一種通過N，N-二去曱基文拉法辛的烷 基化反應(yīng)制備文拉法辛堿的方法。本發(fā)明的另 一方面提供了 一種結(jié)晶文拉法辛堿，所述文拉法辛堿為白色晶體，純度約為97%。本發(fā)明的另一方面提供了一種結(jié)晶文拉法辛堿，所述文拉法辛 堿為白色晶體，純度約為98%。本發(fā)明的另 一方面提供了 一種結(jié)晶文拉法辛堿，所述文拉法辛 堿為白色晶體，純度約為99%。本發(fā)明的另一方面提供了一種結(jié)晶文拉法辛堿，所述文拉法辛 堿為白色晶體，純度約為99.3%。本發(fā)明的另一方面提供了一種結(jié)晶文拉法辛堿，所述文拉法辛 堿為白色晶體，純度約為99.5%。本發(fā)明的一方面涉及一種由固體文拉法辛制備基本上是純的鹽 酸文拉法辛的方法。本發(fā)明的另 一 方面涉及兩種新的分別命名為晶型i和晶型n的 鹽酸文拉法辛的多晶型物以及分別命名為晶型m和晶型iv的鹽酸文 拉法辛的溶劑合物。本發(fā)明的另 一方面提供了 一種通過將所述化合物溶于水中并加入DMF(二曱基甲酰胺)或MEK(丁酮)使之沉淀制備無水晶型I的方 法。本發(fā)明的另 一方面提供了 一種通過將所述化合物溶于質(zhì)子溶劑 如水、乙醇或曱醇中并加入非質(zhì)子溶劑如丙酮、乙酸乙酯、異丙醚 或叔丁基甲基醚(MTBE)使之沉淀制備晶型III的溶劑合物的方法。本發(fā)明的另 一方面提供了 一種通過將所述化合物溶于氯仿中并 加入正己烷或甲苯使之沉淀制備晶型m的溶劑合物的方法。本發(fā)明的另 一方面提供了 一種通過將所述化合物在無水乙醇或異丙醇中結(jié)晶制備晶型m的溶劑合物的方法。本發(fā)明的另一方面提供了一種通過在非質(zhì)子溶劑如乙酸乙酯、 異丙醚或正己烷中研磨化合物制備晶型m的溶劑合物的方法。本發(fā)明的另 一方面提供了 一種通過將所述化合物在DMF(二曱基 曱酰胺)和DMSO(二曱基亞砜)中結(jié)晶、或?qū)⑺龌衔锶苡谒胁⒓尤隓MSO使之沉淀制備晶型IV的溶劑合物的方法。本發(fā)明的另 一方面也提供了 一種由文拉法辛堿制備鹽酸文拉法 辛的方法。本發(fā)明的另 一方面提供了 一種制備鹽酸文拉法辛的方法，所述 方法包括以下步驟形成文拉法辛、優(yōu)選文拉法辛堿的丙酮混合物 并將所述混合物暴露在氯化氫氣體(HC1)中。本發(fā)明的另一方面提供了一種制備鹽酸文拉法辛的方法，所述 方法包括以下步驟形成文拉法辛、優(yōu)選文拉法辛堿的異丙醇混合 物，并加入鹽酸(HC1)、優(yōu)選氯化氫氣體直至pH約為5-8，優(yōu)選pH 約為6-7.5，最優(yōu)選pH約為7。本發(fā)明的另一方面提供了一種制備鹽酸文^t立法辛的方法，所迷 方法包括將文拉法辛/丙酮的均勻溶液暴露在氯化氫氣體(HCl)中。本發(fā)明的另 一方面提供了 一種制備鹽酸文拉法辛的方法，所述 方法包括將文拉法辛/異丙醇的均勻溶液暴露在氯化氫氣體(HC1)中。本發(fā)明的另 一方面提供了 一種制備文拉法辛均勻溶液的方法， 其中在所述溶液中文拉法辛基本不溶或孩么溶，溶劑優(yōu)選為丙酮或異 丙醇。本發(fā)明的另一方面提供了制備文拉法辛晶型i和晶型n的方法。本發(fā)明的另一方面提供了一種制備鹽酸文拉法辛的方法，所述 方法包括以下步驟1)制備文拉法辛、優(yōu)選文拉法辛堿和丙酮的混 合物(或均勻溶液)，和2)將所述混合物暴露在氯化氫氣體(HC1)中。本發(fā)明的另 一方面提供了 一種制備鹽酸文拉法辛的方法，所述 方法包括以下步驟1)制備文拉法辛的異丙醇混合物；和2)將所迷 混合物暴露在一定pH范圍的氯化氫氣體中，其中所述pH范圍約為 5至8,優(yōu)選pH范圍約為6-7.5，最優(yōu)選pH約為7。本發(fā)明的另一方面提供了鹽酸文拉法辛，其中所述鹽酸文拉法 辛為白色晶體，.純度約為99.92%,本發(fā)明的另一方面提供了一種制備鹽酸文拉法辛晶型1的方法， 所述方法包括在丙酮中研磨鹽酸文拉法辛，然后在攪拌下減壓干燥 并使鹽酸文拉法辛結(jié)晶。本發(fā)明的另一方面提供了鹽酸文拉法辛晶型I ，所述鹽酸文拉法辛晶型I通過包括以下步驟的方法制備在丙酮中研磨鹽酸文拉 法辛，然后在攪拌下減壓干燥并使鹽酸文拉法辛結(jié)晶。本發(fā)明的另一方面提供了一種制備鹽酸文拉法辛晶型I的方 法，所述方法包括在異丙醇中研磨鹽酸文拉法辛，然后在攪拌下減 壓干燥并使鹽酸文拉法辛結(jié)晶。本發(fā)明的另一方面提供了鹽酸文拉法辛晶型I ,所述鹽酸文拉 法辛晶型I通過包括以下步驟的方法制備在異丙醇中研磨鹽酸文 拉法辛，然后在攪拌下減壓干燥并使鹽酸文拉法辛結(jié)晶。本發(fā)明的另一方面提供了鹽酸文拉法辛晶型I，所述鹽酸文拉 法辛晶型I為白色晶體，純度約為99.95%。本發(fā)明的另 一方面提供了 一種制備鹽酸文拉法辛晶型II的方 法，所迷方法包括在丙酮或異丙醇中研磨鹽酸文拉法辛，然后置于 托盤中減壓干燥并使鹽酸文拉法辛結(jié)晶。本發(fā)明的另一方面提供了鹽酸文拉法辛晶型n，所述鹽酸文拉 法辛晶型n通過包括以下步驟的方法制備在丙酮或異丙醇中研磨 鹽酸文拉法辛，然后置于托盤中減壓干燥并使鹽酸文拉法辛結(jié)晶。本發(fā)明的另一方面提供了鹽酸文拉法辛晶型n ，所述鹽酸文拉法辛晶型II為白色晶體，純度約為99.95%。 附圖簡單描述

圖1表示鹽酸文拉法辛晶型I的差示掃描量熱法(DSC)曲線。 圖2表示鹽酸文拉法辛晶型I的X-射線粉末衍射圖譜 (PXRD)。圖3表示鹽酸文拉法辛晶型II的DSC曲線。型n的PXRD圖鐠。 圖5表示鹽酸文拉法辛晶型m的DSC曲線。 圖6表示鹽酸文拉法辛晶型III的PXRD圖譜。 圖7表示鹽酸文拉法辛晶型IV的DSC曲線。 圖8表示鹽酸文拉法辛晶型IV的PXRD圖讒。 圖9表示結(jié)晶文拉法辛堿的PXRD圖語。 圖IO表示在氯化氫氣體(HCI)和丙酮存在下，由文拉法辛堿制 備鹽酸文拉法辛的方法示意圖。發(fā)明詳細描迷在本文中使用下述縮寫術(shù)語"DMF"是指二甲基曱酰胺；"MEK" 是指丁酮；"MTBE"是指叔丁基甲醚；"DMSO"是指二曱亞砜； "DSC"是指差示掃描量熱法；"PXRD"是指X-射線粉末衍射圖i普； "IPA"是指異丙醇；"HC1"是指鹽酸。1) 文拉法辛游離堿本發(fā)明涉及基本上是純的丈拉法辛，所述文拉法辛可令人驚訝 地以游離堿形式獲得。所得的文拉法辛游離堿以固體結(jié)晶形態(tài)存在?；旧鲜羌兊奈睦ㄐ镣ㄟ^將氫氧化鈉加入鹽酸文拉法辛的水 溶液中制得。另一種優(yōu)選的堿溶液是氬氧化鉀。所得混合物用有機 溶劑萃取。萃取可用乙酸乙酯、庚烷、正己烷及其混合物來實施。 萃取溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯。優(yōu)選用無水硫酸鈉干燥合并的有機層并 蒸發(fā)。然后殘余物在庚烷或己烷中結(jié)晶。過濾如此得到的結(jié)晶，用冷的庚烷或己烷洗滌，干燥得到文拉 法辛固體，純度為99.3%或更高。所述文拉法辛固體的純度一般高于 97%，優(yōu)選高于98%,最優(yōu)選高于99%。文拉法辛固體進一步與鹽酸反應(yīng)并結(jié)晶得到基本上是純的鹽酸 文4立法辛。通過下面的實施列進一 步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限 制在所述的實施例范圍中。實施例l在水水浴中，將32%的氫氧化鈉水溶液(10.0克，80.0毫摩爾)加 入至攪拌的鹽酸文拉法辛(20.0克，63.7毫摩爾)的水(IOO毫升)溶液 中?；旌衔镌谒≈袛嚢杓s30分鐘，用乙酸乙酯(3 x 30毫升)萃取。 合并的有機層用無水石克酸鈉干燥，過濾，約50-60'C下減壓蒸發(fā)(水 浴)。殘余物溶于沸騰的己烷(50毫升)中并在水箱中冷卻(-18。C)。過濾如此得到的結(jié)晶，用冷的己烷(20毫升)洗滌，減壓干燥得到 15.5克(87.7%)文拉法辛，為白色晶體，HPLC測定純度約為99.3%， '溶點為78.3-79.5。C。實施例2由N，N-二去甲泉鹽酸文拉法辛制備結(jié)晶文拉法辛游離堿室溫下，將32%的氫氧化鈉水溶液(2.75克，0.022摩爾)加入至 攪拌的N,N-二去曱基鹽酸文拉法辛(S"克，0.02摩爾)的水(13毫升) 溶液中。將88.5%的甲酸水溶液(4.16克，0.08摩爾)和35.8%的甲醛 水溶液(3.7克，0.044摩爾)加入至該乳狀液中。所得混合物在回流條 件下攪拌8小時，冷卻至室溫，用32。/。的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH 至約ll,用庚烷(100毫升)萃取。有機萃取液用水(20毫升)洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)掉兩體積的溶劑，過濾得到結(jié)晶文拉法辛堿。實施例3文拉法辛堿的制備室溫下，將N,N-二去甲基文拉法辛(20毫摩爾)加入至水(480毫 升)、甲酸(88.5%, 5,2克， 100毫摩爾)、甲醛(35.8%, 5克，62毫 摩爾)中。所得混合物在回流條件下攪拌21小時，冷卻至室溫。用32% 的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至約11 ，同樣可用氬氧化鉀調(diào)節(jié)pH至約 11。調(diào)節(jié)pH后混合物用甲苯(50毫升x 5)萃取。合并的有機相用水(50毫升)洗滌，石克酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得到 結(jié)晶文拉法辛堿(5.4克，98%)。 HPLC測定純度約為99.5%。所得物 可在己烷、戊烷、石油醚等中結(jié)晶。結(jié)晶文拉法辛堿的熔點范圍為 78.3-79.5'C。n)鹽酸文拉法辛本發(fā)明提供了 一種純化鹽酸文拉法辛的方法，所迷方法包括堿 化鹽酸文拉法辛。本發(fā)明提供了一種純化鹽酸文拉法辛的方法，所述方法進一步 包括使文拉法辛結(jié)晶。本發(fā)明提供了一種純化鹽酸文拉法辛的方法，所述方法進一步 包括使如此制備的文拉法辛與鹽酸反應(yīng)并結(jié)晶重新得到純度更高的鹽酸文拉法辛。鹽酸文拉法辛的純度一般高于約97%,優(yōu)選高于98%， 最優(yōu)選高于約99%。按照美國專利笫4,535,186號描述的方法制得鹽酸文拉法辛，該 專利通過引用結(jié)合到本文中。DI)鹽酸文拉法辛的新溶劑合物和多晶型物 鹽酸文拉法辛晶型I本發(fā)明的一方面涉及一種命名為晶型I的鹽酸文拉法辛的新多晶型物。該晶型的特征為在26為約10.2、 15.5、 20.3、 21.7±0.20處 有特強X射線衍射峰，和在26為6.7、 13.5、 18.2、 19.8、 22.6、 25.6、 28.1、 ".1土0.2。處有中等強度的X射線衍射峰。由于發(fā)生熔化，晶型I的DSC熱分析圖在210-213r包含一吸熱峰。鹽酸文拉法辛晶型n本發(fā)明另 一方面涉及一種命名為晶型ii的益酸文拉法辛的新多晶型物。該晶型特征為在2 6為約12.8、 20.5、 21.3 ±0.2°處有特強X 射線衍射峰，和在26為6.8、 8.5、 10.3、 13.6、 15.6、 16.5、 19.8、 19.9、 21.9、 25.2、 28.7、 31.2、 31.7、 35.3 ±0.2。處有中等強度的X射線衍射峰。由于發(fā)生熔化，晶型II的DSC熱分析圖在210-213'C包含一吸 熱峰，在約219-222'C經(jīng)?？梢杂^察到因相變化產(chǎn)生的峰。該變化的 發(fā)生程度的可能不同并可能伴隨發(fā)生升華現(xiàn)象。鹽酸文拉法辛晶型m本發(fā)明另 一方面涉及一種命名為晶型m的鹽酸文拉法辛的新溶劑合物晶型。該晶型特征為在2 6為約7.4、 14,9、 26.5 ± 0,2°處有特 強X射線衍射峰，和在26為約12.9、 16.4、 17.5、 18.6、 18.9、 20.5、 21.4、 38.2士0.20處有中等強度的X射線衍射峰。由于去溶劑化作用，晶型III的DSC熱分析圖包含一寬的吸熱峰， 并且由于發(fā)生熔化，在大約180-200。C包含一小的吸熱峰和在大約212 。C包含一吸熱峰。該溶劑合物可以包含水、甲醇、乙醇或己烷。含有甲醇或乙醇 的化合物的干燥失重值范圍約為5,6%-6.0%,含有異丙醇的化合物的 干燥失重約為4,6%，和含有己烷的化合物的千燥失重約為5.5%。這些數(shù)值表明每分子鹽酸文拉法辛含約1/2分子的曱醇或乙醇和 1/4分子的異丙醇的化學(xué)計量組成。這些數(shù)據(jù)表明存在乙醇或甲醇的 半溶劑合物和異丙醇的1/4溶劑合物。鹽酸文拉法辛晶型IV本發(fā)明另 一方面涉及一種命名為晶型IV的鹽酸文拉法辛的新溶 劑合物晶型。該晶型特征為在26為約10.3、 20.3 ± 0.2°處有特強X 射線衍射峰，和在20為6,8、 13.5、 15.6、 21,8、 27，2、 35.2±0.20處 有中等強度的X射線衍射峰。由于去溶劑化作用，晶型IV的DSC熱分析圖包含一寬的吸熱峰， 并且由于發(fā)生熔化，在大約212'C包含一吸熱峰。所述該溶劑合物晶型可包含DMSO或DMF。在DMSO中結(jié)晶 的化合物的干燥失重經(jīng)TGA測定約為41%,在DMF中結(jié)晶的化合 物的干燥失重經(jīng)TGA測定約為33%。這些數(shù)值(約44%和33%)相應(yīng) 于每分子鹽酸文拉法辛三分子DMSO和兩分子DMF的化學(xué)組成。 由此我們可以推知該溶劑化的晶型IV可以是DMSO的三溶劑合物和 DMF的二溶劑合物。IV)結(jié)晶鹽酸文拉法辛的多晶型物的制備本發(fā)明公開了鹽酸文拉法辛的不同多晶型物的制備方法。 在干燥過程觀察到，溶劑合物轉(zhuǎn)化得到新的多晶型物(命名為晶型i和晶型n)。結(jié)晶過程觀察到生成新的溶劑合物(命名為晶型m和晶型iv)。 觀察到溶劑合物m和iv在干燥過程會導(dǎo)致生成晶型i 、晶型n 或兩種晶型的混合物。通過使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，其中干燥條件包括減 壓、粉末連續(xù)旋轉(zhuǎn)、適度力。熱(約60'C),主要得到晶型i,但在一些 情況下也得到晶型i或晶型i和晶型n的混合物。通過在靜態(tài)烘箱(static oven)中干燥溶劑合物(約160'C下1/2小時)，晶型瓜轉(zhuǎn)化為晶型II,晶型IV轉(zhuǎn)化為晶型I 。還觀察到，晶型ni可以和不同的溶劑例如乙醇、甲醇或異丙醇 形成溶劑合物。還觀察到，晶型IV可以和DMF和DMSO形成溶劑合物。發(fā)現(xiàn)了一種可生成晶型m的新溶劑合物的方法。在該方法中，將鹽酸文拉法辛溶于質(zhì)子溶劑(即具有羥基(-OH)的溶劑，例如水、乙 醇或曱醇)中，并加入非質(zhì)子溶劑(即不含幾基(-OH)的溶劑，例如丙 酮、乙酸乙酯、異丙醚或叔丁基甲醚(MTBE))生成晶型III的溶劑合物。 在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中約6(rc下進一步減壓( 10毫巴)干燥樣品約45分鐘， 得到新的晶型I多晶型物。發(fā)現(xiàn)了一種制備晶型m的新溶劑合物的方法，所述方法包括將鹽酸文拉法辛溶于氯仿中，并向所得溶液中加入DMF和DMSO 。 在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中約60。C下進一步減壓( 10毫巴)干燥樣品約45分鐘， 得到新的晶型I多晶型物。在乙醇、異丙醇、氯仿中直接結(jié)晶也生成晶型III，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 器中約60。C下進一步減壓( 10毫巴)干燥樣品約45分鐘，得到新的 多晶型物晶型I或晶型I和晶型n的混合物。在DMF和DMSO中直接結(jié)晶生成晶型IV的新溶劑合物，在旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中約60'C下進一步減壓( 10亳巴)干燥樣品約45分鐘，得到新的晶型n多晶型物或晶型i和晶型n的混合物。發(fā)現(xiàn)了一種制備新的晶型I多晶型物的方法，所述方法包括將鹽酸文拉法辛溶于水中，并將MEK或DMF加入所述溶液中。發(fā)現(xiàn)了 一種制備新的晶型II多晶型物的方法，所述方法包括將鹽酸文拉法辛溶于甲醇中，并以溶劑:反溶劑約為3:30的比例將乙酸乙酯加入所述溶液中。發(fā)現(xiàn)了一種方法，其中將鹽酸文拉法辛溶于異丙醇中，并將所得溶液暴露在一定pH范圍內(nèi)的氯化氫氣體中，pH范圍約為5-8，優(yōu)選pH范圍約為6-7.5，最優(yōu)選pH值約為7。方法X -射線粉末衍射法(PXRD)X-射線衍射儀，飛利浦TW1830發(fā)生器PW3020測角儀PW3710MPD控制X-射線管，銅靶陽極單色儀，正比計數(shù)器發(fā)散狹縫"(Divergence Slits),接受狹縫0.2毫米，發(fā)散狹縫1° 功率40千伏，30毫安 掃描速度2"分鐘步長0.050熱重分析(TGA) 島津DTG-50 樣品重量7-15毫克 溫度范圍最高至185。C 加熱速率10。C/分鐘差示掃描量熱法(DSC) Mettler Toledo DSC82P 樣品重量3-5毫克 溫度范圍30-250。C 加熱速率10'C/分鐘 坩鍋孔數(shù)3實施例4用溶劑/反溶劑制備晶型邁和晶型I比例0.7毫升水9.7毫升丙酮3克鹽酸文拉法辛將鹽酸文拉法辛在回流下溶入水中。加入丙酮。將形成的懸浮液再回流10分鐘，并在室溫下暴露過夜。然后過濾懸浮液，用約2毫升相同的溶劑混合物洗滌。結(jié)晶得到的固體為晶型ni。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中約60'C下進一步減壓( 10毫巴)干燥約45分鐘得到晶型I 。實施例5用溶劑/反溶劑制備晶型ni和晶型i比例3毫升甲醇9.5毫升乙酸乙酯2.5克鹽酸文拉法辛 比例3.8毫升甲醇2毫升異丙醚3克鹽酸文拉法辛 比例3.5毫升甲醇2毫升MTBE: 3.1克鹽酸文拉法辛將鹽酸文拉法辛在回流下溶入甲醇中。加入乙酸乙酯、異丙醚 或MTBE。將形成的懸浮液再回流10分鐘，在室溫下暴露過夜。然 后過濾懸浮液，用2毫升相同的溶劑混合物洗滌。結(jié)晶得到的固體 為晶型III。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中約6(TC下進一步減壓( 10毫巴)干燥約45 分鐘得到晶型I。實施例6用溶劑/反溶劑制備晶型ni和晶型i /n比例12毫升氯仿5毫升己烷2.5克鹽酸文拉法辛 比例6毫升乙醇9毫升乙酸乙酯3克鹽酸文拉法辛 比例12毫升氯仿5毫升甲苯2.6克鹽酸文拉法辛將鹽酸文拉法辛在回流下溶入溶劑中。加入反溶劑。將形成的 懸浮液再回流10分鐘，在室溫下暴露過夜。然后過濾懸浮液，用2 毫升相同的溶劑混合物洗滌。結(jié)晶得到的固體為晶型III。在旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)器中約60。C下進一步減壓( 10毫巴)干燥約45分鐘得到晶型II或晶型I ,或兩種晶型的混合物。實施例7泉接結(jié)晶制備晶型ffl和晶型i /晶型n將鹽酸文拉法辛(2克)在回流下溶于乙醇(8毫升)或異丙醇(IO毫在室溫下靜置過夜。將結(jié)晶的物質(zhì)過濾，用2毫升相同的溶劑洗滌。結(jié)晶得到的固體為晶型in。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中約60'C下進一步減壓( 10毫巴)干燥約45分鐘得到晶型II或晶型I ，或兩種晶型的混合物。實施例8直接結(jié)晶制備晶型iv和晶型i/n將鹽酸文拉法辛(2克)在回流下溶于DMF或DMS0(8毫升)中， 所得溶液在室溫下靜置過夜。將結(jié)晶的物質(zhì)過濾，用2毫升相同的 溶劑洗滌。結(jié)晶得到的固體為晶型III。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中約6(TC下進 一步減壓(~10毫巴)千燥約45分鐘得到晶型II或晶型I ,或兩種晶型 的混合物。實施例9 用溶劑/反溶劑制備晶型I比例0.5毫升水13毫升DMF: 3克鹽酸文拉法辛 比例0.5毫升水13毫升DMS0: 3.1克鹽酸文4立法辛將鹽酸文拉法辛在回流下溶入水中。加入反溶劑。將形成的懸 浮液再回流10分鐘，在室溫下暴露過夜。然后過濾懸浮液，用2毫 升相同的溶劑混合物洗滌。結(jié)晶得到的固體為晶型I。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 器中約60。C下進一步減壓( 10毫巴)干燥約45分鐘得到晶型I 。實施例10用溶劑/反溶劑制備晶型n比例'.IO毫升曱醇30毫升乙酸乙酯3克鹽酸文拉法辛在約0-5。C下將鹽酸文拉法辛溶入曱醇中。加入反溶劑。攪拌形 成的懸浮液30分鐘。然后過濾懸浮液，用2毫升相同的溶劑混合物 洗滌。結(jié)晶得到的固體為晶型n。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中約60'C下進一步 減壓(-lO毫巴)干燥約45分鐘得到晶型II 。型邁制備晶型n將晶型III的樣品在靜態(tài)烘箱中約160'C下放置約1/2小時，得到的多晶型物是晶型n。實施例12 在靜態(tài)烘箱中加熱晶型IV制備晶型I將晶型IV樣品在靜態(tài)烘箱中約160。C下放置約1/2小時，得到的 多晶型物是晶型I。實施例13 通過研磨晶型I制備晶型邁將鹽酸文拉法辛晶型I樣品(2克)在異丙醚、己烷或乙酸乙酯(8 毫升)中在回流條件下研磨約1小時，或在室溫條件下研磨過夜。固體中包含溶劑化的晶型m。V)在丙酮中由文拉法辛堿和HC1氣體制備鹽酸文拉法辛本發(fā)明提供一種制備鹽酸文拉法辛的方法，該方法包括將文拉 法辛堿暴露在氯化氫氣體中(HC1)。由文拉法辛堿制備鹽酸文拉法辛的示意方法見圖10。實施例14 制備鹽酸文拉法辛粗產(chǎn)物由文拉法辛堿制備鹽酸文拉法辛所需要的反應(yīng)物和溶劑見表1 總結(jié)。11:反應(yīng)物和'溶劑1.文拉法辛堿 27.7克 IOO毫摩爾 1.0當(dāng)量2. HC1,氣體3. 丙酮 846克 產(chǎn)物(即鹽酸文拉法辛)的理論收率是約31.34克(即100毫摩爾)。 向裝有機械攪拌器、溫度計、pH電極和聚四氟乙烯長管的1升的雙夾套反應(yīng)器中裝入文拉法辛堿(約27.7克)和丙酮(約526克)。在 室溫下攪拌混合物約20分鐘直至獲得均勻溶液。在約10'C、劇烈攪拌下，用氯化氫氣體酸化溶液至溶液pH約 為2.0。所得懸浮液在約IO'C下攪拌約2小時。將沉淀出的晶體過濾，用冷的丙酮(約120克)洗滌，在約50。C(水 浴)下減壓干燥至恒重，得到約29.57克(約94.4%)鹽酸文拉法辛的白 色晶體，HPLC測定純度約為99.92%。實施例15 制備鹽酸文拉法辛(晶型I )在約60。C下，將鹽酸文拉法辛粗品(約15.0克)在丙酮(約60.0克) 中研磨約1小時和在O'C下研磨約1小時，過濾，用冷的丙酮(約120 克)洗滌，在攪拌及約50'C(水浴)下減壓干燥至恒重，得到約14.8克(約 93.2%)鹽酸文拉法辛的白色晶體，HPLC測定純度約為99.95%。實施例16制備鹽酸文拉法辛(晶型n)在約60。C下，將鹽酸文拉法辛粗品(約15.0克)在丙酮(約60.0克) 中研磨約1小時和在O'C下研磨約1小時，過濾，用冷的丙酮(約120 克)洗涂，置于托盤中在約50'C(水浴)下減壓干燥至恒重，得到約14.8 克(約93.2。/。)鹽酸文拉法辛的白色晶體，HPLC測定純度為99.95%。實施例17 制備鹽酸文拉法辛f晶型I )將文拉法辛》威(lkg)溶于異丙醇(6升)中。約20。C下通過通入鹽酸(氣體)鼓泡直至pH范圍達到約為5至8，優(yōu)先pH范圍約為6至7.5， 最優(yōu)選pH值約為7。加熱反應(yīng)混合物至成為澄清溶液，然后逐漸冷 卻至10'C。將沉淀過濾，用異丙醇洗滌并真空干燥。本發(fā)明并不僅限于本文描述的具體實施方案的范圍。事實上， 本領(lǐng)域技術(shù)人員通過閱讀本發(fā)明說明書和附圖會認識到可以對本發(fā) 明作出各種修改。這些修改屬于專利要求的范圍。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸文拉法辛晶型，其特征在于在2θ為約10.2、15.5、20.3、21.7±0.2°處有X射線衍射峰。
2. 權(quán)利要求1的鹽酸文拉法辛晶型，其特征還在于在26為 6.7、 13.5、 18.2、 19.8、 22.6、 25.6、 28.1、 35.1 ± 0.20處有X射線衍射峰。
3. 權(quán)利要求2的鹽酸文拉法辛晶型，其特征在于具有基本如圖 2所示的粉末X射線衍射圖。
4. 一種制備固體鹽酸文法拉辛的方法，所述固體鹽酸文法拉辛 包含權(quán)利要求l的鹽酸文法拉辛晶型，所述方法包括以下步驟a) 提供鹽酸文法拉辛在選自乙醇和異丙醇的醇中的溶液，b) 保持所述溶液在大約室溫下，由此得到懸浮液，c) 從所述懸浮液中分離出固體，并d) 在大約6(TC和10mbar下干燥分離得到的固體。
5. —種固體鹽酸文法拉辛，所述固體鹽酸文法拉辛包含至少一 種選自以下的鹽酸文法拉辛晶型在2e為約10.2、 l5.5、 20.3、 21J 士0.2。處有X射線衍射峰特征的鹽酸文法拉辛晶型和在20為約12.8、 20.5和21.3 ± 0.2。處有X射線衍射峰特征的鹽酸文法拉辛晶型。
6. —種制備固體鹽酸文法拉辛的方法，所述固體鹽酸文法拉辛 包含至少一種選自以下的鹽酸文法拉辛晶型在2e為約10.2、 15.5、 20.3、 21.7 ±0.2°處有X射線衍射峰特征的鹽酸文法拉辛晶型和在20 為約12.8、 20.5和21.3 ±0.2°處有X射線衍射峰特征的鹽酸文法拉辛晶型，所述方法包括以下步驟a) 提供鹽酸文法拉辛在選自乙醇和異丙醇的醇中的溶液，b) 保持所述溶液在大約室溫下，由此得到懸浮液，c) 從所述懸浮液中分離出固體，并d) 在大約6(TC和10mbar下干燥分離得到的固體。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中所述鹽酸文法拉辛晶型為在29為 約10.2、 15.5、 20.3、 21.7 ± 0.2。處有X射線衍射峰特征的鹽酸文法 拉辛晶型。
8. —種在2e為約10.2、 15.5、 20.3、 21.7 ± 0.20處有X射線衍 射峰特征的鹽酸文法拉辛晶型，所述鹽酸文法拉辛晶型通過包含以 下步驟的方法制備a) 提供鹽酸文法拉辛在選自乙醇和異丙醇的醇中的溶液，b) 保持所述溶液在大約室溫下，由此得到懸浮液，c) 從所述懸浮液中分離出固體，并d) 在大約60。C和10mbar下干燥分離得到的固體。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的基本上是純的文拉法辛及其制備方法。本發(fā)明也涉及新的鹽酸文拉法辛溶劑合物及其制備方法。而且，本發(fā)明提供了一種由文拉法辛制備鹽酸文拉法辛的新方法，該方法包括以下步驟i)制備文拉法辛的丙酮混合物；ii)將混合物暴露在氯化氫氣體中。
文檔編號C07CGK101219962SQ200710197060
公開日2008年7月16日 申請日期2002年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月30日
發(fā)明者B·-Z·多利茨基, G·A·尼斯內(nèi)維奇, J·阿倫希姆, S·維澤爾 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司