專利名稱：4'-羥基-2,4,6-三甲氧基二氫查耳酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種龍血素B即4'-羥基_2, 4， 6-三甲氧基二氫查耳酮的制備方法。 屬二氫查耳酮有機(jī)化學(xué)合成工藝技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
龍血素B (4'-羥基-2,4，6-三甲氧基二氫査耳酮)是從中藥龍血竭中分離提取 得到的一種二氫査耳酮。二氫查耳酮是一類非常重要的活性成分，具有抗氧化、抗腫 瘤、抗糖尿病、抗菌以及雌激素樣作用。龍血素B現(xiàn)己經(jīng)被用于中藥龍血竭的質(zhì)量控 制中的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)之一?，F(xiàn)通過體外活性實(shí)驗(yàn)，證明它具有良好的活血化淤作用。該產(chǎn) 品的用途廣闊，有很好的市場(chǎng)前景。
其結(jié)構(gòu)式如下
<formula>complex formula see original document page 3</formula>
經(jīng)檢索相關(guān)文獻(xiàn)目前只發(fā)現(xiàn)國(guó)外曾經(jīng)合成過類似母體結(jié)構(gòu)(Phytochemistry， 27(6)， 1835-1841, 1988)。
在上述文獻(xiàn)中，曾報(bào)道在室溫進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)后，用色譜柱分 離進(jìn)行純化。用Zn作為還原的催化劑生成二氫查耳酮。在上述的方法中，反應(yīng)時(shí)間 長(zhǎng)，得到的產(chǎn)物需用柱分離，耗時(shí)，操作繁瑣。用Zn作為還原的催化劑，后處理麻 煩。
國(guó)內(nèi)外尚未見合成龍血素B的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種龍血素B即4'-羥基_2, 4, 6-三甲氧基二氫查耳酮的合 成方法，以克服從中藥龍血竭中分離提取時(shí)得率少、耗時(shí)、耗力、耗天然資源的缺點(diǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是這樣的以4-芐氧基苯乙酮為原料，然后在氫氧化鉀醇溶 液的作用下與2， 4， 6-三甲氧基苯甲醛進(jìn)行羥醛縮合，得到的中間體在催化劑的存
在下還原并脫保護(hù)基團(tuán)，得到本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物龍血素B。其反應(yīng)如下:<formula>complex formula see original document page 4</formula>
本發(fā)明所使用的原料4-芐氧基苯乙酮是參照文獻(xiàn)Synthesis and anticancer activity of benzyloxybenzaldehyde derivatives against HL-60 cells. Lin Chin-Fen; Yang Jai-Sing; et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry (2005), 13(5), 1537-1544.中報(bào)道的方法合成的。
本發(fā)明一種4'-羥基-2,4,6-三甲氧基二氫査耳酮的制備方法，其特征在于具有 以下的過程和步驟
a. 以4-芐氧基苯乙酮為原料，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在堿的醇溶液中與2， 4， 6-三甲氧 基苯甲醛進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)，反應(yīng)溫度為60-100℃，時(shí)間為3~16小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束， 經(jīng)過濾得到的4'-芐氧基-2, 4, 6-三甲氧基查耳酮中間體，原料4-芐氧基苯乙酮與2，
4， 6-三甲氧基苯甲醛的用量，即兩者的質(zhì)量摩爾比為l: 1 1: 1.2;
b. 將上述所得的中間體4'-芐氧基-2,4,6-三甲氧基查耳酮放于堿的醇溶液中， 在Pd/C催化劑存在下及加氫條件下還原并脫保護(hù)基團(tuán)。還原反應(yīng)的溫度為25 40℃， 時(shí)間為2 8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)過濾，得粗產(chǎn)物，再經(jīng)乙醇重結(jié)晶，最終得目標(biāo)產(chǎn)物 龍血素B即4'-羥基-2，4,6-三甲氧基二氫查耳酮。
上述的堿的醇溶液為有氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中的任一種與甲醇、 乙醇、丙醇、異丙醇中的任一種配制而成的堿的醇溶液，堿與醇的重量體積比為l: 5 1: 10，即按每1克堿用5 10毫升的醇的比例配制堿的醇溶液。
上述的原料4-芐氧基苯乙酮與溶劑醇的質(zhì)量體積比為1: 20-l: 50，即按每1
克原料用2(T50毫升醇的比例來配制溶液。
在上述的加氫還原反應(yīng)中，所述的Pd/C催化劑其組成配比為2%、 5%和10%，使 用其中的任一種，催化劑的用量根據(jù)中間體4'-芐氧基_2,4,6-三甲氧基査耳酮的用 量而定，4'-芐氧基-2，4，6-三甲氧基查耳酮與Pd/C催化劑用量的質(zhì)量比為1:0.5 1: 2，所述的加氫條件為通入氫氣的壓力保持為5 15 mmHg。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)將本發(fā)明的具體實(shí)施例敘述于后。
實(shí)施例1
在N2保護(hù)的三口瓶中，加入2.26g(0.01mo1) 4-芐氧基苯乙酮，1. 96g (0. 01 mol) 2，4，6-三甲氧基苯甲醛，在攪拌下加入由83mL丙醇和9. 3 g (0. 16 mol) KOH 配成的溶液。完成后加熱回流，用TLC跟蹤反應(yīng)，3小時(shí)原料點(diǎn)消失。反應(yīng)過程中逐 漸析出大量黃色固體物質(zhì)，反應(yīng)結(jié)束后濾出該黃色固體，即4'-芐氧基-2，4，6-三甲 氧基查耳酮，烘干得3.5g,用50 mL乙醇重結(jié)晶得到黃色針狀晶體3.2g。用高效液 相色譜法檢測(cè)純度為99%;收率80%。
在三口瓶(帶汞封)中加入1.2g (2.97 mmol) 4'-芐氧基-2， 4, 6-三甲氧基査 耳酮，150 mL乙醇溶解，加入11.88 mL lmol/L K0H溶液，0. 8 g 10% Pd/C催化劑。 室溫下磁力攪拌，用氫氣袋通入氫氣。密封體系，控制進(jìn)氣閥，使汞柱保持10腿Hg。 當(dāng)汞封中的汞柱保持30min不再變時(shí)，停止反應(yīng)，過濾去除催化劑。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑， 得粗品0.83g，用10mL乙醇重結(jié)晶。得到淺黃色晶體0.8g。熔點(diǎn)132.2-133°C。 熔點(diǎn)和結(jié)構(gòu)解析UV-VIS、 IR、薩R、 MS的各項(xiàng)參數(shù)皆與從龍血竭中提取的龍血素B 的文獻(xiàn)值一致。用高效液相色譜法檢測(cè)純度為99.2%,收率85%。
實(shí)施例2
在N2保護(hù)的三口瓶中，加入2.26 g (0.01 mol) 4-芐氧基苯乙酮，2.15 g (0.011 mol) 2，4，6-三甲氧基苯甲醛，在攪拌下加入由50 mL乙醇和5. 6 g (0.1 mol) K0H配成的溶液。完成后加熱回流，用TLC跟蹤反應(yīng)，6小時(shí)原料點(diǎn)消失。反 應(yīng)過程中逐漸析出大量黃色固體物質(zhì)，反應(yīng)結(jié)束后濾出該黃色固體，即為4'-芐氧 基——2, 4, 6-三甲氧基査耳酮，烘干得3. 4g,用50 mL乙醇重結(jié)晶得到黃色針狀晶體3. 1 g。 HPLC:用高效液相色譜法檢測(cè)純度為99.3%,收率76.7%。
在三口瓶(帶汞封)中加入1.2g (2.97mmo1) 4'-芐氧基-2， 4， 6-三甲氧基查耳酮，lOOmL乙醇溶解，加入11.8mL lmol/L NaOH溶液，2g 5% Pd/C催化劑。室溫下 磁力攪拌，用氫氣袋通入氫氣。密封體系，控制進(jìn)氣閥，使汞柱保持15mmHg。當(dāng)汞 封中的汞柱保持30min不再變時(shí)，停止反應(yīng)，過濾去除催化劑。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，得粗 品0.8g，用10mL乙醇重結(jié)晶。得到淺黃色晶體0.75g。熔點(diǎn)132. 1-132. 8'C 。熔點(diǎn) 和結(jié)構(gòu)解析UV-VIS、 IR、 NMR、 MS的各項(xiàng)參數(shù)皆與從龍血竭中提取的龍血素B的文獻(xiàn) 值一致。用高效液相色譜法檢測(cè)純度為99%，收率80%。
實(shí)施例3
在N2保護(hù)的三口瓶中，加入2.26g(0.01mo1) 4-芐氧基苯乙酮，2. 35g(0. 012 mol) 2，4，6-三甲氧基苯甲醛，在攪拌下加入由100mL乙醇和16. 8 g (0. 3mo1) K0H 配成的溶液。完成后加熱至60'C，用TLC跟蹤反應(yīng)，15小時(shí)原料點(diǎn)消失。反應(yīng)過程 中逐漸析出大量黃色固體物質(zhì)，反應(yīng)結(jié)束后濾出該黃色固體，即4'-芐氧基-2,4,6-三甲氧基查耳酮，烘干得3. 3g,用50mL乙醇重結(jié)晶得到黃色針狀晶體3. 15g。用高 效液相色譜法檢測(cè)純度為99%,收率78%。
在三口瓶(帶汞封)中加入1.2g (2.97mmo1) 4，-芐氧基-2, 4, 6-三甲氧基查耳酮， 100mL乙醇溶解，加入18.88mL lmol/L Na0H溶液，0. 8g 10% Pd/C催化劑。室溫下 磁力攪拌，用氫氣袋通入氫氣。密封體系，控制進(jìn)氣閥，使汞柱保持5mmHg。當(dāng)汞封 中的汞柱保持30min不再變時(shí)，停止反應(yīng)，過濾去除催化劑。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，得粗品 0.81g，用10mL乙醇重結(jié)晶。得到淺黃色晶體0.73g。熔點(diǎn)132. 6-133. 4。C熔點(diǎn)和 結(jié)構(gòu)解析UV-VIS、 IR、麗R、 MS的各項(xiàng)參數(shù)皆與從龍血竭中提取的龍血素B的文獻(xiàn)值 一致。用高效液相色譜法檢測(cè)純度為98.8%，收率78%。
權(quán)利要求
1.一種4’-羥基-2，4，6-三甲氧基二氫查耳酮的制備方法，其特征在于具有以下的過程和步驟a.以4-芐氧基苯乙酮為原料，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在堿的醇溶液中與2，4，6-三甲氧基苯甲醛進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)，反應(yīng)溫度為60~100℃，時(shí)間為3~16小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)過濾得到4’-芐氧基-2，4，6-三甲氧基查耳酮中間體，原料4-芐氧基苯乙酮與2，4，6-三甲氧基苯甲醛的用量，即兩者的質(zhì)量摩爾比為1∶1~1∶1.2；b.將上述所得的中間體4’-芐氧基-2，4，6-三甲氧基查耳酮放于堿的醇溶液中，在Pd/C催化劑存在下加氫條件下還原并脫保護(hù)基團(tuán)，還原反應(yīng)的溫度為25~40℃，時(shí)間為2~8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)過濾，得粗產(chǎn)物，再經(jīng)乙醇重結(jié)晶，最終得目標(biāo)產(chǎn)物龍血素B即4’-羥基-2，4，6-三甲氧基二氫查耳酮。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種4'-羥基-2,4,6-三甲氧基二氫査耳酮的制備方法，其 特征在于所述的堿的醇溶液為由氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中的任 一種與甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇中的任一種配制而成的堿的醇溶液，堿與醇的 重量體積比為1: 5 1: 10，即按每1克堿用5~10毫升的醇的比例來配制堿的醇 溶液。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種4'-羥基-2,4,6-三甲氧基二氫査耳酮的制備方法，其特征在于所述的原料4-芐氧基苯乙酮與溶劑醇的質(zhì)量體積比為1: 2CTl: 50，即按每1克原料用3(Tl00毫升醇的比例來配制溶液。
4. 如權(quán)利要求l所述的一種4'-羥基-2,4,6-三甲氧基二氫查耳酮的制備方法，其特征在于在所述的加氫還原反應(yīng)中，所述的Pd/C催化劑其組成配比為2%、 5% 和10%，使用其中的任一種，催化劑的用量根據(jù)中間體4' _芐氧基-2，4，6-三甲氧 基查耳酮的用量而定，4'-芐氧基-2,4,6-三甲氧基査耳酮與Pd/C催化劑用量的 質(zhì)量比為l: Q.5 l: 2,所用的加氫條件為通入氫氣的壓力保持為5 15 mmHg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種龍血素B即4’-羥基-2，4，6-三甲氧基二氫查耳酮的制備方法，屬二氫查耳酮的有機(jī)化學(xué)合成工藝技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明以4-芐氧基苯乙酮為原料，在堿的醇溶液中與2，4，6-三甲氧基苯甲醛進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)，得到的中間體4’-芐氧基-2，4，6-三甲氧基查耳酮，然后將上述中間體在催化劑Pd/C的存在下，加氫還原，并脫保護(hù)基團(tuán)，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物龍血素B。本發(fā)明提供了一種化學(xué)合成龍血素B的方法，該方法操作安全簡(jiǎn)便，所得產(chǎn)品純度高，具有從中藥龍血竭提取的龍血素B相同的活性。
文檔編號(hào)C07C49/84GK101200420SQ20071004791
公開日2008年6月18日 申請(qǐng)日期2007年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月7日
發(fā)明者呂敬慈, 旭 陳, 雍克嵐, 顧慧娟 申請(qǐng)人:上海大學(xué)