新穎的2-氨基嘧啶酮衍生物及其用途的制作方法

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導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>有機(jī)化學(xué)裝置的制造及其處理,應(yīng)用技術(shù)

專利名稱：新穎的2-氨基嘧啶酮衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的化合物及其藥物組合物。此外，本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防以下疾病的治療方法Ap相關(guān)病理(Ap-relatedpathology),例如唐氏綜合征(Downs syndrome)和&-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病(Alzheimer Disease)、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關(guān)的神經(jīng)變性或包括混合型血管起源和變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病(Parkinson's disease)相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進(jìn)4亍性核上麻瘠或皮質(zhì) 基質(zhì)變性。
背景技術(shù)：
數(shù)個(gè)小組已經(jīng)鑒定和分離出具有P-分泌酶活性的天冬氨酸蛋白酶 (Hussain et al.， 1999、 Lin et. al， 2000、 Yan et. al, 1999、 Sinha et. al" 1999和 Vassaret. al.， 1999)。 P-分泌酶在相關(guān)文獻(xiàn)中也稱為Asp2(Yan et al， 1999)、卩位APP裂解酶(BACE)(Vassar et. al.， 1999)或memapsin-2(Lin et al., 2000)。 BACE的鑒定采用了多種實(shí)驗(yàn)手段，例如EST數(shù)據(jù)庫(kù)分析(Hussain et al. 1999)、表達(dá)克隆(Vassar et.al.， 1999)、從所預(yù)測(cè)的C e/egara蛋白的公共數(shù) 據(jù)庫(kù)鑒定人類同系物(Yan et al. 1999)和最終使用抑制劑來(lái)純化源自人腦的蛋白(Sinhaetal. 1999)。因而，五個(gè)小組采用三種不同的實(shí)驗(yàn)手段鑒定出相同的酶，因而堅(jiān)信BACE為(3-分泌酶。也提及以下專利文獻(xiàn)WO96/40885、 EP871720、美國(guó)專利5,942,400和5,744,346、 EP855444、 US6,319,689、 W099/64587、 W099/31236、 EP1037977、 WO00/17369、 WO01/23533 、 WO0047618、 WO00/58479、 WO00/69262、 WOO 1/00663、 WOO 1/00665和 US6，313，268。
所發(fā)現(xiàn)的是，BACE為胃蛋白酶樣天冬氨酸蛋白酶，這種成熟的酶由 N-末端催化結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和小胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域組成。BACE在pH為4.0-5.0
時(shí)具有最佳活性(Vassar et al, 1999)，并且被標(biāo)準(zhǔn)的胃蛋白酶抑制劑(例如胃酶抑素)輕微抑制。已經(jīng)顯示的是，去掉跨膜結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的催化結(jié) 構(gòu)域?qū)Φ孜镫木哂谢钚?Lin et al, 2000)。 BACE為膜結(jié)合的1型蛋白，其是作為部分活性的酶原而合成的，并且在腦組織中大量表達(dá)。它被認(rèn)為代表
主要的(3-分泌酶活性，并且被認(rèn)為是產(chǎn)生淀粉樣-!3-蛋白(AI3)的限速步驟。因而，BACE在阿爾茨海默病的病理中并且在用于治療阿爾茨海默病的藥物開(kāi)發(fā)中受到特別關(guān)注。
A卩或淀粉樣-(3-蛋白是腦斑的主要成分，而腦斑是阿爾茨海默病所特有的(De Strooper et al, 1999)。 A卩是由I類2爭(zhēng)膜蛋白(稱為APP或淀粉樣前體蛋白)的特異性裂解所形成的39-42個(gè)殘基的肽。Ap-分泌酶活性使這種蛋白在殘基Met671和Asp672(對(duì)APP的770aa同工型進(jìn)行編號(hào))之間發(fā)生裂解，從而形成A(3的N-末端。所述肽的二次裂解與y-分泌酶相關(guān)，從而形成A(3肽的C-末端。
阿爾茨海默病(AD)據(jù)估計(jì)折磨世界上兩千萬(wàn)以上的人，并且相信其是最普遍的癡呆形式。阿爾茨海默病是一種進(jìn)行性癡呆，其中由積聚的蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物所形成的大塊沉積物即淀粉樣斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)積聚在腦中。淀粉樣斑被認(rèn)為是造成在阿爾茨海默患者中發(fā)現(xiàn)智力衰退的原因。
發(fā)展成阿爾茨海默病的可能性隨年齡而增大，并且隨著發(fā)達(dá)國(guó)家老齡人口的增加，這種疾病成為日益嚴(yán)重的問(wèn)題。除此之外，阿爾茨海默病存在家族性關(guān)聯(lián)，因此具有雙重APP突變(稱為Swedish突變，其中突變的 APP構(gòu)成BACE的相當(dāng)大改進(jìn)的底物)的任何個(gè)體發(fā)展成AD的可能性要大得多，并且在年輕時(shí)發(fā)展成AD的可能性也要大得多(另外參見(jiàn)US 6，245，964 和US 5,877,399，其涉及包括APP-Swedish的轉(zhuǎn)基因嚙齒動(dòng)物)。因此，也強(qiáng)烈需要開(kāi)發(fā)出能以預(yù)防性方式用于這些個(gè)體的化合物。
發(fā)現(xiàn)編碼APP的基因位于21號(hào)染色體上，所述21號(hào)染色體也是在唐氏綜合征中所發(fā)現(xiàn)的作為額外副本的染色體。唐氏綜合征患者趨于在年輕時(shí)患有阿爾茨海默病，40歲以上的唐氏綜合征患者幾乎都顯示出阿爾茨海默型病理(Oyama et al., 1994)。這^^認(rèn)為是由于在這些患者中所發(fā)現(xiàn)的APP 基因的額外副本，它引起了 APP的過(guò)度表達(dá)，因此增加了 APP|3水平，從而導(dǎo)致阿爾茨海默病在這類人群中的高發(fā)病率。因而，BACE的抑制劑可用于減少唐氏綜合征患者的阿爾茨海默型病理。
因此，降低或阻斷BACE活性的藥物應(yīng)當(dāng)能夠在腦中或在沉積有A卩或其片段的其它地方降低AP水平和A卩片段的水平，因而延緩淀粉樣斑的形成和AD或牽涉A(3或其片段沉積的其它病患的進(jìn)展(Yankner， 1996; De Strooper andKonig, 1999)。因此，BACE就開(kāi)發(fā)用于治療和/或預(yù)防以下疾病的藥物而言是重要的候選靶標(biāo)A(3相關(guān)病理，例如唐氏綜合征和p-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān) 的障礙例如但不限于MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關(guān)的神經(jīng)變性或包括混合型血管起源和變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。
因此，通過(guò)用抑制劑(例如本申請(qǐng)所提供的化合物)抑制BACE，對(duì)抑制 A卩及其部分的沉積是有用的。
抑制Ap沉積的治療潛力已經(jīng)促使許多研究小組分離和表征分泌酶及鑒定它們的潛在抑制劑(例如參見(jiàn)WO01/23533 A2 、 EP0855444 、 WO00/17369、 WO00/58479、 WO00/47618、 WO00/77030、 WO01/00665、 WO01/00663、 WO01/29563、 WO02/25276、 US5,942,400、 US6,245，884、 US6，221，667、 US6,211,235、 WO02/02505 、 WO02/02506、 WO02/02512、 WO02/02518、 WO02/02520、 WO02/14264、 WO05/058311、 WO05/097767 和US2005/0282826)。

發(fā)明內(nèi)容
與本領(lǐng)域所已知的潛在抑制劑比較，本發(fā)明的化合物顯示出提高的性質(zhì)，例如提高的hERG選擇性。
本申請(qǐng)?zhí)峁┬路f的式I化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體<formula>formula see original document page 38</formula>
I
其中
R'為卣素、CN、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 d.6烷基、d.6
鹵代烷基、C^烯基、C2—6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基
烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C^烷基、d.6
鹵代烷基、C^烯基、C2—6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基
烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或 5個(gè)A1取代；
R、-(CR2aR2b)2-Q;
R3為H、 C(0)Ra、 C(0)ORb、 C(0)NRcRd、 S(0)Ra、 S(0)2Ra、 C卜,。烷基、
Cwo烯基、C2.K)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cw。烷基、C2.K)烯基、C2.H)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自
任選取代有l(wèi)、 2、 3、 4或5個(gè)A人
R2a和R2b各自獨(dú)立為H、鹵素、CM烷基、Q-4卣^烷基、(22.6烯基、
C2—6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa'、 SRa'、 C(0)Rb'、 C(O)NRC'Rd'、 C(0)ORa'、 OC(0)Rb'、 OC(0)NRc'Rd'、 NRc'Rd'、 NRe'C(0)Rd'、 NRc'C(0)ORa'、 NRc'S(0)2Rb'、 S(0)Rb'、 S(0)NRc'Rd'、 S(0)2Rb^ S(0)2NRc'Rd';
Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)Cy'或R9取代；
Cy'為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A、
A1 、 A2和A3各自獨(dú)立為卣素、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 d-4 烷氧基、CM卣代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、<:2.8二烷基氨基、CL6烷基、
C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C,-6烷基、C2-6烯基、(32.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、
雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代卣素、d-6
烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、CM鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)
烷基、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NReRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb或S(0)2NRcRd;
RQ為卣素、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 C1-4
烷氧基、C2-6鹵代烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cw烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、
2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代卣素、C1-6烷基、C2-6烯基C2-6炔基、C1-4 卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd、 NRcC(O)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(O)NRcRd、 S(0)2Rb或 S(0)2NRcRd;
Ra和Ra'各自獨(dú)立為H、 C1-6烷基、C1-6囟代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、C1-6烷基、C1-6卣代烷基、
芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
Rb和Rb'各自獨(dú)立為H、 C1-6烷基、C1-6卣代烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卣代烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、C1-6烷基、C1—6卣代烷基、 C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
RC和Rd各自獨(dú)立為H、 C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、Cw烷基、C1—6卣代烷基、
d-6卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或Re和Rd與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6或7元雜環(huán)烷基；
并且
RC'和Rd'各自獨(dú)立為H、 d-H)烷基、d-6卣代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d-u)烷基、d-6卣代烷基、(:2.6烯基、<:2.6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基
或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、Q一6烷基、C,-6卣代烷基、 Cw囟代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或Re'和Rd'與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6或7元雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，W為鹵素、d—6烷基、C2—6烯基、Cw炔基、芳基、
雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)
烷基烷基，其中所述CL6烷基、C2-6烯基、C2'6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自
任選被1、 2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 C^;^
氧基、C,-6鹵代烷氧基、Cw鹵代烷基、d-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳
基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，R'為鹵素、d.s烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、
雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，R"和ieb各自獨(dú)立為H、卣素、C,-4烷基、C,-4卣
代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、N02、 ORa，、 SRa'、 OC(0)Rb，、 OC(0)NRC'Rd'、 S(0)Rb'、 S(0)NRc'Rd，、 S(0)2Rb、 S(0)2NRc'Rd'。
在一些實(shí)施方案中，Rh和R^各自獨(dú)立為H、囟素、C!4烷基、C,-4卣
代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，R2a和R2b各自獨(dú)立為H或CM烷基。
在一些實(shí)施方案中，R"和R^都為H。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選 #皮1、 2、 3、 4或5個(gè)Cyi或RQ取代。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)
Cy或RQ取代。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基任選被l、 2或3個(gè)rQ取代。在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基被Cy'取代，并且任選被l、 2或3個(gè)W取代。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基被Cy'取代，并且任選被l、 2或3個(gè)RQ取代；并且Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 d.6
烷氧基、C,-6鹵代烷氧基、d-6鹵代烷基、Cw烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、
芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，Q為苯基，其中所述苯基在間位被Cy'取代；并且Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè) 獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 C,-6烷氧基、d.6卣代烷氧基、d—6卣代烷基、Cw烷基、<:2.6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，Q為苯基，其中所述苯基在間位被Cy1取代；并且Cy'為芳基，所述芳基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 C,-6烷氧基、CL6鹵代烷氧基、C,-6鹵代烷基、d.6
烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷
基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，RS為d.u)烷基、Cwo烯基、C2-H)炔基、環(huán)烷基、
雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所
述Cwo烷基、Cwo烯基、C2-H)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳
基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè) A2。
在一些實(shí)施方案中，！^為d-H)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基
烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C,-.,o烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A2。
在一些實(shí)施方案中，le為C,-H)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1 、 2或3個(gè)A2;并且A2為卣素、
CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)OR3、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 C"4
烷氧基、Cw鹵代烷氧基、氨基、d-4烷基氨基、(:2.8二烷基氨基、d-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述CL6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、
雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、Q_6 烷基、<:2.6烯基、C2，6炔基、CM鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán) 烷基、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NReRd、 C(O)OR3、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa 、 NRcS(0)2Rb 、 S(。)Rb 、 S(0)2Rb或 S(0)2NRcRd。
在一些實(shí)施方案中，RS為d.H)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基
烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，K 為d.H)烷基。
在一些實(shí)施方案中，R'為卣素、C,-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、
雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基；R^和R215 各自獨(dú)立為H或CM烷基；Q為芳基，所述芳基任選被l、 2或3個(gè)RQ取代；并且113為d.u)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C,-H)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有l(wèi)、 2、 3、 4或5個(gè)A2。
在一些實(shí)施方案中，W為鹵素、d-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基；R"和R215 各自獨(dú)立為H或Cw烷基；Q為苯基，所述苯基任選被l、 2或3個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、CN、 OH、 Q-6烷氧基、C,-6鹵代烷氧基、C,.6卣代烷基、
Cw烷基、(32-6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)坑基烷基、雜芳基烷基或雜
環(huán)烷基烷基；并且W為C,.,。烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NReC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 CM烷氧基、
CM卣代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、C2-8二烷基氨基、CL6烷基、(32.6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，Q為苯基，所述苯基在間位被以下基團(tuán)取代卣素、CN、 OH、 d-6烷氧基、Q-6鹵代烷氧基、Cw鹵代烷基、Cw烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
本申請(qǐng)也提供新穎的式II化合物
<formula>formula see original document page 44</formula>
其中
R'為卣素、C,-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、
雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基； R^和I^b各自獨(dú)立為H或C-4烷基；
R"為d.,。烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d.u)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)OR3、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 C,4烷氧基、d—4卣代烷
氧基、氨基、CM烷基氨基、C^二烷基氨基、Q—6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；
RQ為卣素、CN、 d—4烷氧基、C，-4鹵代烷氧基、C,—6烷基、C2—6烯基、
(:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；
Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 C1-6烷氧基、C1-6面代烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷
基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；并且
n為0或1。
本申請(qǐng)也提供新穎的式III化合物
<formula>formula see original document page 45</formula>
其中
R"為囟素、Cw烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、
雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基； R"和R"各自獨(dú)立為H或CM烷基；
R 為d.K)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 C,—4烷氧基、d—4鹵代烷
氧基、氨基、CM烷基氨基、<:2.8二烷基氨基、d—6烷基、<:2.6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；
RQ為卣素、CN、 CM烷氧基、C,-4卣代烷氧基、C,-6烷基、Cw烯基、
(32.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；
Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 C,，6烷氧基、C,.6卣代烷
氧基、d—6卣代烷基、C,—6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷
基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；并且n為0或1。
在一些實(shí)施方案中，n為0。
在一些實(shí)施方案中，n為0; Cyi為苯基，所述苯基任選被l、 2、 3、 4 或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 C,，6烷氧基、鹵代烷氧基、CL6卣代烷基、CL6烷基、(:2.6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
本申請(qǐng)也提供新穎的式IV化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體
R1為H、卣素、CN、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)OR3、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 C"6烷基、C,—6
鹵代烷基、C2,6烯基、<:2.6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基
烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C,—6烷基、C,.6 卣代烷基、C2，6烯基、C2'6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或
5個(gè)A1取代;
R、-(CR2aR2b)2-Q;
R3為C(0)Ra、 C(0)ORb、 C(0)NRcRd、 S(0)Ra、 S(0)2Ra、 C,.，o烷基、
C2-H)烯基、C2.H)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cw。烷基、C2.K)烯基、C2.K)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自
任選取代有l(wèi)、 2、 3、 4或5個(gè)A人
R2a和R2b各自獨(dú)立為H、囟素、d—4烷基、d.4卣代烷基、(:2—6烯基、
C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa'、 SRa'、 C(0)Rb'、 C(0)NRc'Rd'、 C(0)ORa，、 OC(O)Rb'、 OC(0)NRc'Rd'、 NRc'Rd'、 NRc'C(0)Rd'、
NRc'C(0)ORa'、 NRc'S(0)2Rb，、 S(0)Rb'、 S(0)NRc'Rd'、 S(0)2Rb^ S(0)2NRc>Rd';
Q為芳基、雜芳基或環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè) Cy或R9取代；
Cy'為芳基、雜芳基或環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選取代有1、 2、 3、 4 或5個(gè)A3;
A1 、 A2和A3各自獨(dú)立為卣素、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)OR3、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 CM
烷氧基、CM卣代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、Cw二烷基氨基、CM烷基、 Cw烯基、C2，6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述Q-6烷基、C2-6烯基、(:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、
雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、Cw 烷基、(:2.6烯基、C2-6炔基、CM鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán) 烷基、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NReRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb或S(0)2NRcRd;
RQ為卣素、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)OR3、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 CM
烷氧基、Q-4鹵代烷氧基、Cw烷基、C2—6烯基、02.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷
基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d-6烷基、(:2.6烯基、C2.6
炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、
2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、C,-6烷基、02-6烯基、(:2.6炔基、CM 鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb或 S(0)2NRcRd;
Ra和Ra'各自獨(dú)立為H、 6烷基、CL6囟代烷基、02.6烯基、<^.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Q-6烷基、d-6卣代烷基、C:6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基
或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、Cw烷基、C^卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
Rb和Rb'各自獨(dú)立為H、 C^烷基、C!-6鹵代烷基、Cw烯基、C2-6炔基、
芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基
或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C，-6烷基、Cw卣代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基
或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、Cw烷基、C"卣代烷基、 d-6卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
RC和Rd各自獨(dú)立為H、 Cwo烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基
或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C,-,o烷基、Q-6鹵代烷基、C^烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、C"6烷基、d-6卣代烷基、
d-6卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或Re和Rd與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6或7元雜環(huán)烷基；
并且
RC'和Rd'各自獨(dú)立為H、 Cwo烷基、C卜6鹵代烷基、C2,6烯基、C2-6炔基、
芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基
或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、d-6面代烷基、Cw烯基、C2-6炔基、
芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基
或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、C,-6烷基、Q-6卣代烷基、 CL6囟代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
或Re'和Rd'與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6或7元雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，R'為H、 Cw烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán) 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，R"和R"各自獨(dú)立為H、鹵素、CM烷基、C,-4鹵
代烷基、(^2.6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、N02、
ORa，、 SRa'、 OC(O)Rb'、 OC(O)NRC'Rd'、 S(0)Rb'、 S(0)NRc'Rd'、 S(0)2Rb^ S(0)2NRc'Rd'。
在一些實(shí)施方案中，R"和R^各自獨(dú)立為H、鹵素、Q-4烷基、Q-4鹵代烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，R"和R"各自獨(dú)立為H或CM烷基。在一些實(shí)施方案中，R^和R"都為H。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選凈皮l、 2、 3、 4或5個(gè)Cy"或RQ取代。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基任選被1、 2、 3、 4或5個(gè) Cy'或R9取代。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基任選被l、 2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 Q-6烷氧基、d-6鹵代烷氧基、d-6
由代烷基、Cw烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳
基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基被Cy'取代，并且任選被l、 2或3個(gè)r9取代。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基被Cy'取代，并且任選被l、 2或3個(gè)RQ取代；并且Cy1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 d.6
烷氧基、d—6鹵代烷氧基、C卜6卣代烷基、Q—6烷基、02_6烯基、C2-6炔基、
芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，Q為苯基，其中所述苯基在間位被Cy'取代；并且C^為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè) 獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 d—6烷氧基、d-6卣代烷氧基、C"6卣代烷基、Cw烷基、<:2.6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，Q為苯基，其中所述苯基在間位被。乂1取代；并且Cy'為芳基，所述芳基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 C^烷氧基、d.6鹵代烷氧基、d—6鹵代烷基、6 烷基、C2，6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，！^為C,.K)烷基、C2.K)烯基、Cwo炔基、環(huán)烷基、
雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所
述Cwo烷基、Cw()烯基、C2-H)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳
基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè) A2。
在一些實(shí)施方案中，W為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cw。烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A2。
在一些實(shí)施方案中，RS為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基
烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d-K)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷
基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1 、 2或3個(gè)A2;并且A2為鹵素、 CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)OR3、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 CM
烷氧基、c,，4卣代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、(:2.8二烷基氨基、Cw烷基、 (:2.6烯基、(:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、
芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述Q-6烷基、C2-6烯基、<:2.6炔
基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、
雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、C'_6
烷基、<32.6烯基、C2-6炔基、d-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)
烷基、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa 、 NRcS(0)2Rb 、 S(0)Rb 、 S(。)2Rb或 S(0)2NRcRd。
在一些實(shí)施方案中，R"為C,—,o烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，R 為Cwo烷基。
本申請(qǐng)也提供新穎的式V化合物:<formula>formula see original document page 50</formula>W為H、 C,，6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基； R"和R"各自獨(dú)立為H或Q-4烷基；
W為d.H)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代由素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 d—4烷氧基、d-4卣代烷
氧基、氨基、Cw烷基氨基、<:2.8二烷基氨基、Cw烷基、(^.6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、
雜芳基或雜環(huán)烷基；
RQ為鹵素、CN、 C,-4烷氧基、CM鹵代烷氧基、d—6烷基、C2-6烯基、
C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；
0乂1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代面素、CN、 OH、 (:,.6烷氧基、C,.6卣代烷
氧基、C，—6鹵代烷基、C,-6烷基、02.6烯基、(:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷
基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；并且
n為0或1。
本申請(qǐng)也提供新穎的式VI化合物
<formula>formula see original document page 51</formula>
其中
R'為H、 Cw烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基；
R2a和R2b各自獨(dú)立為H或d-4烷基；
R 為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d.,o烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NReRd、 d.4烷氧基、CM卣代烷
氧基、氨基、Q-4烷基氨基、<32.8二烷基氨基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；
RQ為鹵素、CN、 CM烷氧基、C,-4鹵代烷氧基、Cw烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；
。丫1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 C,-6烷氧基、d-6卣代烷氧基、C,—6閨代烷基、C"烷基、(32.6烯基、C^6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；并且
n為0或1。
在一些實(shí)施方案中，n為0。
在一些實(shí)施方案中，n為0;并且Cy'為苯基，所述苯基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 Cw烷氧基、C,_6 鹵代烷氧基、Cw鹵代烷基、C,—6烷基、C2—6烯基、(:2.6炔基、芳基烷基、環(huán) 烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
本申請(qǐng)也提供新穎的式VII化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi) 可水解的前體<formula>formula see original document page 52</formula>
其中
R3為H、 C(0)Ra、 C(0)ORb、 C(0)NRcRd、 S(0)Ra、 S(0)2Ra、 C卜,o烷基、
C2.H)烯基、C2.u)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C,.H)烷基、Cwo烯基、C2-,o炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自
任選取代有1 、 2、 3、 4或5個(gè)A2;
R4為卣素、CN、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 Q.6烷基、C"6 卣代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、
環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、
2、 3、 4或5個(gè)A'取^;
R2a和R2b各自獨(dú)立為H、鹵素、C，.4烷基、C,.4鹵代烷基、02.6烯基、
<:2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa'、 SRa'、 C(0)Rb'、 C(0)NRc'Rd'、 C(0)OR3,、 OC(O)Rb，、 OC(0)NRc，Rd，、 NRc'Rd'、 NRc'C(0)Rd'、 NRc'C(0)ORa'、 NRc'S(0)2Rb'、 S(0)Rb'、 S(0)NRc'Rd'、 S(0)2RbA S(0)2NRc'Rd，；
r為0、 1、 2或3;
t為0、 1、 2、 3、 4或5;
Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)Cy'或R9取代；
Cyi為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A3;
A1、 A2和A3各自獨(dú)立為卣素、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)OR3、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(。)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 CM
烷氧基、CM卣代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、C^二烷基氨基、d-6烷基、 C2，6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述d-6烷基、C2-6烯基、C2，6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、
雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代囟素、d_6
烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、CM鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)
烷基、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb或S(0)2NRcRd;
RQ為卣素、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(。)NRcRd、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 d-4
烷氧基、Cw鹵代烷氧基、C!-6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C,-6烷基、Cw烯基、C2.6 炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、
2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、Cw烷基、C^烯基、(:2.6炔基、CM 鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb或 S(0)2NRcRd;
Ra和Ra'各自獨(dú)立為H、 C,-6烷基、C,-6鹵代烷基、C2.6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C,-6烷基、C,-6卣代烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、C,一6烷基、C，-6卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
Rb和Rb'各自獨(dú)立為H、 d-6烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述CL6烷基、Q-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、C,-6烷基、C卜6卣代烷基、
C,—6卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
RC和Rd各自獨(dú)立為H、 Cwo烷基、Q-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基
或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、CL6鹵代烷基、C2，6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、C,-6烷基、d-6卣代烷基、
C^6卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
或Re和Rd與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6或7元雜環(huán)烷基；
并且
RC'和Rd'各自獨(dú)立為H、 Cwo烷基、d-6鹵代烷基、02-6烯基、C2-6炔基、
芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基
或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d-h)烷基、C,-6鹵代烷基、Cw烯基、C2-6炔基、
芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基
或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、C,-6烷基、Cw卣代烷基、
Cw卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或Re'和Rd'與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6或7元雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，W為卣素、Cw烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、
雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所
述d.e烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、
環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代
卣素、CN、 OH、 C,-6烷氧基、C，-6面代烷氧基、C,-6鹵代烷基、C,-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、
芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，R"為Cw烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷
基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，Rh和R"各自獨(dú)立為H、鹵素、d-4烷基、Cm鹵
代烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、N02、
ORa'、 SRa'、 OC(O)Rb'、 OC(0)NRC，Rd'、 S(0)Rb'、 S(0)NRc'Rd,、 S(0)2Rb^ S(0)2NRc'Rd'。
在一些實(shí)施方案中，Rh和R"各自獨(dú)立為H、鹵素、C,-4烷基、CM鹵
代烷基、(:2.6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，R"和R"各自獨(dú)立為H或C,-4烷基。在一些實(shí)施方案中，Rh和R"都為H。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)Cy'或R9取代。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基任選被1、 2、 3、 4或5個(gè) Cyi或RQ取代。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基任選被l、 2或3個(gè)獨(dú)立選自
以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 C!-6烷氧基、Cm鹵代烷氧基、Cm
卣代烷基、Cw烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基被Cy'取代，并且任選被l、 2或3個(gè)RQ取代。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基被Cyi取代，并且任選被l、 2或3個(gè)rQ取代；并且Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 d.6
烷氧基、d.s卣代烷氧基、Cw卣代烷基、(^.6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，Q為苯基，其中所述苯基在間位被€72取代；并且Cyi為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè) 獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 C卜6烷氧基、C,.6囟代烷氧
基、d—6卣代烷基、&.6烷基、<:2.6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、
雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，Q為苯基，其中所述苯基在間位被Cy'取代；并且0乂1為芳基，所述芳基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 Q—6烷氧基、d-6鹵代烷氧基、C卜6鹵代烷基、d-6 烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，RS為Cwo烷基、Cwo烯基、Cwo炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所
述d.u)烷基、Cwo烯基、C2-H)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳
基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè) A2。
在一些實(shí)施方案中，RS為d.,o烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A2。
在一些實(shí)施方案中，W為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述CwQ烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷
基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1 、 2或3個(gè)A2;并且A2為鹵素、 CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 CM
烷氧基、CM卣代烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、Cw二烷基氨基、C^6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述d-6烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、
雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、d.6
烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cw鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)
烷基、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NReRd、 C(0)ORa、 0C(O)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa 、 NRcS(0)2Rb 、 S(0)Rb 、 S(0)2Rb或 S(0)2NRcRd。
在一些實(shí)施方案中，R 為Q.H)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，RS為C,.,o烷基。本申請(qǐng)也提供新穎的式VIII化合物<formula>formula see original document page 57</formula>
其中
R4為C1-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳
基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基；
R2a和R2b各自獨(dú)立為H或d—4烷基；
R3為C1-10烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，
其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基
各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、CN、 N02、 0Ra、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NReRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 Q-4烷氧基、d—4鹵代烷
氧基、氨基、CM烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C,-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；
RQ為鹵素、CN、 C卜4烷氧基、d—4鹵代烷氧基、Q—6烷基、02-6烯基、
(:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；
Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 Cw烷氧基、d.6鹵代烷
氧基、CL6鹵代烷基、C"烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷
基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基； n為0或1; r為1或2;并且 t為0、 1、 2或3。本申請(qǐng)也提供新穎的式IX化合物<formula>formula see original document page 58</formula>
其中
R"為d-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基； R2a和R2b各自獨(dú)立為H或d_4烷基；
113為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Q.u)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NReS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 C—4烷氧基、C,-4鹵代烷
氧基、氨基、CM烷基氨基、C2—8二烷基氨基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；
RQ為卣素、CN、 CM烷氧基、C,—4鹵代烷氧基、Cw烷基、C2-6烯基、
。2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；
C 為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 Cw烷氧基、C,.6鹵代烷
氧基、c,-6囟代烷基、(:.6烷基、<:2.6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷
基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基； n為0或1; r為1或2;并且 t為0、 1、 2或3。在一些實(shí)施方案中，n為0。
在一些實(shí)施方案中，n為0;并且Cy'為苯基，所述苯基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 (^.6烷氧基、C,.6
鹵代烷氧基、d—6鹵代烷基、C,-6烷基、C2,6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)
烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
本申請(qǐng)也提供新穎的式X化合物-.<formula>formula see original document page 60</formula>
X
其中
W為Cw烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳
基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基； R"和R"各自獨(dú)立為H或CM烷基；
RS為C,.,o烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cw。烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(。)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 d—4烷氧基、C卜4由代烷
氧基、氨基、CM烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C,-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；
Cy為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 Cw烷氧基、C,-6卣代烷
氧基、CL6囟代烷基、Cl6坑基、Cw烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷
基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基； r為1或2;并且 t為0、 1或2。
在一些實(shí)施方案中，Cyi為苯基，所述苯基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè) 獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 C卜6烷氧基、d.6鹵代烷氧
基、d—6卣代烷基、d—6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、
雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。本申請(qǐng)也提供新穎的式XI化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可
水解的前體
R'為d-6烷基、(32.6烯基、C^炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，所述基團(tuán)各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)A'取代；
R2為-(CR2aR2b)m-Q;
R3為H、 C(0)Ra、 C(0)ORb、 C(0)NRcRd、 S(0)Ra、 S(0)2Ra、 d.，。烷基、
Cw。烯基、C2.h)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述CwQ烷基、C2.!。烯基、Cwo炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自
任選取代有l(wèi)、 2、 3、 4或5個(gè)A、
W為H、 Cl6坑基、C2—6烯基、C2—6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜
環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述
Cw烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán) 烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)八4取代；
W為H、 C"6烷基、(32.6烯基、Cw炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述
d-6烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基
烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或 5個(gè)A5取代；
Rh和R2b各自獨(dú)立為H、卣素、C,-4烷基、C,4鹵代烷基、(^-6烯基、
C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa'、 SRa'、 C(0)Rb'、 C(O)NRC'Rd'、 C(0)ORa'、 OC(O)Rb'、 OC(0)NRc'Rd'、 NRe'Rd'、 NRc'C(0)Rd'、 NRc'C(0)ORa'、 NRc'S(0)2Rb'、 S(0)Rb'、 S(0)NRc'Rd'、 S(0)2RbA S(0)2NRc'Rd，；
m為0、 1、 2、 3或4;
Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)Cy1或RQ取代；
Cy1為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A3.,
A1、 A2、 A3、A4和A5各自獨(dú)立為鹵素、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(O)Rd 、 NRcC(O)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NReRd、 Cw烷氧基、CM卣代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、Cw二烷基氨基、Cw烷基、C2-6烯基、C2，6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述Q-6 烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷
基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)
以下基團(tuán)取代鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、
環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)OR3、 OC(O)Rb、 OC(O)NRCRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rl S(0)2NRcRd;
RQ為鹵素、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 CM
烷氧基、C,—4卣代烷氧基、d-6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d-6烷基、C2-6烯基、C2.6 炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、
2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、C卜6烷基、(32、6烯基、02-6炔基、Cm 卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb或 S(0)2NRcRd;
Ra和Ra'各自獨(dú)立為H、C1-6烷基、C1-6卣代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基
或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、Q-6烷基、Cw卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
Rb和Rb'各自獨(dú)立為H、 d-6烷基、C,-6卣代烷基、<:2.6烯基、C2-6炔基、
芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基
或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cu6烷基、d-6卣代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、d—6烷基、d.6囟代烷基、
C，.s卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基;
RC和Rd各自獨(dú)立為H、 Cwo烷基、C卜6卣代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基
或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、d-6卣代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基
或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、d，6烷基、Q—6卣代烷基、 C^卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或Re和Rd與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6或7元雜環(huán)烷基；
并且
RC'和Rd'各自獨(dú)立為H、 C.,。烷基、Cw卣代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基
或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、Cw卣代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、C,，6烷基、d—6卣代烷基、
C,-6囟代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或Re'和Rd'與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6或7元雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，R'為Cw烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，所述基團(tuán)各自任選被l、 2或3 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 d-6烷氧基、d-6卣代烷氧基、Cw囟代烷基、Cw烷基、(:2.6烯基、02.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，W為C,—6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，R^和R"各自獨(dú)立為H、卣素、C,-4烷基、Cm由
代烷基、(:2.6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，R"和R"各自獨(dú)立為H或CM烷基。
在一些實(shí)施方案中，R"和R"都為H。在一些實(shí)施方案中，m為0。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選 #皮1、 2、 3、 4或5個(gè)Cy'或RQ取代。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基任選被1、 2、 3、 4或5個(gè) Cy"或R9取代。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基任選被l、 2或3個(gè)I^取代。在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基被Cy'取代，并且任選被l、 2或3個(gè)RQ取代。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基被Cy'取代，并且任選被l、 2或3個(gè)RQ取代；并且Cy1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 d_6
烷氧基、C,-6鹵代烷氧基、C，—6鹵代烷基、C,-6烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、
芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，RQ為鹵素、CN、 OH、 C卜6烷氧基、C卜6鹵代烷氧基、C^卣代烷基、d.e烷基、<:2.6烯基、(:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，Q為苯基，其中所述苯基在間位被Cy'取代；并且Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè) 獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 C,—6烷氧基、Cw卣代烷氧基、C^卣代烷基、C^烷基、(:2.6烯基、C2,6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，Q為苯基，其中所述苯基在間位被Cy'取代；并且Cy)為芳基，所述芳基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 Cw烷氧基、C^鹵代烷氧基、d—6卣代烷基、C,.6 烷基、C2-6烯基、C2，6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，R 為H、 Cwo烷基、Cwo烯基、Cwo炔基、環(huán)烷
基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、C2.H)烯基、C2.H)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、
雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5 個(gè)A2。
在一些實(shí)施方案中，R"為H、 Cw。烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)
烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d.H)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、
環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A2。
在一些實(shí)施方案中，W為H、 C烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán) 烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cw。烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1 、 2或3個(gè)A2;并且A2為卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 CM
烷氧基、CM卣代烷氧基、氨基、C卜4烷基氨基、C^二烷基氨基、C^烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述Q-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、
雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代卣素、d.6
烷基、C2-6燁基、C2-6炔基、CM鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)
烷基、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa 、 NRcS(0)2Rb 、 S(0)Rb 、 S(0)2Rb或 S(0)2NRcRd。
在一些實(shí)施方案中，113為H、 C,.u)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán) 烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，R 為H或Q.,o烷基。在一些實(shí)施方案中，RS為H。在一些實(shí)施方案中，！^為Cwo烷基。
在一些實(shí)施方案中，W為C,—6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基；R"和R"各自獨(dú)立為H或CM 烷基；Q為芳基，所述芳基任選被l、 2或3個(gè)RQ取代；m為0、 1或2; R 為H、 Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C,-H)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基
各自任選取代有l(wèi)、 2、 3、 4或5個(gè)A、 R5為H;并且116為Cw。烷基。
在一些實(shí)施方案中，W為d，6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基；R"和R^各自獨(dú)立為H或CM 烷基；Q為苯基，所述苯基任選被l、 2或3個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、CN、
OH、 C,-6烷氧基、d-6鹵代烷氧基、Q.6鹵代烷基、C,-6烷基、Cw烯基、
C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；m為0、 1 或2; RS為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d.u)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 (^.4烷氧基、C"4鹵代烷
氧基、氨基、CM烷基氨基、<:2.8二烷基氨基、d.e烷基、C2—6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、
雜芳基或雜環(huán)烷基；RS為H;并且R6為d.,。烷基。在一些實(shí)施方案中，m為0。本申請(qǐng)也提供新穎的式XII化合物
<formula>formula see original document page 66</formula>
XII
其中
R'為Cw烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基；
R2a和R2b各自獨(dú)立為H或C M烷基；
RS為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、
C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NReS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 (^.4烷氧基、CM卣代烷
氧基、氨基、CM烷基氨基、C2-8二烷基氨基、Cw烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；
R5為H;
R6為Cwo烷基；
RQ為鹵素、CN、 CM烷氧基、d-4鹵代烷氧基、Cw烷基、(32.6烯基、 C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；
Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 Cw烷氧基、d-6卣代烷
氧基、CL6卣代烷基、Cw烷基、(32.6烯基、CV6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷
基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基； m為0、 1或2;并且 n為0或1。
本申請(qǐng)也提供新穎的式XIII化合物
<formula>formula see original document page 67</formula>
其中
W為C,-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基
烷基或雜環(huán)烷基烷基；
R2a和R2b各自獨(dú)立為H或CM烷基；
113為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、
C(0)NRcRd、 C(0)0R3、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 d-4烷氧基、d4卣代烷
氧基、氨基、CM烷基氨基、C^二烷基氨基、Cl6坑基、C2-6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；
R5為H;
R6為Ci-io坑基5
RQ為卣素、CN、 Cw烷氧基、d,4鹵代烷氧基、C,-6烷基、C2—6烯基、
C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；
Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 C"6烷氧基、Ct-6卣代烷氧基、Cw卣代烷基、Cl6坑基、02.6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基； m為0、 1或2;并且 n為0或1。
本發(fā)明還提供組合物，其包括本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)BACE活性的方法，其包括使BACE與本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體接觸。
本發(fā)明還提供治療或預(yù)防患者的AP相關(guān)病理的方法，其包括將治療有效量的本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi) 可水解的前體給予所述患者。
本發(fā)明還提供本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體，其如本申請(qǐng)所描述的那樣用作藥物。
本發(fā)明還提供本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體，其如本申請(qǐng)所描述的那樣用于制備藥物。
具體實(shí)施例方式
本申請(qǐng)?zhí)峁┬路f的式I化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體<formula>formula see original document page 69</formula>在一些實(shí)施方案中，R"為鹵素、CN、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NReRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、
C,-6烷基、Cw鹵代烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類(SUbgrOUp)，其中所述C,-6烷基、d-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基
或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)A'或其任意亞類取代。在一
些實(shí)施方案中，R'為鹵素、C,-6烷基、C2-6烯基、C2，6炔基、芳基、雜芳基、
環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，
其中所述cl6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2
或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代囟素、CN、 OH、 C,—6烷氧基、CN6卣
代烷氧基、C^卣代烷基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，W為鹵素、d-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。在一些實(shí)施方案中，W為卣素、C,-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，R"和R"各自獨(dú)立為H、鹵素、d-4烷基、Cm鹵
代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、N02、
ORa'、 SRa'、 OC(0)Rb'、 OC(0)NRC'Rd'、 S(0)Rb'、 S(0)NRc'Rd'、 S(0)2Rbl S(0)2NRe'Rd'或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，！^為-(CR"R,rQ。
在一些實(shí)施方案中，R 為H、 C(0)Ra、 C(0)ORb、 C(0)NReRd、 S(0)Ra、 S(0)2Ra、 Cwo烷基、Cw。烯基、Cw。炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、
雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述C,.u)
烷基、C^。烯基、Cwo炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A2。在一些實(shí)施方案中，RS為C!-o烷基、Cwo烯基、C2」o炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、 Cw。烯基、Cwo炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A2。在一些實(shí)施方案中，W為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A2。在一些實(shí)施方案中，113為 Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C,.,o烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有l(wèi)、 2或3個(gè)A2。在一些實(shí)施方案中，RS為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C-,o烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代卣素、CN、 N02、 0Ra、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 CM烷氧基、CM鹵代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、(:2-8二烷
基氨基、C,—6烷基、C2—6烯基、(^2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基
烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，R"和R"各自獨(dú)立為H、卣素、Cm坑基、Cw卣代烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 0Ra'、 SRa'、 C(O)Rb'、 C(0)NRc'Rd'、 C(0)ORa'、 OC(0)Rb'、 OC(0)NRc'Rd'、 NRC'Rd'、 NRc'C(0)Rd'、 NRc'C(0)ORa'、 NRc'S(0)2Rb'、 S(0)Rb'、 S(0)NRc，Rd'、 S(0)2Rbl S(0)2NRe'Rd'或它們的任意亞類。在一些實(shí)施方案中，Rh和R213 各自獨(dú)立為H、鹵素、CM烷基、CM鹵代烷基、(32.6烯基、<:2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，Rh和R"各自獨(dú)立為H 或C,-4烷基。在一些實(shí)施方案中，Rh和R^都為H。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類，所述基團(tuán)各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)Cy'或RQ取代。在一些實(shí)施方案中，Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被l、 2、 3、
4或5個(gè)0丫1或11(3取代。在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)Cyi或RQ取代。在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基任選被l、 2或3個(gè)RQ取代。在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基凈皮 Cy'取代，并且任選被l、 2或3個(gè)RQ取代。在一些實(shí)施方案中，Q為苯基，其中所述苯基在間位被071取代。在一些實(shí)施方案中，Q為苯基，所述苯基任選被l、 2或3個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、CN、 OH、 C^烷氧基、(^_6鹵代烷氧基、C^鹵代烷基、CL6烷基、(:2.6烯基、(^2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基。在一些實(shí)施方案中，Q為苯基，所述苯基在間位被以下基團(tuán)取代卣素、CN、 OH、 Cw烷氧基、d_6卣代烷氧基、d—6囟代烷基、d.e烷基、<:2.6烯基、02.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，Cy'為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類，所述基團(tuán)各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A3。在一些實(shí)施方案中，。71為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被l、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 C卜6烷氧基、d.6鹵代烷氧基、(^.6卣代烷基、d-6烷基、C2-6烯基、(:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，Cy'為芳基，所述芳基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 Cw烷氧基、d—6鹵代烷氧基、Cl6
卣代烷基、C^烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳
基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，A1、八2和八3各自獨(dú)立為卣素、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NReRd、 CM烷氧基、C，-4囟代烷氧基、氨基、(^.4烷基氨基、
C2-8二烷基氨基、C,-6烷基、C2—6雄基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、
雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基或它們的
任意亞類，其中所述C,—6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷
基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基各自
任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、Q—6烷基、(:2.6烯基、C2.6 炔基、Q—4卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa、200680051085.X
SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb或S(0)2NRCRd或它們的任意亞類。在一些實(shí)施方案中，A2為卣素、 CN、 N02、 ORa、 C(O)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 C1-4
烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、
雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán) 烷基、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa 、 NRcS(0)2Rb 、 S(O)Rb 、 S(0)2Rb或 S(0)2NRcRd。
在一些實(shí)施方案中，RQ為鹵素、CN、N02、ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、
C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述C1-6 烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷
基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、C1-6烷基、C2-6
烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、
N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NReRd、 NReC(0)Rd、 NReC(0)ORa、 NReS(0)Rb、 NReS(0)2Rb 、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb或S(0)2NReRd或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Ra和Ra'各自獨(dú)立為H、 C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、 C2—6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述C1-6烷基、 C2-6鹵代烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Rb和Rb'各自獨(dú)立為H、 d-6烷基、C!-6鹵代烷基、 C2-6烯基、Cw炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cw烷基、 C^鹵代烷基、<:2.6烯基、(32.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、
鹵素、C,-6烷基、d，6鹵代烷基、Cw鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，RC和Rd各自獨(dú)立為H、 Cwo烷基、C,，6鹵代烷基、
C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cwo烷基、d-6卣代烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、Cl6坑基、d-6鹵代烷基、C,-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Re和Rd與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6 或7元雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，RC'和Rd'各自獨(dú)立為H、 Cwo烷基、d-6鹵代烷基、
C2-6烯基、C2—6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳
基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cwo烷
基、Q-6囟代烷基、C2—6烯基、C2，6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷
基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、
氨基、卣素、C,-6烷基、Cw卣代烷基、d-6卣代烷基、芳基、芳基烷基、
雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Re'和Rd'與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6 或7元雜環(huán)烷基。
本申請(qǐng)也提供新穎的式n化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可
水解的前體
<formula>formula see original document page 74</formula>
II
在一些實(shí)施方案中，R'為鹵素、d-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、
雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，R"和R"各自獨(dú)立為H或C,—4烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，RS為d.u)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)0R3、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(。)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、
s(o)2NReRd、 CM烷氧基、c,4卣代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、<:2.8二烷
基氨基、Q—6烷基、(^.6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基
烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，RQ為卣素、CN、 C卜4烷氧基、CM卣代烷氧基、
d—6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜
環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 d-6
烷氧基、C,-6鹵代烷氧基、d-6鹵代烷基、C,-6烷基、(32-6烯基、C2-6炔基、
芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，n為0或l。
本申請(qǐng)也提供新穎的式III化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可
水解的前體
o
III
在一些實(shí)施方案中，R'為鹵素、d.s烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、
雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，R^和R"各自獨(dú)立為H或CM烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，RS為C,-K)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cw。烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(。)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、
S(0)2NRcRd、 CM烷氧基、CM卣代烷氧基、氨基、Q—4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C,-6烷基、C2，6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，RQ為鹵素、CN、 CM烷氧基、CM鹵代烷氧基、
Cw烷基、(32.6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 d.6
烷氧基、CL6卣代烷氧基、CL6囟代烷基、C"6烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、
芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜
芳基和雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。在一些實(shí)施方案中，Cyi為苯基，所述苯基任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、
OH、 C—6烷氧基、C,.6鹵代烷氧基、Cm鹵代烷基、Cw烷基、C2-6烯基、
(^2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)
烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，n為0或l。在一些實(shí)施方案中，n為0。
本申請(qǐng)也提供新穎的式IV化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可
水解的前體
在一些實(shí)施方案中，R1為H、卣素、CN、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NReRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(。)2Rb、 S(0)2NRcRd、 c^烷基、c"鹵代烷基、(22.6烯基、(:2.6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜
環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的4壬
意亞類，其中所述cl6烷基、cl6鹵代烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)
烷基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)A'或其任意亞類取代。在一些實(shí)施方案中，R'為H、 Q-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、
雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，R2為-(0^112"2-(5。
在一些實(shí)施方案中，R3為C(O)R3、 C(0)ORb、 C(0)NRcRd、 S(0)Ra、 S(0)2Ra、 Cw。烷基、C2—1()烯基、Cw。炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cwo 烷基、C2.h)烯基、Cwo炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)八2或其任意
亞類。在一些實(shí)施方案中，RS為Cwo烷基、C2-h)烯基、Cw。炔基、環(huán)烷基、
雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所
述Cw。烷基、Cw。烯基、C2.,o炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè) A2。在一些實(shí)施方案中，RS為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A2。在一些實(shí)施方案中，RS為d.u)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán):^克基烷基各自任選取代有1、 2或3個(gè)A2。在一些實(shí)施方案中，RS為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。在一些實(shí)施方案中，113為Cwo烷基。
在一些實(shí)施方案中，R"和R"各自獨(dú)立為H、鹵素、CM烷基、Cm鹵代烷基、C2-6晞基、C2—6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa'、 SRa'、 C(O)Rb'、 C(0)NRC'Rd'、 C(0)ORa'、 OC(0)Rb'、 OC(0)NRc'Rd，、 NRC'Rd'、 NRC'C(0)Rd'、 NRc'C(0)ORa'、 NRc'S(0)2Rb'、 S(0)Rb'、 S(0)NRc'Rd'、 S(0)2Rb'或S(0)2NRe'Rd'或它們的任意亞類。在一些實(shí)施方案中，R"和R2b
各自獨(dú)立為H、鹵素、C"4烷基、C,-4鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、
環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、N02、 ORa'、 SRa'、 OC(O)Rb'、 OC(0)NRc'Rd'、 S(0)Rb'、 S(0)NRc'Rd'、 S(0)2RbA S(0)2NRe'Rd'。在一些實(shí)施方案中，R"和
R2b各自獨(dú)立為H、鹵素、C,-4烷基、d—4鹵代烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、
芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，R"和R"各自獨(dú) 立為H或CM烷基。在一些實(shí)施方案中，R^和R"都為H。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基、雜芳基或環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選 #皮1、 2、 3、 4或5個(gè)。71或11(3或它們的任意亞類取代。在一些實(shí)施方案中， Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)Cy1 或RQ取代。在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基任選被1、 2、 3、 4 或5個(gè)Cy'或RQ取代。在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基任選凈皮l、 2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 (^6烷氧基、C,.6
鹵代烷氧基、d—6卣代烷基、d-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)
烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基。在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基被Cy'取代，并且任選被1、 2或3個(gè)RQ取代。在一些實(shí)施方案中， Q為芳基，所述芳基被Cy'取代，并且任選被l、 2或3個(gè)RQ取代。在一些
實(shí)施方案中，Q為苯基，其中所述苯基在間位被€乂1取代。
在一些實(shí)施方案中，Cy'為芳基、雜芳基或環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選取代有l(wèi)、 2、 3、 4或5個(gè)八3或其任意亞類。在一些實(shí)施方案中，0乂1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 Cw烷氧基、d-6鹵代烷氧基、Cw鹵4戈烷基、C"6烷基、(:2.6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，A1、八2和八3各自獨(dú)立為鹵素、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NReRd、 CM烷氧基、d-4鹵代烷氧基、氨基、C^烷基氨基、
<:2.8二烷基氨基、d-6烷基、(:2.6烯基、Cw炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基或它們的
任意亞類，其中所述CL6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷
基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基各自
任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、C，,6烷基、02.6烯基、C2.6 炔基、CM鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb或S(0)2NRCRd或它們的任意亞類。在一些實(shí)施方案中，A"為卣素、 CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 C,_4
烷氧基、CM卣代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、02.8二烷基氨基、C^烷基、 C2—6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述CL6烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、
雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代卣素、C，.6
烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、d-4卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)
烷基、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)0R3、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa 、 NRcS(0)2Rb 、 S(0)Rb 、 S(0)2Rb或
S(0)2NRCRd。
在一些實(shí)施方案中，RQ為卣素、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)OR3、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、
CM烷氧基、C"4鹵代烷氧基、Cw烷基、C^6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述d-6 烷基、Q-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷
基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代自素、C"6烷基、C2—6
烯基、C2-6炔基、d，4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、
N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(O)NRCRd、 C(O)OR3、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb 、 S(0)Rb 、 S(0)NReRd、 S(0)2Rb或S(0)2NReRd或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Ra和Ra'各自獨(dú)立為H、 C,-6烷基、C^卣代烷基、 <:2.6烯基、Q-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Q-6烷基、 Cu6鹵代烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、Q，6烷基、d，6卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Rb和Rb'各自獨(dú)立為H、 C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、 C^烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述C,-6烷基、 Cw鹵代烷基、(:2.6烯基、C2—6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1—6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Rc和Rd各自獨(dú)立為H、 c1-10烷基、C1-6鹵代烷基、
C2，6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述1-10烷基基、C1-6卣代烷基、<:2.6烯基、C2'6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、Cw烷基、Cw鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Rc和Rd與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6 或7元雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Rc'和Rd'各自獨(dú)立為H、 C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、
C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳
基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述C1-10烷
基、C1-6鹵代烷基, C2-6烯基、C2-66炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷
基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、
氨基、卣素、Cl-6烷基、C1-6卣代烷基、C1-6卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Rc'和Rd'與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6 或7元雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，R3為C1-10烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)-充基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1 、 2或3個(gè)A2;并且A2為鹵素、 CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(O)NRCRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、
烷氧基、C1-4卣代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、Cw烷基、
C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C,-6烷基、(32.6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、
雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、C1-6
烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、CM鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)
烷基、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa 、 NRcS(0)2Rb 、 S(0)Rb 、 S(0)2Rb或 S(0)2NRcRd。
本申請(qǐng)也提供新穎的式V化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體
<formula>formula see original document page 81</formula>
在一些實(shí)施方案中，Ri為H、 Cw烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán) 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的^f壬意亞類。
在一些實(shí)施方案中，R"和R"各自獨(dú)立為H或C,-4烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，W為Cw()烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cw。烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)OR3、 OC(0)Rb、 OC(O)NRCRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NReRd、 Cw烷氧基、Cw鹵代烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、(:2.8二烷基氨基、Cw烷基、(32.6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基
烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，RQ為鹵素、CN、 CM烷氧基、Q-4鹵代烷氧基、
C^烷基、(^2.6烯基、(32.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜
環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Cy'為芳基或雜芳基或它們的任意亞類，所述基團(tuán) 各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代囟素、CN、 OH、 Cw烷氧基、d—6鹵代烷氧基、C,-6鹵代烷基、d—6烷基、(:2.6蹄基、
C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)
烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，n為0或l。
本申請(qǐng)也提供新穎的式VI化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可
水解的前體:
<formula>formula see original document page 82</formula>
在一些實(shí)施方案中，R"為H、 Cw烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán) 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，R^和R"各自獨(dú)立為H或CM烷基或它們的^f壬意亞類。
在一些實(shí)施方案中，RS為d.u)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 CM烷氧基、Q-4鹵代烷氧基、氨基、d-4烷基氨基、<:2.8二烷
基氨基、Cw烷基、C2-6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基
烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，RQ為鹵素、CN、 Cw烷氧基、CM鹵代烷氧基、
CL6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Cy"為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 d.6
烷氧基、Cw卣代烷氧基、C,—6面代烷基、C,-6烷基、02-6烯基、C2-6炔基、
芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜
芳基和雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。在一些實(shí)施方案中，Cy'為苯基，所述苯基任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、
OH、 Cw烷氧基、Q-6鹵代烷氧基、Cw鹵代烷基、C!-6坑基、C2-6烯基、
<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)
烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，n為0或l。在一些實(shí)施方案中，n為0。在一些實(shí)施方案中，n為0;并且Cy'為苯基，所述苯基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 C^烷氧基、d-6
鹵代烷氧基、Cw鹵代烷基、CL6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)
烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
本申請(qǐng)也提供新穎的式VII化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi) 可水解的前體
在一些實(shí)施方案中，R3為H、 C(O)R3、 C(0)ORb、 C(0)NRcRd、 S(0)Ra、 S(0)2Ra、 Cwo烷基、Cwo烯基、Cwo炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cwo 烷基、Cwo烯基、Cwo炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A"或其任意
亞類。在一些實(shí)施方案中，R 為d.H)烷基、C2.,。烯基、Cwo炔基、環(huán)烷基、
雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所
述Cw。烷基、Cw。烯基、C2.u)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳
基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)
A2。在一些實(shí)施方案中，W為d.H)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基
烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A2。在一些實(shí)施方案中，RS為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)-克
基烷基各自任選取代有l(wèi)、 2或3個(gè)A2。在一些實(shí)施方案中，RS為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。在一些實(shí)施方
案中，R3為d.H)烷基。
在一些實(shí)施方案中，114為卣素、CN、 0Ra、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、
Cw烷基、C^卣代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述C,.6
烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)*克基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)A'或其任意亞類取代。在一些實(shí)施方案中，W為鹵素、Cw烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C,—6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、 2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 C,-6烷氧基、Q-6鹵代烷氧基、d_6鹵代烷基、&-6烷基、<:2.6烯基、 Cw炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán) 烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，114為d—6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，R"和R"各自獨(dú)立為H、由素、C,-4烷基、d-4由
代烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、
N02、 ORa'、 SRa，、 C(O)Rb'、 C(O)NRC'Rd'、 C(0)ORa'、 OC(。)Rb'、 OC(0)NRc'Rd，、 NRc'Rd'、 NRc'C(0)Rd'、 NRc'C(0)ORa'、 NRc'S(0)2Rb'、 S(。)Rb'、 S(0)NRc'Rd'、 S(0)2RbA S(0)2NRe'Rd'或它們的任意亞類。在一些實(shí)施方案中，R"和R213
各自獨(dú)立為H、鹵素、C,-4烷基、C卩鹵代烷基、C2-6歸基、C2-6炔基、芳基、
環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、N02、 ORa'、 SRa'、 OC(O)Rb'、 OC(0)NRc'Rd'、 S(0)Rb'、 S(0)NRc'Rd'、 S(0)2RbA S(0)2NRe'Rd'。在一些實(shí)施方案中，R"和
R2b各自獨(dú)立為H、鹵素、CM烷基、CM鹵代烷基、Cw烯基、C2—6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，Rh和R^各自獨(dú)
立為H或Cw烷基。在一些實(shí)施方案中，R2a和R2b都為H。在一些實(shí)施方案中，r為0、 1、 2或3。在一些實(shí)施方案中，t為O、 1、 2、 3、 4或5。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)。71或1^或它們的任意亞類取代。在一些實(shí)施方案中，Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)。乂1或RQ取代。在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基任選4皮1、 2、 3、 4或5個(gè)Cy'或RQ取代。在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基任選被1、 2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 C,，6烷
氧基、Cw卣代烷氧基、CM卣代烷基、C"烷基、C2—6烯基、C2,6炔基、芳
基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基。在一些實(shí)施方案中，Q 為芳基，所述芳基被Cy'取代，并且任選被l、 2或3個(gè)RQ取代。
在一些實(shí)施方案中，Q為苯基，其中所述苯基在間位被Cy'取代。在一些實(shí)施方案中，Cy'為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類，所述基團(tuán)各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A3。在一些實(shí)施方案中，Cy"為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被l、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 C,-6烷氧基、C^卣代烷
氧基、C^卣代烷基、C卜6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷
基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在
一些實(shí)施方案中，Cy'為芳基，所述芳基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 C"6烷氧基、C,-6卣代烷氧基、d.6
卣代烷基、C,-6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳
基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，A1、八2和A3各自獨(dú)立為卣素、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 CM烷氧基、CM卣代烷氧基、氨基、C,.4烷基氨基、
Cw二烷基氨基、Cw烷基、(:2.6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、
雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基或它們的
任意亞類，其中所述C,—6烷基、C2—6烯基、(32.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷
基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基各自
任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、Cw烷基、C2—6烯基、C2.6 炔基、CM鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa、
SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(。)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0》Rb或S(0)2NReRd或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，A2為卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(O)NRCRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NReS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NReRd、 d-4烷氧基、CM鹵代烷氧基、氨基、
Cw烷基氨基、<:2.8二烷基氨基、Cw烷基、(:2.6烯基、C2-6炔基、.芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)
烷基，其中所述C^烷基、(:2.6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、
雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選
被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、Cw烷基、(^2.6烯基、(:2.6炔基、 CM卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(。)Rb、 S(。)2Rb或S(0)2NRcRd。
在一些實(shí)施方案中，RQ為卣素、CN、N02、ORa、 SRa、 C(0)Rb、C(0)NReRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、
CM烷氧基、c,4鹵代烷氧基、c^烷基、<:2.6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、
環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述d-6 烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷
基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代卣素、Cw烷基、C2—6
烯基、C2-6炔基、C卜4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、
N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb 、 NRcS(0)2Rb 、 S(0)Rb 、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb或S(0)2NRCRd或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Ra和Ra'各自獨(dú)立為H、 Cw烷基、Cl6由代坑基、 C2-6烯基、q-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述d.6烷基、 Cw鹵代烷基、C2-6烯基、(:2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、C卜6烷基、Cw卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Rb和Rb'各自獨(dú)立為H、 C^烷基、d-6卣代烷基、 C2，6烯基、<:2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳
基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述C,-6烷基、 C,-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、d，6烷基、C,—6鹵代烷基、C,-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Re和Rd各自獨(dú)立為H、 d.H)烷基、d一6卣代烷基、 C2，6烯基、C2，6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述d-u)烷基、CL6囟代烷基、C^烯基、C2'6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、Cw烷基、C,-6鹵代烷基、C,-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Re和Rd與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6 或7元雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，Re'和Rd'各自獨(dú)立為H、 Cwo烷基、Cw卣代烷基、
C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳
基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cwo烷
基、Cw卣代烷基、C^烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷
基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、
氨基、鹵素、d，6烷基、Cw鹵代烷基、CM鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Re'和Rd'與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6 或7元雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基被Cy'取代，并且任選被l、 2或3個(gè)RQ取代；并且Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代面素、CN、 OH、 d.6
烷氧基、C,—6卣代烷氧基、Q—6鹵代烷基、C,-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，Q為苯基，其中所述苯基在間位被Cy"取代；并且Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè) 獨(dú)立選自以下的取代基取代囟素、CN、 OH、 C,-6烷氧基、d.6鹵代烷氧基、Cw卣代烷基、d—6烷基、C2—6烯基、(^2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，Q為苯基，其中所述苯基在間位被Cy'取代；并且Cy1為芳基，所述芳基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 d—6烷氧基、d-6卣代烷氧基、C,-6鹵代烷基、d.6 烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，RS為Q.H)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基
烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d.H)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷
基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1 、 2或3個(gè)A2;并且A2為鹵素、 CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 CM
烷氧基、C1-4卣代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、 C2—6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、
雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、C,.6
烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、Cw鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)
烷基、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa 、 NRcS(0)2Rb 、 S(0)Rb 、 S(0)2Rb或 S(0)2NRcRd。
本申請(qǐng)也提供新穎的式VIII化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi) 可水解的前體<formula>formula see original document page 89</formula>
VIII
在一些實(shí)施方案中，114為Cw烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷
基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，R"和R"各自獨(dú)立為H或d-4烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，RS為Q.K)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NReRd、 CM烷氧基、CM卣代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、C^二烷
基氨基、Cw烷基、(^2.6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，RQ為卣素、CN、 C,-4烷氧基、CM卣代烷氧基、
Cw烷基、C2，6烯基、C2，6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜
環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，0丫1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 d.6
烷氧基、d—6鹵代烷氧基、CL6鹵代烷基、Q-6烷基、(:2.6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜
芳基和雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，n為0或l。在一些實(shí)施方案中，r為l或2。在一些實(shí)施方案中，t為0、 1、 2或3。
本申請(qǐng)也提供新穎的式IX化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體<formula>formula see original document page 90</formula>
在一些實(shí)施方案中，W為Cu6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，R2a和R2b各自獨(dú)立為H或C, .4烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，R"為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NReRd、 CM烷氧基、CM卣代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、<:2.8二烷
基氨基、C,-6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，RQ為鹵素、CN、 Q-4烷氧基、C,—4鹵代烷氧基、C^烷基、C2—6烯基、。2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 d.6
烷氧基、CL6鹵代烷氧基、d-6卣代烷基、Q-6烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、
芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜
芳基和雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。在一些實(shí)施方案中，Cyi為苯基，所述苯基任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、
OH、 Cw烷氧基、C,-6鹵代烷氧基、C^卣代烷基、C,-6烷基、<:2.6烯基、 C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)
烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，n為0或l。在一些實(shí)施方案中，n為0。在一些實(shí)施方案中，r為l或2。在一些實(shí)施方案中，t為0、 1、 2或3。
在一些實(shí)施方案中，n為0;并且Cy'為苯基，所述苯基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 d.6烷氧基、C,-6
鹵代烷氧基、Cw鹵代烷基、C,-6烷基、(:2.6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)
烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
本申請(qǐng)也提供新穎的式X化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體<formula>formula see original document page 91</formula>
在一些實(shí)施方案中，W為C,-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷
基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，R"和R"各自獨(dú)立為H或Q-4烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，R 為d.H)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述C,.K)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代由素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NReRd、 Cw烷氧基、d-4卣代烷氧基、氨基、C^烷基氨基、(:2.8二烷
基氨基、Cu6烷基、C2—6烯基、C2,6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 Q.6
烷氧基、Cw卣代烷氧基、Cw卣代烷基、C,，6烷基、C2-6烯基、Cw炔基、
芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。在一些實(shí)施方案中，Cy'為苯基，所述苯基任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代囟素、CN、 OH、 6烷氧基、d.6鹵代烷氧基、d.6鹵代烷基、C,—6烷基、(:2.6烯基、 (:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán) 烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，r為l或2。
在一些實(shí)施方案中，t為0、 l或2。
本申請(qǐng)也提供新穎的式XI化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體
XI
在一些實(shí)施方案中，W為C,-6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基
烷基，所述基團(tuán)各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)A'或其任意亞類取代。在一些實(shí)施方案中，R'為C,，6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，所述基團(tuán)各自任選被l、 2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 C，-6烷氧基、C，-6鹵代烷氧基、C卜6 卣代烷基、d.s烷基、C2—6烯基、(:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳
基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施
方案中，Ri為Cw烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)
烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，R2為-(CR2aR2b)m-Q。
在一些實(shí)施方案中，R3為H、 C(0)Ra、 C(0)ORb、 C(0)NRcRd、 S(O)R3、 S(0)2Ra、 Cwo烷基、Cw()烯基、Cwo炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述C,-,o 烷基、C2-H)烯基、Cw()炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A"或其任意
亞類。在一些實(shí)施方案中，R 為H、 Cwo烷基、Cwo烯基、C2.K)炔基、環(huán)
烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，
其中所述CM。烷基、C2-U)烯基、C2-H)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、
雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5 個(gè)A2。在一些實(shí)施方案中，W為H、 dw烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A2。在一些實(shí)施方案中，113為H、 d.H)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2或3個(gè)A2。在一些實(shí)施方案中，R3 為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、
NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 Cw烷氧基、d-4鹵代烷
氧基、氨基、d—4烷基氨基、C2-s二烷基氨基、C,—6烷基、(:2.6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，R5為H、 C,-6烷基、(:2.6烯基、<:2.6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán) 烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Ci-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選
被l、 2、 3、 4或5個(gè)八4或其任意亞類取代。在一些實(shí)施方案中，RS為H。
在一些實(shí)施方案中，R6為H、 Cw烷基、<:2.6烯基、(^2.6炔基、芳基、
雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)
烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述CL6烷基、<:2.6烯基、C2-6炔基、芳
基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或
雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)AS或其任意亞類取代。在一些實(shí)施方案中，116為d.,o烷基。
在一些實(shí)施方案中，tea和R"各自獨(dú)立為H、鹵素、C"4烷基、Cm鹵
代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、
N02、 ORa'、 SRa'、 C(O)Rb'、 C(0)NRC'Rd'、 C(0)ORa'、 OC(0)Rb'、 OC(0)NRc'Rd，、 NRC'Rd'、 NRc'C(0)Rd'、 NRc'C(0)ORa'、 NRc'S(0)2Rb'、 S(0)Rb'、 S(0)NRc'Rd'、 S(0)2Rb'或S(0)2NRe'Rd'或它們的任意亞類。在一些實(shí)施方案中，R"和R213 各自獨(dú)立為H、鹵素、CM烷基、CM卣代烷基、(:2.6烯基、(^2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，R"和R"各自獨(dú)立為H 或d-4烷基。在一些實(shí)施方案中，R"和R"都為H。在一些實(shí)施方案中， R2a和R2b各自獨(dú)立為H或CM烷基。
在一些實(shí)施方案中，m為0、 1、 2、 3或4。在一些實(shí)施方案中，m為 0。在一些實(shí)施方案中，m為0、 l或2。
在一些實(shí)施方案中，Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類，所述基團(tuán)各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)Cy'或RQ取代。在一些實(shí)施方案中，Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)Cy1或RQ取代。在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基任選被1 、 2、 3、 4或5個(gè)Cyi或RQ取代。在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基
任選被l、 2或3個(gè)RQ取代。在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基被 Cy'取代，并且任選被l、 2或3個(gè)RQ取代。在一些實(shí)施方案中，Q為芳基，所述芳基被071取代，并且任選被l、 2或3個(gè)RQ取代；并且Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 0H、 C^烷氧基、C-6鹵代烷氧基、Cw鹵代烷基、 d-6烷基、C^烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，Q 為苯基，其中所述苯基在間位被Cy'取代。
在一些實(shí)施方案中，Cy'為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類，所述基團(tuán)各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A3。在一些實(shí)施方案中，Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被l、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 d—6烷氧基、d-6鹵代烷
氧基、C,.6囟代烷基、C!-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷
基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在
一些實(shí)施方案中，0丫1為芳基，所述芳基任選浮皮l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 CL6烷氧基、Q-6鹵代烷氧基、C,.6
卣代烷基、C,-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳
基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，A1、 A2、 A3、八4和A5各自獨(dú)立為鹵素、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 d—4烷氧基、Q—4鹵代烷氧基、氨基、C,.4烷基氨基、
(32.8二烷基氨基、CL6烷基、C2-6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、
雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述Cw烷基、(:2.6烯基、(:2_6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、
雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被1、 2、 3、 4
或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、d-4鹵代烷基、
芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb或S(0)2NRcRd或它們的任意亞類。在一些實(shí)施方案中，八2為鹵素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、
C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 (^.4烷氧基、d—4鹵代烷
氧基、氨基、CM烷基氨基、C2-s二烷基氨基、Q-6烷基、C2-6烯基、Cw炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述CL6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷二基、雜芳基或雜環(huán)
烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、Cw烷基、C2.6
烯基、C2—6炔基、d-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、
N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)2R*^ S(0)2NRcRd。
在一些實(shí)施方案中，RQ為卣素、CN、N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd、 S(。)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、
CM烷氧基、CM鹵代烷氧基、C卜6烷基、Cw烯基、(^.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述d-6 烷基、C2-6烯基、C2，6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷
基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代卣素、C,-6烷基、C2-6
烯基、C2-6炔基、d-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、
N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)OR3、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb 、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb或S(0)2NReRd或它們的任意亞類。在一些實(shí)施方案中， RQ為卣素、CN、 OH、 Q—6烷氧基、C,-6鹵代烷氧基、d.6鹵代烷基、C,.6
烷基、<:2.6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，Ra和Ra'各自獨(dú)立為H、 C,-6烷基、Cw卣代烷基、 C2-6烯基、C2—6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述C,-6烷基、 Cw鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、d-6烷基、C,-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Rb和Rb'各自獨(dú)立為H、 d—6烷基、C,-6鹵代烷基、C2—6烯基、(:2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述d_6烷基、 Q-6卣代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、C"6烷基、Q，6鹵代烷基、d—6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Re和Rd各自獨(dú)立為H、 Q-H)烷基、C!-6鹵代烷基、 C2，6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cwo烷基、Cw卣代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、d—6烷基、Cw卣代烷基、d.6卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Re和Rd與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6 或7元雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，RC'和Rd'各自獨(dú)立為H、 C副烷基、C^卣代烷基、
。2.6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Q.H)烷基、C6鹵代烷基、C2—6烯基、(^.6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷
基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、
氨基、卣素、Cw烷基、C,-6卣代烷基、C,-6囟代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Re'和Rd'與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6 或7元雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，Q為苯基，其中所述苯基在間位被Cy'取代；并且Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè) 獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 d—6烷氧基、C,.6卣代烷氧基、Cb6卣代烷基、C卜6烷基、Cw烯基、(^2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，Q為苯基，所述苯基任選被l、 2或3個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、
CN、 OH、 C,—6烷氧基、d-6鹵代烷氧基、C,-6鹵代烷基、C,-6烷基、(:2-6烯
基、C2，6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；并且 m為0、 1或2。
在一些實(shí)施方案中，Q為苯基，其中所述苯基在間位被Cyi取代；并且Cy'為芳基，所述芳基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 Cu6烷氧基、d-6鹵代烷氧基、Cw鹵代烷基、C,.6 烷基、C2—6烯基、C2，6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，W為H、 Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán) 烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d.,o烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2或3個(gè)A2;并且A"為卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)OR3、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(。)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(。)2NRcRd、 CM
烷氧基、Q—4卣代烷氧基、氨基、Q4烷基氨基、<:2.8二烷基氨基、CL6烷基、
Cw烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述CL6烷基、(^.6烯基、Q-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、
雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、Cw
烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CM鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)
烷基、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa 、 NRcS(0)2Rb 、 S(0)Rb 、 S(0)2Rb或 S(0)2NReRd。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn) 為H、 C,.u)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。在一些實(shí)施方案中，RS為H或C,.，o烷基。
在一些實(shí)施方案中，R'為d—6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基；R"和R"各自獨(dú)立為H或CM 烷基；Q為芳基，所述芳基任選被l、 2或3個(gè)RQ取代；m為0、 1或2; W為H、 Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d-H)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有l(wèi)、 2、 3、 4或5個(gè)A2; R5為H;并且R6為Cwo烷基。
在一些實(shí)施方案中，R'為d，6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基；Rh和R"各自獨(dú)立為H或CN4
烷基；Q為苯基，所述苯基任選被l、 2或3個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、CN、 OH、 Q.e烷氧基、Q—6鹵代烷氧基、d—6鹵代烷基、d—6烷基、(:2.6烯基、 <:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；m為0、 1 或2; R 為d.u)烷基、芳I^烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d.H)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 C卜4烷氧基、CM鹵代火充
氧基、氨基、CM烷基氨基、(^2.8二烷基氨基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、
雜芳基或雜環(huán)烷基；W為H;并且116為Cwo烷基。
本申請(qǐng)也提供新穎的式XII化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi) 可水解的前體
<formula>formula see original document page 99</formula>
在一些實(shí)施方案中，R'為C,-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、
雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，R"和R"各自獨(dú)立為H或CM烷基。
在一些實(shí)施方案中，RS為C,-H)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基
烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)OR3、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NReRd、 CM烷氧基、C，-4鹵代烷氧基、氨基、CL4烷基氨基、<:2.8二烷
基氨基、CL6烷基、C2，6烯基、C2，6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基
烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，115為H。在一些實(shí)施方案中，！^為Cw()烷基。
在一些實(shí)施方案中，RQ為鹵素、CN、 CM烷氧基、Cw鹵代烷氧基、
C^烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 d-6
烷氧基、Q-6囟代烷氧基、C,-6面代烷基、C,-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，m為0、 l或2。在一些實(shí)施方案中，n為0或l。
本申請(qǐng)也提供新穎的式XIII化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi) 可水解的前體
<formula>formula see original document page 100</formula>XIII
在一些實(shí)施方案中，R、為C,-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、
雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，R"和ieb各自獨(dú)立為H或d-4烷基。在一些實(shí)施方案中，RS為d.H)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述C,.H)烷基、芳基烷基、
雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(。)2Rb、 S(0)2Rb、
S(0)2NRcRd、 Cw烷氧基、d-4囟代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、C2-8二烷基氨基、Cw6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，RS為H。在一些實(shí)施方案中，W為Cwo烷基。
在一些實(shí)施方案中，RQ為鹵素、CN、 CM烷氧基、Cw鹵代烷氧基、
Cw烷基、C2—6烯基、(:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 d_6
烷氧基、d-6鹵代烷氧基、C,-6鹵代烷基、Cu6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。
在一些實(shí)施方案中，m為0、 l或2。在一些實(shí)施方案中，n為0或l。
本發(fā)明的化合物也包括本申請(qǐng)所述任意式的化合物的可藥用鹽、互變異構(gòu)體和體內(nèi)可水解的前體。本發(fā)明的化合物還包括水合物和溶劑化物。
本發(fā)明的化合物包括例如
2-氨基-6-(3-澳-4-氯苯基)-5,6-二曱基-5，6-二氫嘧啶-4(3/7)-酮三氟乙酸
鹽；
2-氨基-6-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-3,5-二曱基嘧啶-4(3/II)-酮三氟乙酸鹽；
2-氨基-3,5-二曱基-6-(2-苯基乙基)嘧啶-4(3//)-酮三氟乙酸鹽； 2-氨基-6-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}-3,5-二曱基嘧啶-4(3/7)-酮三氟乙
酸鹽；
2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]-3,5-二曱基嘧啶-4(3/7)-酮三氟乙酸鹽； 2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]-5-曱基嘧啶-4(3/^)-酮； 2-氨基-5-芐基-6-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-3-曱基嘧啶-4(3//)-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-芐基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-曱基嘧啶-4(3i7)-酮三氟乙酸鹽； 2-氨基-3-曱基-5-苯基-6-(2-苯基乙基)嘧啶-4(3//)-酮三氟乙酸鹽； 2-氨基-5-溴-3-曱基-6-(2-苯基乙基)嘧啶-4(3用-酮； 2-氨基-3-甲基-6-(2-苯基乙基)嘧啶-4(3/i)-酮； 2-氨基-6-(2-苯基乙基)嘧啶-4(3//)-酮； 2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]嘧啶-4(3/f)-酮；
2-氨基-8-[(3 ，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)曱基]-3-曱基-5,6,7，8-四氫喹唑啉-4(3//)-
酮三氟乙酸鹽；
2-氨基-8-(3-溴芐基)-3-曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4(3//)-酉同； 2-氨基-8-(3-溴芐基)-5,6，7,8-四氫喹唑啉-4(3//)-酮三氟乙酸鹽； 2-氨基-8-[(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)曱基]-3,8-二曱基-5,6,7，8-四氫喹唑啉
-4(3//)-酉同三氟乙酸鹽；
2-氨基-8-(3-溴芐基)-3，8-二曱基-5，6，7,8-四氫喹唑啉-4(3//)-酮； 2-氨基-8-(3-溴芐基)-8-曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4(3//>酮； 2-氨基-3-曱基-5-(2-苯基乙基)嘧啶-4(377)-酮三氟乙酸鹽； 2-氨基-1-曱基-5-(2-苯基乙基)嘧啶-4(1//)-酮三氟乙酸鹽； 2-氨基-5-(2-苯基乙基)嘧啶-4(3//)-酮三氟乙酸鹽；
2-氨基-5-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-3-曱基嘧啶-4(3//)-酮三氟乙酸
鹽；
2-氨基-5-[2-(3 ，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]嘧啶-4(3用-酮三氟乙酸鹽；或其可藥用鹽、可替換的鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體。本發(fā)明的化合物可用作藥物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本申請(qǐng) 所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體，其用作藥物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本申請(qǐng)所描述的化合物，其用作用于治療或預(yù)防A(3相關(guān)病理的藥物。在其它一些實(shí)施方案中，A(3相關(guān)病理為唐氏綜合征、(3-淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙、MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其
可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體，其用于制備用于治療或預(yù)防A(3 相關(guān)病理的藥物。在其它一些實(shí)施方案中，A(3相關(guān)病理包括例如唐氏綜合征和P-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關(guān)的神經(jīng)變性或包括混合型血管起源和變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供抑制BACE活性的方法，其包括使 BACE與本發(fā)明的化合物接觸。BACE被認(rèn)為代表主要的(3-分泌酶活性，并且被認(rèn)為是產(chǎn)生淀粉樣-(3-蛋白(A(3)的限速步驟。因而，用抑制劑(例如本申請(qǐng)所提供的化合物)抑制BACE,這可用于抑制AP及其部分的沉積。由于A卩及其部分的沉積與例如阿爾茨海默病那樣的疾病關(guān)聯(lián)，所以BACE就開(kāi)發(fā) 用于治療和/或預(yù)防以下疾病的藥物而言是重要的候選靶標(biāo)A(3相關(guān)病理，例如唐氏綜合征和(3-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關(guān)的神經(jīng)變性或包括混合型血管起源和變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療以下疾病的方法A(3相關(guān)病
理，例如唐氏綜合征和P-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、
遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認(rèn)知缺
損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、
與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關(guān)的神經(jīng)變性或包括混合型血管起源和
變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)
的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性，所述方法包括將治療有效量的
本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體給予哺乳動(dòng)物(包括人類)。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于預(yù)防以下疾病的方法Ap相關(guān)病理，例如唐氏綜合征和(3-淀粉樣血管病，例如但不跟于腦淀粉樣血管病、
遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關(guān)的神經(jīng)變性或包括混合型血管起源和變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi) 的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性，所述方法包括將治療有效量的本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體給予哺乳動(dòng)物(包括人類)。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過(guò)將本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體及認(rèn)知和/或記憶增強(qiáng)藥
例如唐氏綜合征和P-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳
性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認(rèn)知缺損，，)、阿
爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如
源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過(guò)將本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體(其中各物質(zhì)都由本申請(qǐng) 所提供)及膽堿酯酶抑制劑或抗炎藥物給予哺乳動(dòng)物(包括人類)來(lái)治療或預(yù)
防以下疾病的方法A(3相關(guān)病理，例如唐氏綜合征和(3-淀粉4f血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關(guān)的神經(jīng)變性或包括混合型血管起源和變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過(guò)將本發(fā)明的化合物及非典型抗精
病理，例如唐氏綜合征和(3-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關(guān)的神經(jīng)變性或包括混合型血管起源和
變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi) 的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性或本申請(qǐng)所描述的任意其它疾病、
障礙或病癥。非典型抗精神病藥物包括但不限于奧氮平(Olanzapine)(市售為 Zyprexa)、阿立派哇(Aripiprazole)(市售為Abilify)、利培酉同(Risperidone)(市售為Risperdal)、會(huì)石克平(Quetiapine)(市售為Seroquel)、氯氮平(Clozapine)(市售為Clozaril)、齊拉西酮(Ziprasidone)(市售為Geodon)和奧氮平/氟西汀 (01anzapine/Fluoxetine)(市售為Symbyax)。
在一些實(shí)施方案中，用本發(fā)明化合物治療的哺乳動(dòng)物或人類已經(jīng)被診斷患有具體的疾病或障礙，例如本申請(qǐng)所描述的那些。在這些情況下，所治療的哺乳動(dòng)物或人類需要這種治療。然而，診斷無(wú)需先前就進(jìn)行。
本申請(qǐng)所定義的抗癡呆治療可作為單獨(dú)的治療來(lái)應(yīng)用，或除本發(fā)明的化合物之外還可涉及常規(guī)的化學(xué)治療。這種化學(xué)治療可包括一類或多類以下藥物乙酰膽堿酯酶抑制劑、抗炎藥物、認(rèn)知和/或記憶增強(qiáng)藥物或非典型抗精神病藥物。
這種聯(lián)合治療可通過(guò)各個(gè)治療成分的同時(shí)、依次或分開(kāi)給予來(lái)進(jìn)行。這些組合產(chǎn)品使用本發(fā)明的化合物。
認(rèn)知增強(qiáng)藥物、記憶增強(qiáng)藥物和膽^5咸酯酶抑制劑包括但不限于多奈哌齊(donepezil)(Aricept)、力o蘭j也每丈(Reminyl或Razadyne)、利凡斯的明 (rivastigmine)(Exelon) 、 4也克片木(Cognex)和美金岡'j》克(memantine)(Namenda、 Axura或Ebixa)。
本發(fā)明也包括藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的一種或多種本發(fā)明化合物及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
當(dāng)用于藥物組合物、藥物、制備藥物、抑制BACE活性或治療或預(yù)防 AP相關(guān)病理時(shí)，本發(fā)明的化合物包括本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物和其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和體內(nèi)可水解的前體。本發(fā)明的化合物還包括水合物和:容劑4t物。
本申請(qǐng)所給出的定義意在闡明在本申請(qǐng)各處所使用的術(shù)語(yǔ)。術(shù)語(yǔ)"本申請(qǐng)"指整個(gè)申請(qǐng)。
本申請(qǐng)所使用的術(shù)語(yǔ)"任選取代"指取代是任選的，因此就所指定的原子或基團(tuán)而言可以是未取代的。在期望取代的情況下，這種取代指所指定原子或基團(tuán)上的任意數(shù)目的氫被選自指定組的基團(tuán)代替，條件為不能超過(guò)
所指定原子或基團(tuán)的正常化合價(jià)，并且取代的結(jié)果是得到穩(wěn)定的化合物。
例如，如果曱基(即CH3)是任選取代的，那么碳原子上的3個(gè)氫可被代替。合適取代基的實(shí)例包括但不限于鹵素、CN、 NH2、 OH、 SO、 S02、 COOH、 Od—6烷基、CH2OH、 S02H、 Cw烷基、OCw烷基、q^o)d—6烷基、c(o)oc.6 烷基、C(=0)NH2、 C(K))NHCw烷基、Q^O)N(Cw烷基)2、 S02d—6烷基、 SOzNHCw烷基、S02N(d.6烷基)2、 NH(d.6烷基)、N(d.6烷基)2、 NHC(K))C,.6 烷基、NC(K))(CL6烷基)2、 C5.6芳基、OC5.6芳基、c(=o)c5.6芳基、C(=0)OC5.6 芳基、CtO)NHC5.6芳基、C(K))N(Cs.6芳基)2、 802(:5.6芳基、802,(:5.6芳基、S02N(C5.6芳基)2、 NH(C5.6芳基)、N(C5.6芳基)2、 NC(=0)C5.6芳基、 NC(=0)(C5.6芳基)2、 C5.6雜環(huán)基、OC5.6雜環(huán)基、C(=0)C5.6雜環(huán)基、C(=0)OC5.6 雜環(huán)基、C(=0)NHC5.6雜環(huán)基、C(=0)N(C5-6雜環(huán)基)2、 S02C5.6雜環(huán)基、
S02NHCs-6雜環(huán)基、S02N(C5—6雜環(huán)基)2、 NH(Cs-6雜環(huán)基)、N(C5-6雜環(huán)基)2、
NC(=0)C5.6雜環(huán)基或NC(=0)(C5.6雜環(huán)基)2。
本發(fā)明的多種化合物可按特定的幾何異構(gòu)形式或立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包括所有這些化合物，包括順式和反式異構(gòu)體、R和S對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、(D)-異構(gòu)體、(L)-異構(gòu)體、它們的外消旋混合物和它們的其它混合物，這些都涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。額外的不對(duì)稱碳原子可存在于取代基(例如烷基)中。所有這些異構(gòu)體及它們的混合物都意圖包括在本發(fā)明中。本申請(qǐng)所描述的化合物可具有不對(duì)稱的中心?？蓪粚?duì)稱取代原子的本發(fā)明化合物分離成光學(xué)活性形式或外消旋形式。如何制備光學(xué)活性形式是本領(lǐng)域眾所周知的，例如通過(guò)拆分外消旋形式，或通過(guò)從具有光學(xué) 活性的起始原料合成。如果需要，外消旋物質(zhì)的分離可通過(guò)本領(lǐng)域所已知的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。烯烴、C=N雙鍵等的多種幾何異構(gòu)體也可存在于本申請(qǐng)所描述的化合物中，并且所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體都被期望在本發(fā)明中。對(duì)本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體進(jìn)行了描述，并且可將它們分離成異構(gòu)體的混合物，或分離成分開(kāi)的異構(gòu)形式。結(jié)構(gòu)的所有手性形式、非對(duì)映
異構(gòu)形式、外消旋形式和所有幾何異構(gòu)形式都意圖包括在本發(fā)明中，除非具體指明了特定的立體化學(xué)或異構(gòu)形式。
當(dāng)將連接取代基的鍵顯示成與連接環(huán)中兩個(gè)原子的鍵交叉時(shí)，所述取代基可與環(huán)上任意原子連接。當(dāng)列出取代基而沒(méi)有指明所述取代基通過(guò)哪個(gè)原子來(lái)與給定結(jié)構(gòu)的化合物的其余部分連接時(shí)，所述取代基可通過(guò)所述
取代基中的任意原子來(lái)連接。只要取代基和/或變量的組合能得到穩(wěn)定的化合物，那么這種組合就是允許的。
本申請(qǐng)單獨(dú)使用或用作后綴或前綴的"烷基，，或"亞烷基，，意在包括具有 1至12個(gè)碳原子(或如果提供了碳原子的具體數(shù)目，那么指所述具體數(shù)目)
的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。例如，"CL6烷基"表示具有1、 2、 3、 4、 5 或6個(gè)碳原子的烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。應(yīng)該理解的是，本申請(qǐng)所使用的"Cw烷基，，(無(wú)論是末端取代基還是連接兩個(gè)取代基的亞烷基)具體包括直鏈和支鏈的曱基、乙基和丙基。
本申請(qǐng)所使用的"烯基，，指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的烷基。烯基的實(shí) 例包括乙蹄基、丙烯基、環(huán)己烯基等。術(shù)語(yǔ)"亞烯基"指二價(jià)的連接性烯基。
本申請(qǐng)所使用的"炔基"指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳叁鍵的烷基。炔基的實(shí) 例包括乙炔基、丙炔基等。術(shù)語(yǔ)"亞炔基"指二價(jià)的連接性炔基。
本申請(qǐng)所使用的"芳族"指具有一個(gè)或多個(gè)帶有芳族性質(zhì)(例如4n+2個(gè) 離域電子)的多不飽和碳環(huán)并且包括至多約14個(gè)碳原子的烴基。
本申請(qǐng)所使用的術(shù)語(yǔ)"芳基"指5至14個(gè)碳原子所組成的芳族環(huán)結(jié)構(gòu)。包含5、 6、 7和8個(gè)碳原子的環(huán)結(jié)構(gòu)可以是單環(huán)芳族基團(tuán)，例如苯基。包含8、 9、 10、 11、 12、 13或14個(gè)碳原子的環(huán)結(jié)構(gòu)可以是多環(huán)基團(tuán)，其中至少一個(gè)碳為此處任意兩個(gè)相鄰環(huán)所共有(例如環(huán)為"稠環(huán)")，例如萘基。芳族環(huán)可在一個(gè)或多個(gè)環(huán)位置取代有以上所描述的取代基。術(shù)語(yǔ)"芳基"也包括具有兩個(gè)或多個(gè)環(huán)的多環(huán)環(huán)系，其中兩個(gè)或多個(gè)碳為兩個(gè)相鄰環(huán)所共有(環(huán) 為"稠環(huán)")，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，其它環(huán)例如可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基。術(shù)語(yǔ)"鄰"、"間"和"對(duì)"分別應(yīng)用于1，2-、 1,3-和1,4-二取代的苯。例如，名稱"1 ，2-二曱基苯"和"鄰-二曱基苯"具有相同的意義。
本申請(qǐng)所使用的"環(huán)烷基"指具有特定數(shù)目碳原子的非芳族環(huán)烴，包括環(huán)化的烷基、烯基和炔基。環(huán)烷基可包括單環(huán)基團(tuán)或多環(huán)(例如具有2、 3 或4個(gè)稠合的環(huán)或橋接的環(huán))基團(tuán)。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán) 戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚三烯基、降莰烷基、降蒎烷基、降蒈烷基、金剛烷基等。在環(huán)烷基的定義中也包括具有一個(gè)或多個(gè)與環(huán)烷基環(huán)稠合(即與環(huán)烷基環(huán)具有共用的鍵)的芳族環(huán)的基團(tuán)，例如環(huán)戊烷的苯并衍生物(即茚滿基)、環(huán)戊烯的苯并衍生物、環(huán)己烷
的苯并衍生物等。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基，，還包括具有特定數(shù)目碳原子的飽和環(huán)基。這些環(huán)基可包括稠合或橋接的多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3
至10個(gè)碳原子，更優(yōu)選地在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3、 4、 5和6個(gè)碳。例如，"C3-6 環(huán)烷基"表示例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基那樣的基團(tuán)。
本申請(qǐng)所使用的"環(huán)烯基，，指環(huán)中具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵并且具有3至 12個(gè)碳原子的含環(huán)烴基。
本申請(qǐng)所使用的"卣代"或"卣素"指氟、氯、溴和碘。
"抗衡離子，，用于表示小的帶負(fù)電或帶正電的物質(zhì)，例如氯離子(cr)、溴
離子(Br-)、氫氧根離子(OH-)、乙酸根離子(CH3COCT)、硫酸根離子(S042，、曱苯磺酸根離子(CH3-苯基-SCV)、苯磺酸根離子(苯基-SCV)、鈉離子(Na+)、鉀離子(K+)、銨根離子(NH4+)等。
本申請(qǐng)所使用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"或"雜環(huán)的"或"雜環(huán)"指包含環(huán)的一價(jià)和二價(jià)結(jié)構(gòu)，其具有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、 O和S的雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的部分，并且在環(huán)中包括3至20個(gè)原子，更優(yōu)選為3至7元環(huán)。雜環(huán)基中成環(huán)原子的數(shù)目在本申請(qǐng)的范圍內(nèi)給定。例如，Cwo雜環(huán)基指包括5至10個(gè) 成環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中至少一個(gè)成環(huán)原子為N、 O或S。雜環(huán)基可以是飽和或部分飽和或不飽和的(包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵)，并且在多環(huán)系統(tǒng)的情況下，雜環(huán)基可包含多于一個(gè)的環(huán)。本申請(qǐng)所描述的雜環(huán)可在碳原子或雜原子上被取代，只要所得到的化合物是穩(wěn)定的。如果特別指出，雜環(huán)基中的氮可任選是季銨化的。應(yīng)該理解的是，當(dāng)雜環(huán)基中S原子和O原子的總數(shù) 超過(guò)l時(shí)，這些雜原子不能彼此相鄰。
雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H,6H-l，5，2-二 p塞。秦基、2H-吡咯基、3H-卩引咮基、4-哌啶酮基、4aH-呻唑、4H-喹口秦基、6H-1,2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮雜二環(huán)(azabicyclo)、氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)庚烷、氮丙啶、氮雜環(huán)辛四烯基、苯并咪唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并p塞吩基、苯并。惡唑基、苯并p塞唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異碌、唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、 b-咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、二氮雜環(huán)庚烷、十氫喹啉基、2H,6H-1，5，2-二噻口秦基、二氧雜環(huán)戊烷、呋喃基(fiuyl)、 2，3-二氫呋喃、2,5-二氫呋喃、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基(fUranyl) 、咱基、高哌啶基 (homopiperidinyl)、咪唑烷、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-巧I唑基、3H-
吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、。引溱基、卩引咮基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異。惡唑基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1,2，4-碌、二唑基、1，2,5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、環(huán)氧乙烷、噁唑烷基、萘嵌間二氮雜苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩p塞嗪基、吩噻碌基、吩碌、嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、 4-派咬酮基、噤呤基、吡喃基、p比咯烷基、p比咯啉、p比咯烷、吡溱基、吡唑烷基、吡唑啉基、p比哇基、p達(dá)漆基、吡咬并噁唑、吡，定并咪峻、p比，定并p塞峻、 p比咬基、N-氧化物-吡咬基、吡啶基、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯烷基二酮、吡咯啉基、p比咯基、p比咬、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、啼啉基、四氫呋喃基、四曱基哌咬基、四氫喹啉、四氫異喹啉基、四氫噻吩、硫雜四氫壹啉基、6H-l,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并p塞唑基、p塞吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻汾基、石克雜環(huán)丙烷、三嗪基、 1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和咕噸基。
本申請(qǐng)所使用的"雜芳基"指具有至少一個(gè)環(huán)雜原子(例如硫、氧或氮) 的芳族雜環(huán)。雜芳基包括單環(huán)系統(tǒng)和多環(huán)(例如具有2、 3或4個(gè)稠合的環(huán)) 系統(tǒng)。雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、巧l哚基、 p比咯基、噁唑基、苯并吹喃基、苯并p塞吩基、苯并p塞哇基、異碌、峻基、吡唑基、三唑基、四唑基、巧l唑基、1，2，4』塞二唑基、異塞唑基、苯并p塞吩基、嘌呤基、呻唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基等。在一些實(shí)施方案中，雜芳基具有1至約20個(gè)碳原子，在其它實(shí)施方案中為約3至約20個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基包含3至約14個(gè)、4至約14個(gè)、3至約7個(gè)或 5至6個(gè)成環(huán)原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基具有1至約4個(gè)、l至約3 個(gè)或1至2個(gè)雜原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基具有l(wèi)個(gè)雜原子。
本申請(qǐng)所使用的"烷氧基"或"烷基氧基"表示通過(guò)氧橋連接的具有指定數(shù)目碳原子的以上所定義的烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、環(huán)丙基曱氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。類似地，"烷基硫基"或"硫代烷氧基(thioalkoxy)，，表示通過(guò)硫橋連接的具有指定數(shù)目碳原子的以上所定
義的烷基。
本申請(qǐng)所使用的術(shù)語(yǔ)"羰基"是本領(lǐng)域所已知的，并且包括可通過(guò)以下通式來(lái)表示的基團(tuán)
<formula>formula see original document page 110</formula>其中X為化學(xué)鍵或表示氧或硫，并且R表示氬、烷基、烯基、-(CH2)m-R，，
或可藥用鹽，R，表示氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R",其中m為小于或等于
IO的整數(shù)；并且R"為烷基、環(huán)烷基、烯基、芳基或雜芳基。在X為氧并且
R和R，不是氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"酯"。在X為氧并且R如以上所
定義的情況下，所述基團(tuán)在本申請(qǐng)中指羧基，尤其是當(dāng)R，為氫時(shí)，以上結(jié)
構(gòu)式表示"羧酸，，。在X為氧并且R，為氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"曱酸酯"。
通常，在以上結(jié)構(gòu)式的氧原子被硫代替的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"硫代羰
基"。在X為硫并且R和R，不是氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"硫代酯"。在
X為疏并且R為氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"好u代羧酸"。在X為石克并且
R，為氬的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示'^克代曱酸酯"。在另一個(gè)方面，在X為
化學(xué)鍵并且R不是氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"酮基"。在X為化學(xué)鍵并
且R為氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"醛基"。
本申請(qǐng)所使用的術(shù)語(yǔ)"磺?；?，指可通過(guò)以下通式來(lái)表示的基團(tuán)
<formula>formula see original document page 110</formula>其中R表示但不限于氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。
將本申請(qǐng)所使用的一些取代基描述成兩個(gè)或多個(gè)基團(tuán)的組合。例如，表達(dá)式"C(K))Cw環(huán)烷基Rd，，指以下結(jié)構(gòu)
其中p為1、 2、 3、 4、 5、 6或7(即C3-9環(huán)烷基)，所述C3-9環(huán)烷基4皮 Rd取代，并且"C(-0)C3-9環(huán)烷基Rd"的連接點(diǎn)是經(jīng)由羰基的碳原子連接的，其在所述表達(dá)式的左側(cè)。
本申請(qǐng)所使用的短語(yǔ)"保護(hù)基，，指臨時(shí)的取代基，其保護(hù)具有潛在反應(yīng)
性的官能團(tuán)，使之不會(huì)發(fā)生不期望的化學(xué)轉(zhuǎn)化。這些保護(hù)基的實(shí)例包括羧酸的酯、醇的曱硅烷基醚及醛和酮的相應(yīng)縮醛和縮酮。已經(jīng)對(duì)保護(hù)基化學(xué)
領(lǐng)域進(jìn)行了綜述(Greene, T.W.; Wuts， P.G.M.尸ratec",ve GVow戸(9rga"/c ew、 3rd ed.; Wiley:New York, 1999)。
本申請(qǐng)所使用的"可藥用"指這樣的化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型，它們?cè)诤侠淼尼t(yī)藥判斷范圍內(nèi)適用于與人類組織和動(dòng)物組織接觸，而沒(méi)有過(guò)度的毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或其它問(wèn)題或并發(fā)癥，這與合理的利益/風(fēng) 險(xiǎn)比相稱。
本申請(qǐng)所使用的"可藥用鹽"指所披露的化合物的衍生物，其中母體化合物通過(guò)制備其酸鹽或堿鹽來(lái)修飾(即也包括抗衡離子)?？伤幱名}的實(shí)例包括但不限于堿性殘基(例如胺)的無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、酸性殘基(例如羧酸) 的無(wú)機(jī)堿鹽或有機(jī)堿鹽等?？伤幱名}包括母體化合物的常規(guī)無(wú)毒性的鹽或季銨鹽，其例如從無(wú)毒性無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸來(lái)制備。例如，這些常規(guī)無(wú)毒性的鹽包括從無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、磷酸等)衍生的那些鹽和從有機(jī)酸(例如乳酸、馬來(lái)酸、枸櫞酸、苯曱酸、曱磺酸、三氟乙酸等)制備的鹽。
本發(fā)明的可藥用鹽可通過(guò)常規(guī)的化學(xué)方法從包含堿性或酸性部分的母體化合物來(lái)合成。通常，這些鹽可通過(guò)以下方法來(lái)制備使游離酸形式或游離堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)量的合適的堿或酸在水或有機(jī)溶劑或二者的混合物中反應(yīng)；可使用非水介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。
本申請(qǐng)所使用的"體內(nèi)可水解的前體"指包含羧基或羥基的本申請(qǐng)所述任意式的化合物的體內(nèi)可水解(或可裂解)的酯，例如氨基酸酯、C,，6烷氧基曱酉旨(如曱氧基曱酯)、d-6烷酰氧基曱S旨(如新戊酰氧基曱酯)、C^環(huán)烷氧基羰氧基C,-6烷基酯(如l-環(huán)己基羰氧基乙酯)、乙酰氧基曱氧基酯或磷酰胺環(huán) 酯。
本申請(qǐng)所使用的"互變異構(gòu)體"指由于氫原子遷移而平衡存在的其它結(jié) 構(gòu)異構(gòu)體，例如酮-烯醇互變，其中所得到的化合物具有酮和不飽和醇的性質(zhì)。
本申請(qǐng)所使用的"穩(wěn)定的化合物"和"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，，指化合物足夠穩(wěn)定，從而經(jīng)受得住從反應(yīng)混合物分離至有用的純度和配制成有效的治療劑。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物。"同位素標(biāo)記"或"放射性標(biāo)
記，，的化合物是具有以下特征的本發(fā)明化合物其中一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中常見(jiàn)原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的(即天然存在的)原子代替或取代?？山Y(jié)合在本發(fā)明化合物中的合適放射性核素包括但不限于 2h(也寫(xiě)作D,表示氘)、3h(也寫(xiě)作T,表示氛)、"c、 13c、 14c、 13n、 15n、 150、 170、 180、 18F、 35S、 36C1、 82Br、 75Br、 76Br、 77Br、 123I、 124I、 125I和131I。結(jié)合在這些放射性標(biāo)記的化合物中的放射性核素取決于所述放射性標(biāo)記的化合物的具體應(yīng)用。例如，就體外受體標(biāo)記和竟?fàn)帨y(cè)定而言，結(jié)合有3h、 14C、 82Br、 125I、 1311或355的化合物通常是最有用的。就放射性成像應(yīng)用而言，"C、 18F、 125I、 123I、 124I、 131I、 75Br、 76Br或77Br通常是最有用的。
應(yīng)該理解的是，"放射性標(biāo)記的化合物"是結(jié)合有至少一個(gè)放射性核素的化合物。在一些實(shí)施方案中，放射性核素選自311、 14C、 125I、 "S和"Br。
本申請(qǐng)所定義的抗癡呆治療可應(yīng)用為單獨(dú)的療法，或者應(yīng)用為包括本發(fā)明化合物在內(nèi)的常規(guī)化學(xué)療法。
這種聯(lián)合治療可通過(guò)各個(gè)治療成分的同時(shí)、依次或分開(kāi)給予來(lái)進(jìn)行。這些組合產(chǎn)品使用本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物可按以下方式來(lái)給予口服、腸胃外、口腔、陰道、直腸、吸入、吹入、舌下、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)和注射到關(guān)節(jié)中。
當(dāng)針對(duì)具體患者確定最合適的個(gè)體給藥方案和劑量水平時(shí)，劑量取決于給藥途徑、疾病的嚴(yán)重度、患者的年齡和體重及主治醫(yī)師所通?？紤]的其它因素。
本發(fā)明化合物用于治療癡呆的有效量為足以對(duì)癥緩解溫血?jiǎng)游?特別是人類)癡呆癥狀、減緩癡呆進(jìn)展或降低癡呆癥狀患者惡化危險(xiǎn)的量。
為了從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，惰性可藥用載體可以是固體或液體。固態(tài)制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠嚢劑、扁嚢劑和栓劑。
固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其也可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑或片劑崩解劑，其也可以是包封材料。
在粉劑中，載體為微細(xì)粉碎的固體，其與微細(xì)粉碎的活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必要粘合性質(zhì)的載體按合適的比例混合，然后壓制成所期望的形狀和大小。
為了制備栓劑組合物，首先將低熔點(diǎn)蠟(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔化，然后活性成分通過(guò)例如攪拌而分散在其中。然后，將熔化的均質(zhì)混合物傾倒到合適尺寸的^f莫具中，然后使其冷卻和固化。
合適的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。
本發(fā)明的一些化合物能與各種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿形成鹽，并且這些鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，這些常規(guī)無(wú)毒性的鹽包括從無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、磷酸等)衍生的那些鹽和從有機(jī)酸(例如乳酸、馬來(lái)酸、枸櫞酸、苯曱酸、曱磺酸、三氟乙酸等)制備的鹽。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽，其用于對(duì)哺乳動(dòng)物(包括人類)進(jìn)行治療性處置(包括預(yù)防性處置)，其通常按照標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實(shí)踐來(lái)配制成藥物組合物。
除本發(fā)明的化合物之外，本發(fā)明的藥物組合物也可包含一種或多種對(duì) 一種或多種本申請(qǐng)所述病癥有治療價(jià)值的藥理成分，或與一種或多種對(duì)一種或多種本申請(qǐng)所述病癥有治療價(jià)值的藥理成分聯(lián)用(同時(shí)或依次給予)。
術(shù)語(yǔ)"組合物"意在包括活性成分或其可藥用鹽與可藥用載體的制劑。
例如，本發(fā)明可通過(guò)本領(lǐng)域所已知的方法來(lái)配制成以下形式例如片劑、膠嚢劑、水性溶液劑或油性溶液劑、混懸劑、乳劑、膏劑、軟膏劑、凝膠劑、鼻噴霧劑、栓劑、用于吸入的微細(xì)粉碎的粉劑或氣霧劑或霧化劑及用于腸胃外使用(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或輸注)的無(wú)菌水性溶液劑或油性溶液劑或混懸劑或無(wú)菌乳劑。
液態(tài)組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為適于腸胃外給藥的液體制劑的實(shí)例，可提及活性化合物的無(wú)菌水溶液或無(wú)菌水-丙二醇溶液。也可將液體組合物配制成水性聚乙二醇溶液。口服給藥用的水性溶液劑可通過(guò) 以下方法來(lái)制備將活性成分溶解在水中，并且根據(jù)需要來(lái)添加合適的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑?？诜玫乃曰鞈覄┛赏ㄟ^(guò)以下方法來(lái) 制備將微細(xì)粉碎的活性成分與粘性物質(zhì)(例如天然/合成樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和制藥領(lǐng)域所已知的其它助懸劑)一起分散在水中。
藥物組合物可以是單位劑型。就這種形式而言，將組合物分成含有適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝制劑，所述包裝包含分開(kāi)量的制劑，例如包裝在小瓶或安瓿中的片劑、膠嚢劑和粉劑。單位劑型也可
以是膠嚢劑、扁嚢劑或片劑本身，或可以是合適數(shù)目的任意這些包裝形式。可將組合物配制成用于任意合適的給藥途徑和方法?？伤幱幂d體或稀釋劑
包括在適于以下給藥的制劑中所使用的那些物質(zhì)口服給藥、直腸給藥、鼻給藥、局部(包括口腔和舌下)給藥、陰道給藥或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)給藥。出于方便的原因，制劑可以是單位劑型，并且可通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的任意方法來(lái)制備。
就固體組合物而言，可使用常規(guī)無(wú)毒性固體載體，包括例如藥物級(jí)的甘露醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。可用于給藥的液體組合物可例如通過(guò)以下方法來(lái)制備將以上所定義的活性化合物及任選的藥物輔料溶解、分散等在載體(例如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)中，由此形成溶液或混懸液。如果需要，待給藥的藥物組合物也可包含少量無(wú)毒性輔助物質(zhì)，例如潤(rùn)濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等，例如乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、油酸三乙醇胺等。制備這些劑型的實(shí)際方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的，或?qū)τ诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的；例^口參見(jiàn)Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton， Pennsylvania, 15th Edition, 1975 。
可按各種方法來(lái)對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行衍生。本申請(qǐng)所使用的化合物的"衍生物"包括鹽(例如可藥用鹽)、任意復(fù)合物(例如與環(huán)糊精等化合物形成的包合物(inclusion complex)或螯合物，或與例如Mn"和Zn"等金屬離子形成的配合物)、酯(例如體內(nèi)可水解的酯)、游離酸或游離義咸、化合物的多晶型、溶劑化物(例如水合物)、前藥或脂質(zhì)、偶聯(lián)伴侶(couplingpartner)和保護(hù) 基。例如，"前藥"指可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成生物活性化合物的任意化合物。
本發(fā)明化合物的鹽優(yōu)選為生理上良好耐受和無(wú)毒性的鹽。鹽的許多實(shí) 例是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的。所有這些鹽都在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且所涉及的化合物包括化合物的鹽形式。
具有酸性基團(tuán)(例如羧酸根、磷酸根或硫酸根)的化合物可與堿金屬或堿土金屬(例如Na、 K、 Mg和Ca)或有機(jī)胺(例如三乙胺和三p-羥基乙基)胺) 形成鹽。具有堿性基團(tuán)的化合物(例如胺)可與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、磷酸或硫酸)或有機(jī)酸(例如乙酸、枸櫞酸、苯曱酸、富馬酸或酒石酸)形成鹽。既具有酸性基團(tuán)又具有堿性基團(tuán)的化合物可形成內(nèi)鹽。
酸加成鹽可用很多種酸(無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸)來(lái)制備。酸加成鹽的實(shí)例包括
與以下酸形成的鹽鹽酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、枸櫞酸、乳酸、
琥珀酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、羥乙磺酸、富馬酸、苯磺酸、曱苯磺酸、曱磺酸、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。
如果化合物是陰離子性的或具有可形成陰離子的官能團(tuán)(例如COOH 可形成COCT)，那么鹽可用合適的陽(yáng)離子來(lái)制備。合適的無(wú)機(jī)陽(yáng)離子的實(shí)例包括但不限于堿金屬離子(例如Na+和K+)、堿土金屬陽(yáng)離子(例如Ca"和Mg2+) 和其它陽(yáng)離子(例如Al3+)。合適的有機(jī)陽(yáng)離子的實(shí)例包括但不限于銨根離子 (即NH4+)和取代的銨根離子(例如NH3R+、 NH2R2+、 NHR"或NR4+)。一些合適取代的銨根離子的實(shí)例為從以下物質(zhì)衍生的那些銨根離子乙胺、二乙胺、二環(huán)己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗓、千胺、苯基千胺、膽堿、葡曱胺和氨基丁三醇及氨基酸(例如賴氨酸和精氨酸)。常見(jiàn)的季銨離子的實(shí)例為N(CH3)4+。
在化合物包含胺官能團(tuán)的情況下，這些化合物可例如通過(guò)以下方法來(lái) 形成季銨鹽按照技術(shù)人員眾所周知的方法，使所述化合物與烷化劑反應(yīng)。這些季銨化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
包含胺官能團(tuán)的化合物也可形成N-氧化物。本申請(qǐng)所涉及的包含胺官能團(tuán)的化合物也包括N-氧化物。
在化合物包含若干胺官能團(tuán)的情況下，可將一個(gè)或多個(gè)氮原子氧化成 N-氧化物。N-氧化物的具體實(shí)例為叔胺的N-氧化物或含氮雜環(huán)的氮原子的 N-氧化物。
N-氧化物可通過(guò)以下方法來(lái)制備相應(yīng)的胺用氧化劑(例如過(guò)氧化氬或過(guò)酸(例^口過(guò)氧叛酉吏))處J里，參見(jiàn)例J!口 (9rga"/c C7^w&^y， by Jerry
March, 4th Edition, Wiley Interscience， pages。更具體地，可通過(guò)L. W. DeadyOSy". Oww . 1977， 7， 509-514)的方法來(lái)制備N-氧化物，在所述方法中，使胺化合物與間氯過(guò)氧苯曱酸(MCPBA)例如在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中反應(yīng)。
可利用本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)，在化合物的羥基或羧基和合適的羧酸或醇反應(yīng)伴倡(reaction partner)之間來(lái)制備酯。酯的實(shí)例為包含基團(tuán) -C(=0)OR的化合物，其中R為酯取代基，例如Cw烷基、Cwo雜環(huán)基或
C5-20芳基，優(yōu)選為Cw1-7烷基。酯基的具體實(shí)例包括但不限于-C(K))OCH3、 -C(=0)OCH2CH3、 -C(=0)OC(CH3) 和 -C(=0)OPh。酰氧基(反酯)的實(shí)例通過(guò) -OC(K))R來(lái)表示，其中R為酰氧基取代基，例如Cw烷基、C3.2o雜環(huán)基或 C5—2o芳基，優(yōu)選為Cw烷基。酰氧基的具體實(shí)例包括但不限于-0C(O)CH3(乙酰氧基)、-OC(=0)CH2CH3、 -OC(=0)C(CH3)3、畫(huà)OC(K))Ph和-OC(0)CH2Ph。
作為化合物前藥的衍生物可在體內(nèi)或體外轉(zhuǎn)化成母體化合物之一。通常，化合物的至少一種生物活性在化合物的前藥形式中降低，并且可通過(guò) 轉(zhuǎn)化前藥從而釋放化合物或其代謝物來(lái)活化。一些前藥為活性化合物的酯 (例如生理上可接受的代謝上不穩(wěn)定的酯)。在代謝期間，酯基(-C(-O)OR) 被裂解，從而得到活性藥物。這些酯可通過(guò)例如對(duì)母體化合物中的任意羧基(-C(O)OH)進(jìn)行酯化來(lái)制備，如果需要，預(yù)先對(duì)母體化合物中的任意其它反應(yīng)性基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，接下來(lái)根據(jù)需要進(jìn)行脫保護(hù)。
這些代謝上不穩(wěn)定的酯的實(shí)例包括式-C(:O)OR所表示的那些酯，其中 R為Cw烷基(例如-Me(曱基)、-Et(乙基)、-nPr(正丙基)、-iPr(異丙基)、-nBu(正丁基)、-sBu(仲丁基)、-iBu(異丁基)、-tBu(叔丁基))、Cw氨基烷基(例如氨基乙基、2-(N,N-二乙基氨基)乙基、2-(4-嗎啉代)乙基)和酰氧基-Cw烷基(例如酰氧基曱基、酰氧基乙基、新戊酰氧基曱基、乙酰氧基曱基、1-乙酰氧基乙基、l-(l-曱氧基-l-曱基)乙基-羰氧基乙基、l-(苯曱酰氧基)乙基、異丙氧基-羰氧基曱基、1-異丙氧基-羰氧基乙基、環(huán)己基-羰氧基曱基、l-環(huán)己基-羰氧基乙基、環(huán)己基氧基-羰氧基曱基、1-環(huán)己基氧基-羰氧基乙基、(4-四氫吡喃基氧基)羰氧基曱基、l-(4-四氫吡喃基氧基)羰氧基乙基、(4-四氫吡喃基) 羰氧基曱基和l-(4-四氫吡喃基)羰氧基乙基)。
另外，一些前藥通過(guò)酶來(lái)活化，從而得到活性化合物或在進(jìn)一步化學(xué) 反應(yīng)后得到活性化合物的化合物(例如在ADEPT、 GDEPT、 LIDEPT等中)。例如，前藥可以是糖衍生物或其它糖苦綴合物，或可以是氨基酸酯衍生物。
其它衍生物包括化合物的偶聯(lián)伴侶，其中化合物與偶聯(lián)伴倡連接，例如通過(guò)與化合物發(fā)生化學(xué)偶聯(lián)或與之發(fā)生物理締合。偶聯(lián)伴估的實(shí)例包括標(biāo)記分子或報(bào)道分子、承載物質(zhì)、載體或運(yùn)輸分子、效應(yīng)子、藥物、抗體或抑制劑。偶聯(lián)伴侶可通過(guò)化合物的合適官能團(tuán)(例如羥基、羧基或氨基) 來(lái)與本發(fā)明的化合物發(fā)生共價(jià)連接。其它衍生物包括將化合物與脂質(zhì)體配制在一起。
在化合物包含手性中心的情況下，化合物的各種光學(xué)形式(例如對(duì)映異構(gòu)體、差向異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及外消旋混合物)都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
化合物可按多種不同的幾何異構(gòu)形式和互變異構(gòu)形式存在，并且所涉及的化合物包括所有這些形式。為了避免疑問(wèn)，在化合物可按幾種幾何異構(gòu)形式或互變異構(gòu)形式之一存在并且只具體描述或顯示了一種形式的情況下，所有其它形式都仍然包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
化合物的給藥量隨所治療的患者而變化，并且化合物的給藥量為每天
約100ng/kg體重至100mg/kg體重，優(yōu)選為每天10pg/kg至10mg/kg。例如，劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本申請(qǐng)所公開(kāi)的內(nèi)容和本領(lǐng)域的知識(shí)來(lái)容易地確定。因而，技術(shù)人員能夠容易地確定組合物中化合物和任選添加劑、媒介物和/或載體的量，也可容易地確定在本發(fā)明的方法中所給藥的量。
本發(fā)明的化合物已經(jīng)顯示出體外抑制卩分泌酶(包括BACE)活性。已經(jīng) 顯示的是，卩分泌酶的抑制劑可用于阻斷A卩肽的形成或積聚，因此在治療阿爾茨海默病和與A(3肽水平提高和/或A(3肽沉積相關(guān)的其它神經(jīng)變性疾病中具有有益的作用。因此，相信本發(fā)明的化合物可用于治療阿爾茨海默病和與癡呆相關(guān)的疾病。因此，預(yù)期本發(fā)明的化合物及其鹽具有對(duì)抗年齡相關(guān)疾病(例如阿爾茨海默病及其它A卩相關(guān)病理，例如唐氏綜合征和P-淀粉樣血管病)的活性。預(yù)期本發(fā)明的化合物最有可能與很多種認(rèn)知缺陷增強(qiáng)藥物聯(lián)用，但也可作為單一的藥物來(lái)使用。
大體上，本發(fā)明的化合物已經(jīng)在以下所描述的一種或兩種測(cè)定中被確定為具有IOO微摩爾濃度或小于IOO微摩爾濃度的ICso值。
IGEN測(cè)定
將酶以1:30稀釋在40rnM MES pH 5.0中。將儲(chǔ)備底物在40mM MES pH 5.0中稀釋至12pM。將PALMEB溶液加至底物溶液(稀釋度為1:100)。將化合物的DMSO儲(chǔ)備溶液或單獨(dú)的DMSO在40mM MES pH 5.0中稀釋至所期望的濃度。測(cè)定在96孔PCR板(Nunc)中進(jìn)行。將化合物的DMSO(3pL) 溶液加至板，然后添加酶(27jiL),與化合物一起預(yù)孵育5分鐘。然后，反應(yīng) 用底物(30jaL)來(lái)啟動(dòng)。酶的最終稀釋度為1:60;底物的最終濃度為6pM(Km 為150pM)。在室溫反應(yīng)20分鐘后，反應(yīng)通過(guò)以下方法來(lái)停止取出10pL 的反應(yīng)混合物，然后將其以1:25稀釋在0.20M Tris pH 8.0中。將化合物手
動(dòng)地加至板，然后所有剩余的液體操作都在CyBi-Well儀器上進(jìn)行。
將所有抗體和鏈霉抗生物素蛋白涂覆的珠子稀釋在PBS(包含 0.5%BSA和0.5%吐溫20)中。產(chǎn)物通過(guò)以下方法來(lái)定量將50|iL稀釋度為 1:5000的新生表位抗體(neoepitope antibody)加至50pL稀釋度為1:25的反應(yīng) 混合物。然后，添加IOOjiL的PBS(0.5。/。BSA, 0.5%吐溫20),其含有0.2mg/mL IGEN珠子和稀釋度為1:5000的釕標(biāo)記的山羊抗兔(Ru-Gar)抗體。新生表位抗體的最終稀釋度為1:20000， Ru-Gar的最終稀釋度為1:10000，珠子的最終濃度為0.1mg/mL。在室溫孵育2小時(shí)后，混合物在IGEN儀器上用 CindyAB40程序來(lái)讀取。單獨(dú)添加DMSO用于定義100%活性。在單刺測(cè) 定(single-poke assay)中，20|aM對(duì)照抑制劑用于定義0%的對(duì)照活性，100nM 抑制劑定義了 50%的對(duì)照活性。對(duì)照抑制劑也在劑量響應(yīng)測(cè)定中使用，其 IC5o為100nM。
熒光測(cè)定
將酶以1:30稀釋在40mM MES pH 5.0中。將儲(chǔ)備底物在40mM MES pH 5.0中稀釋至30pM。將PALMEB溶液加至底物溶液(稀釋度為1:100)。將酶和底物儲(chǔ)備溶液保持在冰上，直至將其置于儲(chǔ)備板中。利用Platemate-plus 儀器來(lái)進(jìn)行所有液體操作。將酶(9jxL)力。至板，然后添加lpL化合物的DMSO 溶液，預(yù)孵育5分鐘。當(dāng)測(cè)試化合物的劑量響應(yīng)曲線時(shí)，在潔凈的DMSO 中進(jìn)行稀釋，然后如以上所描述的那樣添加DMSO儲(chǔ)備液。添加底物(10^iL), 然后反應(yīng)在室溫避光進(jìn)行1小時(shí)。測(cè)定在Corning 384孔板(圓底、低容量、非結(jié)合性表面)(Corning弁3676))中進(jìn)行。酶的最終稀釋度為1:60;底物的最終濃度為15^M(Km為25pM)。產(chǎn)物的熒光在Victor II板讀取器上利用方案標(biāo)記的Edans肽來(lái)測(cè)量，激發(fā)波長(zhǎng)為360nm，發(fā)射波長(zhǎng)為485nm。 DMSO 對(duì)照定義了 100%活性水平，0%活性利用50(iM的對(duì)照抑制劑(其完全阻斷酶功能)來(lái)定義。對(duì)照抑制劑也在劑量響應(yīng)測(cè)定中使用，其IC5o為95nM。
P-分泌酶全細(xì)胞測(cè)定 HEK-Fc33-1的產(chǎn)生
使編碼完整長(zhǎng)度BACE的cDNA與三氨基酸連接體(Ala-Val-Thr)—起在框架內(nèi)融合至人IgGl的Fc部分(始于氨基酸104)。然后，將BACE-Fc結(jié)構(gòu)
克隆到GFP/pGEN-IRES-neoK載體(AstraZeneca所專有的一種載體)中，用于在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中進(jìn)行蛋白質(zhì)表達(dá)。利用磷酸鈣法將表達(dá)載體穩(wěn)定地轉(zhuǎn) 染到HEK-293細(xì)胞中。菌落用250pg/mL的G-418來(lái)選擇。進(jìn)行有限的稀釋克隆，從而得到均質(zhì)的細(xì)胞系?？寺±米孕虚_(kāi)發(fā)的ELISA測(cè)定通過(guò)APP 表達(dá)的水平和條件培養(yǎng)基中所分泌的ap的水平來(lái)表征。BACE/Fc克隆 Fc33-1的Ap分泌是適中的。細(xì)胞培養(yǎng)
使穩(wěn)定表達(dá)人BACE的HEK293細(xì)胞(HEK-Fc33)在37°C在DMEM中生長(zhǎng)，所述DMEM包含10%熱抑制的FBS、 0.5mg/mL抗菌-抗真菌;容液和 0.05mg/mL的選擇性抗生素G-418(selection antibiotic G匿418)。
AP40釋放測(cè)定
當(dāng)融合率為80至90%之間時(shí)，收集細(xì)胞。將100pL的細(xì)月包(細(xì)月包密度為150萬(wàn)個(gè)/mL)加至透明平底白色96孔細(xì)胞培養(yǎng)板(Costar 3610)或透明平底96孔細(xì)胞培養(yǎng)板(Costar 3595)，所述板在細(xì)胞培養(yǎng)基中包含100|iL的抑制劑，而DMSO的最終濃度為1%。將板在37。C孵育24小時(shí)后，將lOOpL 細(xì)胞培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移至圓底96孔板(Costar3365)，以定量A(340水平。保存細(xì)月包培養(yǎng)板，用于在以下的ATP測(cè)定中進(jìn)行ATP測(cè)定。向圓底板的每個(gè)孔都添加50(jL的檢測(cè)溶液(包含0.2嗎/mL的RaA(340抗體和0.25pg/mL生物素化的4G8抗體(在含有0.5%BSA和0.5%吐溫20的DPBS中制備))，然后在4。C 孵育至少7小時(shí)。然后，每個(gè)孔都添加5(HiL溶液(在與以上相同的緩沖液中制備)，所述溶液包含0.062嗎/mL釕標(biāo)記的山羊抗兔抗體和0.125mg/mL 鏈霉抗生物素蛋白涂覆的Dyna珠子(Dynabead)。將板在22°C在板振蕩器上振蕩1小時(shí)，然后板在IGEN M8分析儀中測(cè)量ECL計(jì)數(shù)。A卩標(biāo)準(zhǔn)曲線用以下方法得到在與細(xì)胞基礎(chǔ)測(cè)定相同的細(xì)胞培養(yǎng)基中對(duì)已知濃度的A(3儲(chǔ) 備溶液進(jìn)行2倍連續(xù)稀釋。
ATP測(cè)定
如以上所指出，在從細(xì)胞培養(yǎng)板轉(zhuǎn)移100|iL培養(yǎng)基用于A(340檢測(cè)后，保存仍然包含細(xì)胞的板，用于細(xì)胞毒性測(cè)定，所述細(xì)胞毒性測(cè)定利用測(cè)量總細(xì)胞ATP的測(cè)定試劑盒(ViaLightTM Plus)(Cambrex BioScience)來(lái)進(jìn)行。簡(jiǎn) 要地，向板的每個(gè)孔都添加50pL細(xì)胞溶解試劑。將板在室溫孵育10分鐘。添加lOO[iL復(fù)溶的(reconstituted)ViaLight Plus試劑用于ATP測(cè)量，2分鐘
后，每個(gè)孔的發(fā)光度(luminescence)在LJL板讀取器或Wallac Topcount中測(cè)量。
BACE Biacore方案
傳感芯片的制備
將肽過(guò)渡態(tài)等構(gòu)物(transition state isostere, TSI)或者亂序版本的肽TSI 連接至Biacore CM5傳感芯片的表面，從而在Biacore 3000 4義器上測(cè)定 BACE。 CM5傳感芯片的表面具有可用于偶聯(lián)肽的4條不同通道。亂序的肽 KFES-抑制素-ETIAEVENV(KFES-statine-ETIAEVENV)與通道1偶聯(lián)，而 TSI抑制劑KTEEISEVN-抑制素-VAEF(KTEEISEVN-statine-VAEF)與同一芯片的通道2偶聯(lián)。將這兩種肽以0.2mg/mL溶解在20mM乙酸鈉(pH為4.5) 中，然后溶液以14000rpm離心，從而除去所有顆粒。葡聚糖層上的羧基通過(guò)以下方法來(lái)活化以5pL/分鐘的速率注射0.5MN-乙基-N，-(3-二曱氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)和0.5M N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)的1:1混合物，持續(xù)7 分鐘。然后，將對(duì)照肽的儲(chǔ)備溶液以5nL/分鐘的速率注射到通道1中，持續(xù)7分鐘，然后剩余的活化羧基通過(guò)以下方法來(lái)阻斷以5iJL/分鐘的速率注射1M乙醇胺，持續(xù)7分鐘。
測(cè)定方案
將BACE在乙酸鈉緩沖液pH 4.5(電泳緩沖液減去DMSO)中稀釋至 0.5pM，進(jìn)行BACE Biacore測(cè)定。將稀釋的BACE與DMSO或化合物的 DMSO稀釋液混合，DMSO的最終濃度為5%。將BACE/抑制劑混合物在4。C 孵育1小時(shí)，然后以20laL/分鐘的速率注射到CM5 Biacore芯片的通道1和 2中。當(dāng)BACE與芯片結(jié)合時(shí)，信號(hào)以響應(yīng)單位(RU)來(lái)測(cè)量。與通道2上的 TSI抑制劑結(jié)合的BACE產(chǎn)生某種信號(hào)。BACE抑制劑的存在通過(guò)與BACE 結(jié)合由此抑制BACE與芯片上的肽TSI相互作用而使所述信號(hào)減小。與通道1的任何結(jié)合都是非特異性的，并且從通道2的響應(yīng)值減去。將DMSO 對(duì)照定義為100%,并且將化合物的作用報(bào)道為相對(duì)于DMSO對(duì)照的抑制百分比。
hERG測(cè)定
細(xì)胞培養(yǎng)
使(Persson， Carlsson, Duker, & Jacobson, 2005中記載的)表達(dá)hERG的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢K1(CH0)細(xì)胞在F-12 Ham培養(yǎng)基中在37°C在加濕的環(huán)境 (50/。C02)中生長(zhǎng)至半數(shù)融合，所述F-12 Ham培養(yǎng)基含有L-谷氨酰胺、10% 胎牛血清(FCS)和0.6mg/ml潮霉素(都得自Sigma-Aldrich)。使用前，單層利用預(yù)溫?zé)?37。C)的Versene 1:5000 (Invitrogen)的3ml等份液來(lái)洗滌。吸出此溶液后，將燒瓶在孵育器中在37°C與另外2ml的Versene 1:5000 —起孵育 6分鐘。然后，細(xì)胞通過(guò)輕輕敲擊而與燒瓶底分開(kāi)，然后將10ml的Dulbecco 磷酸鹽緩沖鹽水(包含鈣(0.9 mM)和鎂(0.5 mM》(PBS; Invitrogen)加至燒瓶，然后將其吸到15ml離心管中，之后離心(50g，4分鐘)。放棄所得到的上清液，然后將沉淀小心地重新懸浮在3ml的PBS中。將細(xì)胞懸浮液的0.5ml等份液取出，然后在自動(dòng)化的讀取器(Cedex; Innovatis)中確定活細(xì)胞的數(shù)目(基于錐蟲(chóng)藍(lán)不相容法(trypanblue exclusion)),從而可用PBS調(diào)整細(xì)胞重新懸浮液的體積，以得到期望的最終細(xì)胞濃度。當(dāng)涉及此參數(shù)時(shí)，引用測(cè)定中該點(diǎn) 時(shí)的細(xì)胞濃度。用于在IonWorksTM HT上調(diào)整電壓偏移(voltage offset)的 CHO-Kvl.5細(xì)胞以相同的方法來(lái)培養(yǎng)和制備，以供使用。
電生理學(xué)
此裝置的原理和操作記載在(Schroeder， Neagle, Trezise， & Worley， 2003) 中。簡(jiǎn)要地，所述技術(shù)以384孔板(PatchPlateTM)為基礎(chǔ)，其中利用抽吸來(lái)將細(xì)胞定位在使兩個(gè)獨(dú)立流體腔室分開(kāi)的小洞上，并且^f吏細(xì)胞保持在其上，由此在每個(gè)孔中試圖進(jìn)行記錄。一旦進(jìn)行了封閉，就將PatchPlateTM的底側(cè) 上的溶液變成一種包含兩性霉素B的溶液。此溶液可穿透在每個(gè)孔中覆蓋洞的細(xì)胞膜片(patch of cell membrane),由此使穿孔全細(xì)胞膜片鉗記錄實(shí)際上得以進(jìn)行。
使用(3-Test IonWorksTM HT(Essen Instrument)。此裝置不能對(duì)溶液進(jìn)行溫?zé)?，因此如以下那樣在室?約21。C)進(jìn)行操作。在"緩沖液"位置的容器裝有4ml的PBS，而在"細(xì)胞"位置的容器裝有以上所描述的CHO-hERG細(xì)胞懸浮液。將包含待測(cè)試化合物(為其最終測(cè)試濃度的3倍)的96孔板(V形底， GreinerBio-one)置于"板l"位置，而將PatchPlateTM鉗夾到PatchPlateTM位置。將每塊化合物板設(shè)計(jì)出12列，從而能構(gòu)建10條由8個(gè)點(diǎn)連成的濃度-作用曲線；板上剩余的兩列用媒介物(DMSO的最終濃度為0.33%)和最大阻斷濃度之上的西沙必利(最終濃度為lOpiM)占據(jù)，媒介物用于定義測(cè)定基線，最
大阻斷濃度之上的西沙必利用于定義100%抑制水平。然后，IonWorksTMHT 的射流頭(F頭)將3.5pl的PBS加至PatchPlateTM的每個(gè)孑L,并且其底側(cè)用"內(nèi) 部，，溶液灌注，所述"內(nèi)部，，溶液具有以下組分(單位為mM):葡萄糖酸鐘 (K-Gluconate) 100、 KC1 40、 MgCl2 3.2、 EGTA 3和HEPES 5(所有都為 Sigma-Aldrich;利用10MKOH來(lái)將pH調(diào)整為7.25-7.30)。在啟動(dòng)和脫泡后，電子頭(E頭)圍繞PatchPlateTM移動(dòng)，進(jìn)行鉆洞測(cè)試法(即施加電壓脈沖以確定在每個(gè)孔中的洞是否開(kāi)放)。然后，F(xiàn)頭將3.5^1的上述細(xì)胞懸浮液發(fā)送到 PatchPlateTM的每個(gè)孔中，并且細(xì)胞有200秒的時(shí)間來(lái)到達(dá)在每個(gè)孔中的洞，并且將洞封閉。此后，E頭圍繞PatchPlateTM移動(dòng)，以確定在每個(gè)孔中所得到的封閉電阻。接下來(lái)，將PatchPlateTM的底側(cè)溶液變成"進(jìn)入"溶液，所述"進(jìn) 入，，溶液具有以下組分(單位為mM): KC1 140、 EGTA 1、 MgCl2 1和HEPES 20(利用10M KOH來(lái)將pH調(diào)整為7.25-7.30)連同100嗎/ml的兩性霉素 B(Sigma-Aldrich)。歷時(shí)9分鐘用于膜片打孔后，E頭每次圍繞PatchPlate 的48個(gè)孔移動(dòng)，以得到添加化合物前的hERG電流測(cè)量值。然后，F(xiàn)頭將源于化合物板的每個(gè)孔的3.5pl溶液加至PatchPlateTM的4個(gè)孔(DMSO在每個(gè)孔中的最終濃度為0.33%)。這通過(guò)以下方法來(lái)實(shí)現(xiàn)從化合物板的最稀孔移動(dòng)到化合物板的最濃孔，以使任何化合物遺留的影響最小化。孵育約 3.5分鐘后，E頭圍繞PatchPlateTM的全部384個(gè)孔移動(dòng)，以得到添加化合物后的hERG電流測(cè)量值。以這種方式可得到非累積濃度-作用曲線，其中假如在足夠百分比的孔中達(dá)到驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)(參見(jiàn)以下)，那么每種濃度的測(cè)試化合物的作用都有賴于對(duì)1至4個(gè)細(xì)胞的記錄。
添加化合物前和添加化合物后的hERG電流通過(guò)單一電壓脈沖來(lái)引起，所述單一電壓脈沖的組成為在-70mV保持20秒，以160毫秒的步幅變?yōu)?-60mV(從而對(duì)泄漏進(jìn)行評(píng)價(jià))，以100毫秒的步幅變回為-70mV，以1秒的步幅變?yōu)?40mV,以2秒的步幅變?yōu)?30mV,最后以500毫秒的步幅變?yōu)?-70mV。在添加化合物前和添加化合物后的電壓脈沖之間不對(duì)膜電勢(shì)進(jìn)行任何鉗夾。從電流值扣除泄漏值，這有賴于對(duì)在電壓脈沖方案開(kāi)始時(shí)在+10mV 步驟所引起的電流進(jìn)行評(píng)價(jià)。以兩種方式中的一種對(duì)IonWorks HT中的任何電壓偏移進(jìn)行調(diào)整。當(dāng)確定化合物效力時(shí)，將去極化電壓偏斜(depolarising voltage ramp)施力。于CHO-Kvl.5細(xì)胞，并且注意到一個(gè)電壓，電流專九跡 (current trace)在此電壓出現(xiàn)拐點(diǎn)(即在此點(diǎn)觀察到通道由于偏斜方案而活
化)。先前已經(jīng)在常規(guī)的電生理學(xué)中利用相同的電壓指令確定了出現(xiàn)上述現(xiàn)
象的電壓，并且發(fā)現(xiàn)其為-15mV(數(shù)據(jù)未顯示)，因而可將偏移電勢(shì)(offset potential)錄入到IonWorks HT軟件中，將此值用作參考點(diǎn)。當(dāng)確定hERG 的基礎(chǔ)電生理性質(zhì)時(shí)，任何偏移都通過(guò)以下方法來(lái)調(diào)整在IonWorksTM HT 中確定hERG尾電流反轉(zhuǎn)電勢(shì)(reversal potential),將其與在常規(guī)電生理學(xué)中所確定的值(-82mV)比較，然后在IonWorksTM HT軟件中進(jìn)行必要的偏移調(diào) 整。電流信號(hào)以2.5kHz的頻率來(lái)釆集。
通過(guò)采用在-70mV初始保持時(shí)段的電流的40毫秒平均值(基線電流)，并且/人尾電流響應(yīng)的峰值扣除所述平均值，借助IonWorks HT軟件從扣除泄漏值的軌跡自動(dòng)測(cè)量掃描前和掃描后的hERG電流大小。在每個(gè)孔中所引起的電流的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)為掃描前的封閉電阻〉60MQ，掃描前的hERG尾電流幅度H50pA，掃描后的封閉電阻〉60Ma對(duì)hERG電流的抑制程度通過(guò)以下方法來(lái)評(píng)價(jià)就每個(gè)孔而言，掃描后的hERG電流值除以各自掃描前的hERG電流值。
制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的化合物可按有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的多種方法來(lái)制備。本發(fā)明的化合物可利用以下方法來(lái)合成以下所描述的方法，連同合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域所已知的合成方法，或如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣對(duì) 這些方法所進(jìn)行的變化。這些方法包括但不限于以下所描述的那些方法。在此將本申請(qǐng)所引用的全部文獻(xiàn)完整引入作為參考。
本發(fā)明的新穎化合物可利用本申請(qǐng)所描述的反應(yīng)和技術(shù)來(lái)制備。反應(yīng) 在適于所用試劑和物質(zhì)的溶劑中進(jìn)行，并且適于所進(jìn)行的轉(zhuǎn)化。另外，在下述合成方法的描述中，應(yīng)該理解的是，選擇全部所建議的反應(yīng)條件(包括溶劑的選擇、反應(yīng)氣氛、反應(yīng)溫度、實(shí)驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間和操作工藝)作為所述反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，這可容易地被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解。有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員所應(yīng)該理解的是，存在于分子各部分的官能團(tuán)必須與所建議的試劑
員是顯而易見(jiàn)的，因此必須使用代替的方法。
用于本申請(qǐng)所含實(shí)施例的起始原料是商購(gòu)的，或通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的方法/人已
知的物質(zhì)來(lái)容易地制備。例如，以下反應(yīng)是對(duì)本申請(qǐng)所涉及的一些起始原
料和實(shí)施例的制備的說(shuō)明，而非對(duì)其的限制。
用于制備本發(fā)明化合物的一般方法如下本發(fā)明現(xiàn)通過(guò)以下非限制性實(shí)施例來(lái)說(shuō)明。
I. 溫度以攝氏度(。C)給出；除非另有指出，操作在室溫或環(huán)境溫度(即 18-25。C)進(jìn)行。
II. 有機(jī)溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥；利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器以至多60°C的浴溫對(duì)溶劑進(jìn)行減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)蒸發(fā)。
III. 色譜指硅膠快速色譜；薄層色譜(TLC)在硅膠板上進(jìn)行。
IV. 通常，反應(yīng)過(guò)程借助TLC或HPLC來(lái)跟蹤，并且反應(yīng)時(shí)間只是就示例來(lái)給定。
V. 熔點(diǎn)是未校正的，并且(dec)表示分解。
VI. 最終產(chǎn)物具有令人滿意的質(zhì)子核磁共振(NMR)光譜。
VII. 當(dāng)給出時(shí)，NMR數(shù)據(jù)的形式為主要特征質(zhì)子的S值，以相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的四曱基硅烷(TMS)的百萬(wàn)分?jǐn)?shù)(ppm)給出，將氘代氯仿(CDCl3)、二曱基亞砜(DMSO-d6)或二曱基亞砜/TFA(DMSO-cVTFA-d)用作溶劑，在 300MHz進(jìn)行測(cè)量；使用有關(guān)信號(hào)形狀的常規(guī)縮寫(xiě)；就AB光譜而言，才艮道了直接觀察到的位移值；偶合常數(shù)(J)以Hz給出。
VIII. 降低的壓力以絕對(duì)壓力給出，單位為帕斯卡(Pa);升高的壓力以表壓給出，單位為巴。
IX. 在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行非水反應(yīng)。
X. 溶劑比例以體積:體積(v/v)給出。
XI. 質(zhì)譜(MS)利用自動(dòng)化系統(tǒng)通過(guò)大氣壓化學(xué)電離(APCI)或電噴霧 (+ES)電離來(lái)進(jìn)行。通常，只報(bào)道了觀察到母體質(zhì)量的光譜。在同位素分峰 (isotopic splitting)導(dǎo)致多重質(zhì)譜峰的情況下(例如當(dāng)氯存在時(shí))，就分子而言報(bào)道了最低的質(zhì)量主要離子。
XII. 商購(gòu)試劑在不進(jìn)一步純化的情況下使用。
XIII. 按照Broxton et al, C7 ew, Soc.T)wm., 1974， /， 1769-1771 來(lái)制備l-(3-溴-4-氯苯基)乙酮。
XIV. 質(zhì)譜利用Hewlett Packard 5988A或MicroMass Quattro-l質(zhì)i普4義來(lái) 記錄，并且報(bào)道了母體離子的m/z及其相對(duì)強(qiáng)度。
XV. 室溫指20-25。C。
XVI. LC-MS HPLC條件色譜柱為Agilent Zorbax SB-C8 2mm IDx50mm;流速為1.4mL/min;梯度為從95%A歷時(shí)3分鐘變?yōu)?0%B，保持1分鐘，歷時(shí)1分鐘逐漸變?yōu)?5%A，保持1分鐘，其中八=2%乙腈的水溶液(含有0.1%曱酸)，而B(niǎo)-2。/。水的乙腈溶液(含有0.1%曱酸)；UV-DAD為 210畫(huà)400亂
XVII. Agilent制備性反相HPLC條件化合物在Phenomenex Luna C18 反相色譜柱(250x21mm，粒度為IO微米)上來(lái)純化。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，可將粗樣品以稀的濃度或濃的濃度溶解在曱醇、DMF或很大范圍的乙腈/水混合物(含有或不含有TFA、曱醇或DMF)中。所有純化都在220nm 波長(zhǎng)進(jìn)行，從而收集餾分。保留時(shí)間(^^min。 Agilent梯度l(AGl):以0% 乙腈(含有0.1。/。TFA)保持3分鐘，從0%乙腈(含有0.1。/。TFA)歷時(shí)12分鐘逐漸變?yōu)?0%乙腈/水(含有0.1。/。TFA)，以50%乙腈/水(含有0.1。/。TFA)保持3 分鐘，從50%乙腈/水(含有0.1。/。TFA)歷時(shí)7分鐘變?yōu)?00%乙腈/水(含有 0.1%TFA)，流速為40ml/min。 Agilent梯度2(AG2):從10%乙腈/水(含有 0.1。/。TFA)歷時(shí)20分鐘變?yōu)?00。/。乙腈/水(含有0.1。/。TFA),流速為40mL/min。 Agilent梯度3(AG3):以0%乙腈(含有0.1。/。TFA)保持3分鐘，從0%乙腈(含有0.1。/。TFA)歷時(shí)25分鐘逐漸變?yōu)?00%乙腈/水(含有0.1%TFA),流速為 40ml/min。
XVIII. 正相色鐠條件就所選擇的中間體而言，將快速色譜用作純化方法。IscoCombiFlashSq 16x儀器預(yù)裝有一次性RediSep Si02固定相的色譜柱(大小為4、 12、40和120克)；用所選擇的兩種溶劑混合物以5-125mL/min 的流速進(jìn)行梯度洗脫；進(jìn)行UV檢測(cè)(范圍為190-760nm)或定時(shí)收集；流動(dòng) 室光^各長(zhǎng)度(flow cell path length)為O.l醒。
XIX. 微波加熱方法將Personal Chemistry Smith Synthesizer單元(單模式，2.45GHz,最大為300W)用于對(duì)反應(yīng)進(jìn)行微波加熱。
XX. 術(shù)語(yǔ)和縮寫(xiě)溶劑混合物的組成以體積百分比或體積比給出。在 NMR光i普復(fù)雜的情況下，只報(bào)道了特征信號(hào)。atm:大氣壓；Boc:叔丁氧基羰基；Cbz:芐基氧基羰基；DCM: 二氯曱烷；DIPEA: 二異丙基乙基胺； DMF: N,N-二甲基曱酰胺；DMSO: 二曱基亞砜；Et20:乙醚；EtOAc:乙酸乙酯；h:小時(shí)；HPLC:高壓液相色譜；min:分鐘；NMP: 1-曱基-2-吡咯烷酮；NMR:核磁共振；psi:磅/平方英寸；TFA:三氟乙酸；THF:
四氫呋喃；ACN:乙腈。
方案1
實(shí)施例1
2-氨基-6-(3-溴-4-氯苯基)-5，6-二曱基-5，6-二氫嘧啶-4(3用-酮三氟乙酸鹽(方案l，B) <formula>formula see original document page 126</formula>
向鹽酸胍(0.138g, 1.45mmol)和曱醇鈉(0.087g, 2.31mmol)的NMP(2mL) 混懸液添加(2E)-3-(3-溴-4-氯苯基)-2-曱基丁-2-烯酸乙酯(0.100g， 0.29mmo1)，然后將微波施加于反應(yīng)混合物，在200。C保持15分鐘，進(jìn)行兩次。減壓除去NMP,然后向漿液添加乙腈:水:TFA(75:25:0.1,2mL)及幾滴曱醇。除去沉淀物后，濾液利用RP-HPLC(AGl)( fl3.5min)來(lái)純化。對(duì)合并的純^/t留分進(jìn)行凍干，得到標(biāo)題化合物(6.lmg, 5%得率)。NMR (300MHz， DMSO-d6/TFA-d) S 0.99 (dd， ^14.8, 7.1 Hz， 3H)， 1.56 (s， 1.8H), 1.80 (s， 1.2H)， 3.26 (q, 7=7.1 Hz， 0.4H), 3.39 (q, /=7.1 Hz， 0.6H)， 7.35 (dd，《/=8.6, 2.3 Hz， 0.4H): 7.54 (dd,聲8.5， 2.3 Hz， 0,6H), 7.70 (dd， /=8.5, 3.1 Hz, 1.4H), 7.97 (d，《/=2.3 Hz, 0.6H); m/z(APCI+)M+l (330); /R=1.63min。
(2￡)-3-(3-溴-4-氯苯基)-2-曱基丁_2-烯酸乙酯(方案1, A)
<formula>formula see original document page 127</formula>向-78°C攪拌的2-( 二乙氧基-磷?；?丙酸乙酯(triethyl 2誦phosphonopropionate)(2.10mL, 9.42醒ol)的THF(10mL)溶液添加正丁基鋰的己烷溶液(2.5M, 3.80mL, 9.42mmo1),將反應(yīng)混合物在-78。C攪拌10分鐘。向此混合物添加l-(3-溴-4-氯苯基)乙酮(2.00g， 8.57mmo1),然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?8小時(shí)后，減壓除去THF,然后將黃色固體與己烷(50mL) 一起研磨1小時(shí)。混合物用硅藻土過(guò)濾，然后對(duì)濾液進(jìn)行減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物的E/Z-異構(gòu)體的混合物(2.40g)。液相色譜上的兩個(gè)峰的比例為 40:60， ^為2.98和3.08分鐘。此混合物在不進(jìn)一步純化的情況下在下一個(gè) 反應(yīng)中使用。
方案2<formula>formula see original document page 127</formula>
實(shí)施例2
2-氨基-6-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-3，5-二曱基嘧啶-4(3/0-酮三氟乙酸鹽(方案2， G)
<formula>formula see original document page 128</formula>
向2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]-3，5-二曱基嘧啶-4(3/7)-酮(100.0mg， 0.310mmol)添加碳酸銫(303.0mg， 0.931mmo1)、 3-曱氧基苯基硼酸(61.0mg, 0.403mmo1)、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(11.0mg， 0.0155腿ol)和1,2-二曱氧基乙烷:水:乙醇(2.0ml， 7:3:2)。將微波施加于反應(yīng)混合物，在150。C保持15分鐘，之后除去水層，然后減壓除去有機(jī)溶劑。向所得到的棕色膠狀物添加乙腈水:TFA(75:25:0.1， 2.0mL)，然后除去所形成的沉淀物。濾液利用 RP-HPLC AG2(^^14,2min)來(lái)純化。對(duì)合并的純化餾分進(jìn)行凍干，得到才示題化合物(47.3mg， 32%得率)。NMR (300MHz， DMSO-d6/TFA-d) 5 1.79 (s， 3H)， 2.83-2.97 (m， 4H)， 3.34 (s, 3H)， 3.83 (s, 3H), 6.95 (d,弁9.9 Hz， 1H)， 7.16 (t， 7=2.1 Hz, 1H), 7.21 (d， J=7,7 Hz, 1H), 7.30 (d, >/=7.7 Hz， 1H)， 7.34-7.43 (m, 2H)， 7.53 (d,盧7.8 Hz, 1H)， 7.59 (s, 1H); m/z (APCI+) M+l (350); /R=2.07min。
實(shí)施例3
2-氨基-3，5-二曱基-6-(2-苯基乙基)嘧咬-4(3^)-酮三氟乙酸鹽(方案2， H)
<formula>formula see original document page 128</formula>
向2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]-3，5-二曱基嘧啶-4(3/Z)-酮(100.0mg, 0.310mmol)的20mL曱醇溶液添加10%鈀/碳(約15mg)，然后用50psi的氫氣
向反應(yīng)混合物充氣。在Parr Shaker上振搖1小時(shí)后，過(guò)濾除去催化劑，然后將溶劑從濾液減壓除去。將所得到的殘余物溶解在乙腈(2.0mL)及幾滴水中，然后利用RP-HPLC AG20R-6.7min)來(lái)純化。對(duì)合并的純化餾分進(jìn)行凍干，得到標(biāo)題化合物(26.6mg， 24%得率)。NMR (300MHz, DMSO-d6/TFA-d) 5 1.75 (s， 3H), 2.77-2.90 (m， 4H)， 3.34 (s, 3H), 7.21-7.34 (m, 5H); m/z (APCI+) M+l (244); &=1.55min。
2-氨基-6-{2-[3-(2-呋喃基)苯基乙基}-3，5-二甲基嘧啶-4(3^)-酮三氟乙酸鹽(方案2， I)
向2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]-3,5-二曱基嘧啶-4(3//)-酮(100.0mg, 0.310mmol)的1，2-二曱氧基乙烷水乙醇(2.0ml， 7:3:2)溶液添加碳酸銫 (303.0mg, 0.931謹(jǐn)o1)、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(11.0mg, 0.0155mmol)和 2-(三丁基曱錫烷基)呔喃(0.293mL, 0.931mmo1)。將樣i波施加于反應(yīng)混合物，在150。C保持15分鐘，之后除去水層，然后減壓除去有機(jī)溶劑。向所得到的棕色油狀物添加乙腈(2.0mL)及幾滴水，然后除去所形成的沉淀物。濾液利用RP-HPLC AG2(^^9.1min)來(lái)純化。對(duì)合并的純化餾分進(jìn)行凍干，得到標(biāo)題化合物(30.6mg, 23%得率)。NMR (300MHz, DMSO-d6/TFA-d) 5 1.81 (s, 3H), 2.83-2.93 (m, 4H), 3.34 (s， 3H), 6.59 (dd， J=3.4， 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, 月.3 Hz， 1H), 7.22 (d， ^7.8 Hz， 1H)， 7.36 (t, /=7.7 Hz, 1H), 7.58 (d， /=7.8 Hz, 1H)， 7.65 (s, 1H)， 7.72 (d， 7=1.1 Hz， 1H); m/z (APCI+) M+l (244); &=1.98min。
2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基-3，5-二曱基嘧啶-4(3^-酮三氟乙酸鹽(方
實(shí)施例4
實(shí)施例5
案2，F(xiàn))
向2-氨基-6-[2-(3醫(yī)溴苯基)乙基]-5-曱基嘧啶-4(3/7)-酮(573.0mg, 1.86mmol)的乙醇(10mL)混懸液添加4分末狀氫氧化鉀(188.0mg, 3.35mmo1)。一旦均質(zhì)，就添加曱基碘(0.417mL， 6.69mmo1)，然后將反應(yīng)混合物回流加熱。 6小時(shí)后，減壓除去溶劑，然后將所得到的固體在高真空下貯存18小時(shí)。添加水(50mL),然后將固體研磨2小時(shí)。對(duì)沉淀物進(jìn)4于過(guò)濾，然后在50。C 置于高真空下，得到粗制白色粉末(520mg,87。/。得率)。大部分物質(zhì)按原樣來(lái) 使用，同時(shí)將100mg溶解在乙腈/水中，然后通過(guò)RP-HPLC AG2(/R=8.5min) 來(lái)純化。對(duì)合并的純化餾分進(jìn)行凍干，得到標(biāo)題化合物(46.7mg,29。/。得率)。 'H NMR (300固z， DMSO-cVTFA-d) S 1.80 (s, 3H), 2.77-2.89 (m, 4H), 3.34 (s， 3H)， 7.24-7.33 (m, 2H)， 7.43 (d， J=7.5 Hz， 1H), 7.57 (s, 1H); m/z (APCI+) M+l (322); fR=1.78min。
實(shí)施例6
2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基-5-曱基嘧咬-4(3用-酮(方案2， E)
向5-(3-溴苯基)-2-曱基-3-氧代戊酸乙酯的粗漿液添加乙醇(10.0mL)和石友酸胍(1.20g， 6.69mmo1)，然后將反應(yīng)混合物回流。4小時(shí)后，減壓除去有機(jī)溶劑，然后將所得到的固體在50。C置于高真空下。將粗物質(zhì)在水/乙醇中結(jié)晶，然后將晶體在50。C置于高真空下，得到標(biāo)題化合物(607mg， 59%得率)。]H NMR (300MHz, DMSO-d6/TFA-d) S 1.73 (s, 3H)， 2.75-2.89 (m， 4H), 7.24-7.32 (m， 2H)， 7.43 (dd，聲5.3, 1.9 Hz， IH)， 7.55 (s， 1H); m/z (APCI+) M+l
(308); &=1.70min。
5-(3-溴苯基)-2-曱基-3-氧代戊酸乙酯(方案2, D)
O O
OEt
向J-Kem管中的5-(3-溴苯基)-3-氧代戊酸乙酯(1.00g， 3.34mmol)添加 THF(10.0mL)和叔丁醇鉀的THF溶液(1.0M, 4.01mL， 4.01mmo1)。攪拌10分鐘后，添加甲基碘(0.31mL，5.01mmo1),將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)45 分鐘。反應(yīng)用鹽酸(lM,4.0mL)淬滅，接下來(lái)添加2.0ml飽和氯化鈉水溶液。攪拌20分鐘后，除去水層，然后在Genevac蒸發(fā)器上除去有機(jī)溶劑，得到粗標(biāo)題化合物，其在不進(jìn)一步純化的情況下在下一個(gè)反應(yīng)中使用。m/z(+ES) M+l (313); fR=2,42min。
5-(3-溴苯基)-3-氧代戊酸乙酯(方案2, C)
<formula>formula see original document page 131</formula>向氯化鎂(10.39g， 109.14mmol)和丙二酸乙酯單鉀鹽(potassium ethyl malonate)(15.60g， 91.68mmo1)的乙腈(600mL)溶液添加三乙胺(19.5mL, 139.70mmo1)。在另一個(gè)容器中，向3-(3-溴苯基)丙酸(10.00g， 43.66mmol)的 150ml乙腈溶液添加1，1，-羰二咪唑(7.79g，48.02mmo1)。攪拌2.5小時(shí)后，將混合物轉(zhuǎn)移至添加漏斗，然后逐滴加至上述丙二酸酯鹽反應(yīng)混合物。在室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，將反應(yīng)混合物回流加熱3小時(shí)，然后冷卻至室溫。對(duì)固體進(jìn)行過(guò)濾，然后對(duì)濾液進(jìn)行減壓蒸發(fā)。將上述固體在乙酸乙酯和鹽酸(1M) 之間分配。向有機(jī)層添加先前分離的濾液，然后有機(jī)層用鹽酸(1M)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑。將所得到的油狀物重新溶解在乙酸乙酯中，然后用水與飽和碳酸氫鈉溶液的4:1稀釋液洗滌3次，用鹽酸 (1M)洗滌1次，用鹽水洗滌l次，用硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(13.19g, 100.8%得率)。NMR (300MHz, DMSO-d6/TFA-d) 5
1.17 (t，聲7.1 Hz, 3H)， 2.75-2.92 (m, 4H), 3.60 (s， 2H), 4.08 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H)， 7.36-7.40 (m, 1H), 7.43 (s, 1H); m/z (+ES) M+l (299); fR=2.29min。
以下化合物按照方案2來(lái)制備，使用千基溴來(lái)代替曱基碘。利用實(shí)施例2的條件將實(shí)施例8用于制備實(shí)施例7。
實(shí)施例7
2-氨基-5-芐基-6-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基-3-曱基嘧咬-4(3^0-酮三氟乙酸鹽 <formula>formula see original document page 132</formula>
NMR (300MHz, DMSO-d6/TFA-d) 5缺少一個(gè)芳族質(zhì)子，2.72-2.80 (m: 2H)， 2.83-2.91 (m, 2H), 3.37 (s， 3H)， 3.75 (s, 2H)， 3.84 (s， 3H), 6.95 (dd, /=8.2, 2.0 Hz， 1H), 7.14-7.30 (m, 7H)， 7.35-7.41 (m， 2H)， 7.46 (s， 1H)， 7.49-7.54 (m, 1H); m/z(APCI+)M+l (426); fR=2.41min。
實(shí)施例8
2-M-5-節(jié)基-6-[2-(3-溴苯基)乙基-3-甲基嘧咬-4(3司-酮三氟乙酸鹽<formula>formula see original document page 132</formula>
畫(huà)R (300MHz， DMSO-d6/TFA-d) 5 2.64-2.72 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.36 (s， 3H)， 3.75 (s， 2H)， 7.17-7.31 (m, 7H), 7.39-7.46 (m， 2H); m/z
(APCI+)M+1 (398); /R=2.20min'
方案3
<formula>formula see original document page 133</formula>實(shí)施例9
2-^J-3-甲基-5-苯基-6-(2-苯基乙基)嘧咬-4(3^)-酮三氟乙酸鹽(方案3，
N)
向2-氨基-5-溴-3-曱基-6-(2-苯基乙基)嘧啶-4(3歷-酮(lOO.Omg, 0.324mmol)添加碳酸銫(317.0mg, 0.973mmol)苯基硼酸(51 .Omg, 0.422mmol)、二(三苯基膦)二氯化鈀(n)(12.0mg, 0.0162mmol)和1,2-二曱氧基乙烷:水乙醇 (2.0mL, 7:3:2)。將微波施加于反應(yīng)混合物，在150。C保持15分鐘，之后除去水層，然后減壓除去有機(jī)溶劑。向所得到的棕色膠狀物添加DMF:乙腈: 水(7:3:2, 2.0mL)，然后除去所形成的沉淀物。濾液利用RP-HPLC AG20f8.94min)來(lái)純化。對(duì)合并的純化餾分進(jìn)行凍干，得到標(biāo)題化合物 (44.0mg, 32%得率)。'H麗R (300固z, DMSO-d6/TFA-d) 5 2.58-2.63 (m， 2H), 2.80-2.85 (m, 2H)， 3.38 (s， 3H)， 7.02-7.12 (m, 4H), 7.19-7.28 (m, 3H)， 7.38-7.43 (m，3H); m/z (APCI+) M+l (306); &=1.95min。
實(shí)施例10
2-絲-5-溴-3-甲基-6-(2-苯基乙基)嘧梵-4(3^-酮(方案3， M)<formula>formula see original document page 134</formula>
向冰浴冷卻的2-氨基-3-曱基-6-(2-苯基乙基)嘧啶-4(3/f)-酮(900mg, 3.92mmol)的DMF混懸液添加iV-溴琥珀酰亞胺(765mg, 4.32mmo1),然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。IO分鐘后，反應(yīng)混合物用250ml水稀釋，白色沉淀物通過(guò)過(guò)濾來(lái)分離，然后在50°C高真空干燥過(guò)夜,得到標(biāo)題化合物(980mg: 81%得率)。R (300Hz, DMSO-d6/TFA-d) S 2.87-2.98 (m, 4H), 3.38 (s， 3H)， 7.22-7.35 (m, 5H); m/z (APCI+) M+l (308); /R=2.01min。
2-氨基-3-曱基-6-(2-苯基乙基)嘧啶-4(3H-酮(方案3， L)
向2-氨基-6-(2-苯基乙基)嘧啶-4(3/7)-酮(1.76g, 5.94mmol)的乙醇(15mL) 混懸液添加粉末狀氫氧化鉀(0.934g, 16.64mmo1)。一旦均質(zhì)，就添加曱基碘 (1.33mL， 21.39mmo1)，然后將反應(yīng)混合物回流加熱。2.5小時(shí)后，減壓除去溶劑，然后對(duì)所得到的固體進(jìn)行高真空干燥。與水(50mL)—起研磨2小時(shí) 后，對(duì)沉淀物進(jìn)行過(guò)濾，然后在50。C高真空干燥18小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(l，110g， 80%得率)。NMR (300MHz， DMSO-d6/TFA-d) 5 2.75-2.83 (m， 2H), 2.87-2.99 (m， 2H)， 3.29 (s, 3H), 5.91 (s, 1H)， 7.17-7.38 (m， 5H); m/z (APCI+) M+l (230); 1.32min。
2-氨基-6-(2-苯基乙基)嘧啶-4(3H)-S同(方案3， K)<formula>formula see original document page 134</formula>
向2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]嘧啶-4(3/Z)-酮(1.75g, 5.95mmol)的曱醇
混懸液添加10。/。鈀/碳(175mg, 0.164mmol)，然后用50psi的氫氣向容器充氣。在Parr Shaker上振搖1.5小時(shí)后，對(duì)催化劑進(jìn)行過(guò)濾，然后減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，其在不純化的情況下按原樣在下一個(gè)反應(yīng)中使用。m/z (APCI+)M+1 (216); &=1.25min。
2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]嘧啶-4(3H)-S同(方案3， J)
將5-(3-溴苯基)-3-氧代戊酸乙S旨(各l.OOg， 3.34mmol)加至3個(gè)容器，接下來(lái)將乙醇(10.0mL)和碳酸胍(1.20g, 6.69mmol)加到每份反應(yīng)混合物中，然后將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物合并，然后減壓除去有機(jī)溶劑。在50。C對(duì)所得到的白色固體進(jìn)行高真空干燥。將粗物質(zhì)在水/乙醇中結(jié)晶，然后在50。C對(duì)晶體進(jìn)行高真空干燥，得到標(biāo)題化合物(1.75g，59。/。得率)。& NMR (300固z, DMSO-d6/TFA-d) S 2.75-2.82 (m， 2H), 2.89-2,94 (m， 2H)， 5.82 (s， 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.53 (s， 1H); m/z (APCI+) M+l (294); &=1.39min。
方案4
<formula>formula see original document page 135</formula>
實(shí)施例14
2-氨基-8-[(3，-甲氧基聯(lián)苯-3-基)甲基-3-甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉
-4(3/7)-酮三氟乙酸鹽(方案4，R)
向粗2-氨基-8-(3-溴芐基)-3-曱基-5,6，7,8-四氫喹唑啉-4(3^)-酮(100.0mg， 0.299mmol)添加碳酸銫(283.0mg， 0.870mmo1)、 3-曱氧基苯基硼酸(57.0mg, 0.377mmo1)、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(10.0mg, 0.0145mmol)和1,2-二曱氧基乙烷:水:乙醇(2.0mL, 7:3:2)。將微波施加于反應(yīng)混合物，在150°C保持15 分鐘，之后除去水層，然后對(duì)有機(jī)溶劑進(jìn)行減壓蒸發(fā)。向所得到的棕色膠狀物添加DMF ，除去所形成的沉淀物，然后濾液利用RP-HPLC AG2(^^11.4min)來(lái)純化。對(duì)合并的純化餾分進(jìn)行凍干，得到標(biāo)題化合物 (41.6mg, 28%得率)。'H NMR (300畫(huà)z, DMSO-d6/TFA-d) S 1.43-1.81 (m， 4H)， 2.16-2.27 (m， 1H)， 2.37-2.48 (m, 1H), 2.70 (t，《/=12.9 Hz, 1H), 2,87-2.98 (m, 1H) 3,15-3.24 (m, 1H), 3.36 (s， 3H), 3.84 (s, 3H)， 6.96 (dd, J=8.1， 2.0 Hz, 1H)， 7.20-7.25 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.54-7.65 (m, 2H); m/z (APCI+) M+l (376); &=2.20min。
實(shí)施例15
2-氨基-8-(3-溴芐基)-3-曱基-5,6，7，8-四氫喹唑啉-4(3//)-酮三氟乙酸鹽
(方案4, Q)向粗2-氨基-8-(3-溴芐基)-5,6，7，8-四氫喹唑啉-4(3//)-酮(100.0mg， 0.299mmol)的乙醇(2.0mL)溶液添加粉末狀氫氧化鉀(30.0mg, 0.539mmo1)。一旦均質(zhì)，就添加曱基碘(0.067mL, 1.077mmo1)，然后將反應(yīng)混合物回流加熱。 4小時(shí)后，減壓除去溶劑，然后對(duì)所得到的固體進(jìn)行高真空干燥。將此物質(zhì) 與水(5mL)—起研磨2小時(shí)，然后將沉淀物過(guò)濾出來(lái)，在制備實(shí)施例14中按原樣來(lái)使用。第二批物質(zhì)利用與以上所述完全相同的方法來(lái)制備，唯一不同的是，反應(yīng)三倍于上述規(guī)模。所得到的沉淀物利用RP-HPLC AG2(fR-10.4min)來(lái)進(jìn)一步純化。對(duì)合并的純化餾分進(jìn)行凍干，得到標(biāo)題化合物(175mg， 42%得率)，為T(mén)FA鹽。'H NMR (300MHz, DMSO-d6/TFA-d) 5 1.46-1.51 (m, 2H)， 1.64-1.82 (m， 2H)， 2-14-2.25 (m， 1H), 2.41 (d, /=17.3 Hz， 1H)， 2.62 (t, >/=12.9 Hz， 1H), 2.85 (d, J=ll.l Hz, 1H)， 3.10 (dd, /=13.2, 2.7 Hz, 1H), 3.35 (s， 3H), 7.29 (t， /=7.7 Hz， 1H)， 7.37 (d， J=7.6 Hz, 1H)， 7.45 (d,聲7.7 Hz, 1H)， 7.69 (s, 1H); m/z (APCI+) M+l (348); fR=1.96min。
實(shí)施例16
2-氨基-8-(3-溴芐基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-4(3//)-酮三氟乙酸鹽(方案4，
P)
向粗3-(3-溴節(jié)基)-2-氧代環(huán)己烷羧酸乙酯(626.0mg, 1.85mmo)添加乙醇 (10.0mL)和碳酸胍(332.0mg， 1.85mmo1)，然后將混合物回流1小時(shí)。減壓除去有機(jī)溶劑，然后將所得到的固體與水(20mL)—起研磨。對(duì)沉淀物進(jìn)行過(guò) 濾，然后在50。C高真空干燥，得到607mg的粗標(biāo)題化合物。將部分此物質(zhì) (100mg)溶解在乙腈/水中，然后利用RP-HPLC AGl(/fl5.4min)來(lái)純化。對(duì) 合并的純化餾分進(jìn)行凍干，得到標(biāo)題化合物(37.4mg)。 NMR (300MHz， DMSO-d6/TFA-d) 5 1.47-1.50 (m, 2H), 1.61-1.79 (m， 2H), 2.10-2.21 (m， 1H), 2.32-2.42 (m， 1H), 2.62 (t, /=12.0 Hz, 1H), 2.77-2.88 (m, 1H), 3.09 (dd, J=13.3,
2.8 Hz， 1H)， 7.32 (五重峰，J=7.8 Hz, 2H), 7.45 (d, /=7.7 Hz, 1H)， 7.66 (s, 1H); m/z (APCI+) M+l (334); fR=l.91min。
3-(3-溴芐基)_2-氧代環(huán)己烷羧酸乙酉旨(方案4， O)
<formula>formula see original document page 138</formula>
向先前用4A分子篩干燥過(guò)18小時(shí)的2-氧代環(huán)己烷羧酸乙酯(0.470mL, 2.94mmol)添加THF(10mL)，然后將此溶液在干冰/丙酮浴中冷卻。添加二異丙氨基鋰單(四氫呋喃)(1.5M)的環(huán)己烷(4.11mL, 6.17mmol)溶液，將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后在水/冰浴中溫?zé)幔瑪嚢?5分鐘。向此反應(yīng)混合物添加l-溴-3-(溴曱基)苯(881mg， 3.53mmol)的THF(2.0mL)溶液，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，反應(yīng)用水淬滅，然后在乙酸乙S旨/鹽酸(1M)之間分配，有機(jī)層用鹽酸(1M)洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，然后用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到粗標(biāo)題化合物，其在不進(jìn)一步純化的情況下在下一個(gè)反應(yīng)中使用。
方案5
<formula>formula see original document page 138</formula>
實(shí)施例17
2-氨基-8-[(3，-甲氧基聯(lián)苯-3-基)甲基-3，8-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉 -4(3H-酮三氟乙酸鹽(方案5, W)
<formula>formula see original document page 139</formula>
向2-氨基-8-(3-溴芐基)-3,8- 二曱基-5,6,7,8-四氬喹唑啉-4(3H)-酮 (100.0mg， 0.276mmol)添加碳酸銫(270.0mg, 0.828mmo1)、 3-曱氧基苯基硼酸 (55.0mg, 0.359醒o1)、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(10.0mg, 0.0138mmol)和1，2-二曱氧基乙烷:水:乙醇(2.0mL, 7:3:2)。將微波施加于反應(yīng)混合物，在150。C 保持15分鐘，之后除去水層，然后對(duì)有機(jī)溶劑進(jìn)行減壓蒸發(fā)。向殘余物添加乙腈，除去所形成的沉淀物，然后濾液利用RP-HPLC AG2(>R=ll.lmin) 來(lái)純化。對(duì)合并的純化餾分進(jìn)行凍干，得到標(biāo)題化合物(40.7mg,29。/。得率)。 !H NMR (300顧z, DMSO-d6/TFA-d) S 1.27 (s, 3H), 1.31-1.43 (m, 1H)， 1.56-1.86 (m， 3H), 2.27 (t，J=5.5 Hz, 2H)， 3.05 (s， 2H)， 3.36 (s， 3H), 3.83 (s， 3H)， 6.95 (dd， /=8.2， 1.9 Hz， 1H)， 7.13-7.22 (m， 2H)， 7.39 (dd, 7=14.3， 7.7 Hz， 2H)， 7.48 (s， 1H), 7.53-7.68 (m, 2H); m/z (APCI+) M+l (390); fR=2.27min。
實(shí)施例18
2-氨基-8-(3-溴芐基)-3，8-二曱基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-4(3//)-酮(方案5，
V)<formula>formula see original document page 139</formula>
向2-氨基-8-(3-溴芐基)-8-曱基-5,6，7,8-四氫喹唑啉-4(3//)-酮(1.768g， 5.08mmol)的乙醇(10.0mL)溶液添加粉末狀氫氧化鉀(0.512g， 9.14mmo1)。一旦均質(zhì)，就添加曱基殃(1.14mL, 18.28mmo1)，然后將反應(yīng)混合物回流加熱。 3.5小時(shí)后，減壓除去溶劑，然后將所得到的固體置于高真空下。與水(50mL) 一起研磨1小時(shí)后，對(duì)白色沉淀物進(jìn)行過(guò)濾，然后在50°C高真空干燥18 小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(1.737g， 94%得率)。！H NMR (300MHz, DMSO-d6/TFA-d) S 1.20 (s, 3H), 1.28-1.40 (m， IH)， 1,58-1.78 (m, 3H), 2.27 (t, 7=6.0 Hz， 2H)， 2.96 (d， J-9.2 Hz， 2H), 3.35 (s， 3H), 7.25 (dt， ^16.0, 7.9 Hz, 2H): 7.46 (d, /=6.1 Hz, 2H); m/z (APCI+) M+l (362); &=2.07min。
實(shí)施例19
2-氨基-8-(3-溴芐基)-8-曱基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-4(3/7)-酮(方案5, U)
向3-(3-溴節(jié)基)-3-曱基-2-氧代環(huán)己烷羧酸曱酯(1.86g， 5.48mmol)添加乙醇(20.0mL)和碳酸胍(0.987g， 5.48mmol)，然后將反應(yīng)混合物回流。18小時(shí) 后，減壓除去有機(jī)溶劑，然后將所得到的固體與水(50mL)—起研磨。對(duì)白色沉淀物進(jìn)行過(guò)濾，然后在50。C高真空干燥，得到標(biāo)題化合物(1.85g,97。/。得率)。'HNMR(300固z,DMSO-d6/TFA-d)S 1.21 (s， 3H)， 1.31-1.41 (m, 1H)， 1.57-1.77 (m， 3H)， 2.18-2.27 (m， 2H)， 2.95 (s, 2H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.19-7.31 (m，2H); m/z (APCI+) M+l (348); /R=1.91min。
3-(3-溴芐基)-3-曱基-2-氧代環(huán)己烷羧酸曱酯(方案5， T)
向己烷洗滌過(guò)的60。/。氫化鈉(706mg， 17.65mmol)的無(wú)機(jī)油溶液添加二噁烷(15mL)和碳酸二曱酯(3.0mL, 35.29mmo1)。將反應(yīng)混合物在90。C的浴中加熱，歷時(shí)1.5小時(shí)逐滴添加2-(3-溴千基)-2-曱基環(huán)己酮(1.54g, 7.06mmol)的二噁烷(10mL)溶液，然后將反應(yīng)混合物回流加熱。1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，然后用曱醇淬滅。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯/鹽酸(lM)之間分配，然后有機(jī)層用鹽酸(1M)洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑。對(duì)粗標(biāo)題化合物(1.86g)進(jìn)行高真空干燥，然后在不進(jìn)一步純化的情況下在下一個(gè)反應(yīng)中使用。m/z(ES+)M+l (339); &=2.76min。
2-(3-溴芐基)-2-曱基環(huán)己酮(方案5, S)
向-30。C冷卻的2-曱基環(huán)己酮(1.00g， 8.92mmol)的THF(40mL)溶液添加叔丁醇鉀(1.0M)的THF(8.92mL, 8.92mmol)溶液，并且將浴溫維持在-20至 -30。C之間。30分鐘后，將反應(yīng)混合物在-78。C的浴中冷卻，然后添加1-溴 -3-(溴曱基)苯(2.23g， 8.92mmo1)。由于浴的溫?zé)岫鴮⒎磻?yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀?過(guò)夜。整整18小時(shí)后，反應(yīng)用水(lmL)淬滅，然后減壓除去溶劑。將粗制油狀物在乙酸乙酯/鹽酸(lM)之間分配，然后有機(jī)層用鹽酸(1M)洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑。粗制油狀物在硅膠 (50g)(用40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)上來(lái)純化。將溶劑從合并的純化餾分減壓除去，得到標(biāo)題化合物(1.54g， 61%得率)。& NMR (300MHz, DMSO-d6/TFA-d) S 0.94 (s, 3H), 1.44-1.53 (m, 1H)， 1.63-1.89 (m， 5H),
2.34-2.43 (m, 1H), 2.54-2.62 (m， 1H)， 2.77 (d， /=13.4 Hz， 1H), 2.95 (d， 7=13.4 Hz, 1H)， 7.12 (d， /=7.7 Hz， 1H)， 7.23 (t， ".8 Hz, 1H), 7.33 (s， 1H), 7.40 (d，風(fēng)9 Hz, 1H); fR=2.59min。
方案6
<formula>formula see original document page 142</formula>
實(shí)施例20
2-^-3-甲基-5-(2-苯基乙基)嘧咬-4(3//)-酮三氟乙酸鹽(方案6， Z)
向2-氨基-5-(2-苯基乙基)嘧啶-4(37/)-酮三氟乙酸鹽(99.7mg， 0.303mmo1) 的乙醇(3.0mL)溶液添加粉末狀氫氧化鉀(51mg， 0.908mmo1)。一旦均質(zhì)，就添加曱基碟(75pL， 1.21mmo1),然后將反應(yīng)混合物密封，在80。C加熱。4小時(shí)后，減壓除去溶劑，將所得到的固體溶解在乙腈:水:TFA(75:25:0.1, 3mL) 中，然后利用RP-HPLCAGl(fi^ll.7min)來(lái)純化。對(duì)合并的純化餾分進(jìn)行凍干，得到標(biāo)題化合物(27mg，26。/。得率)。'HNMR(300MHz,DMSO-d6/TFA-d) 5 2.61 (t, 7=7.7 Hz, 2H), 2.79 (t， J=7.3 Hz, 2H), 3.35 (s， 3H), 7.25 (dd, /=20.5， 6.7 Hz, 5H), 7,50 (s, 1H); m/z (ES+) M+l (230); fR=2.76min。
實(shí)施例21
2-絲-l-甲基-5-(2-苯基乙基)嘧咬-4(l/Z)-酮三氟乙酸鹽(方案6， AA)<formula>formula see original document page 143</formula>
此物質(zhì)作為副產(chǎn)物，其源于對(duì)2-氨基-5-(2-苯基乙基)嘧啶-4(3//)-酮的曱基化，通過(guò)RP-HPLCAG10fl0.7min)來(lái)分離，得到標(biāo)題化合物(23mg， 22% 得率)。NMR (300MHz, DMSO-d6/TFA-d) 5 2.48-2.60 (m， 2H), 2.76誦2.82(在 DMSO之下)(m, 2H)， 3.45 (s， 3H), 7.18-7.23 (m, 3H)， 7.28-7.33 (m， 2H), 7.69 (s， 1H); m/z (ES+) M+l (230); &=3.39min。
實(shí)施例22
2-氨基-5-(2-苯基乙基)嘧咬-4(3i^)-酮三氟乙酸鹽(方案6， Y)
在-78。C向4-苯基丁酸乙酯(100mg, 0.52mmol)的THF(1.0mL)溶液添加二異丙氨基鋰單(四氬呋喃)(1.5M)的環(huán)己烷(0.38mL, 0.57mmol)溶液。10分鐘后，添加曱酸曱酯(35(iL, 0.57mmo1)，將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，然后溫熱至室溫。30分鐘后，反應(yīng)用乙醇(3.0mL)淬滅，然后添加碳酸胍(206mg, 1.14mmo1)。將反應(yīng)混合物回流加熱30分鐘，之后減壓除去溶劑。將所得到的固體溶解在乙腈水:TFA(75:25:0.1, 2.0mL)中，然后利用RP-HPLC AG10fl0.9min)來(lái)純化。對(duì)合并的純化餾分進(jìn)行凍干，得到標(biāo)題化合物 (100mg， 58%得率)。'H NMR (300MHz, DMSO-d6/TFA-d) 5 2.55-2.60(在 DMSO之下)(m, 2H)， 2.76-2.81 (m, 2H)， 7.17-7.23 (m, 3H)， 7.28-7.33 (m, 2H), 7.44(s, 1H); m/z (ES+) M+l (216); fR=1.13min。
4_苯基丁酸乙酯(方案6，X)<formula>formula see original document page 143</formula>
向4-苯基丁酸(10.00g, 60.90mmol)的乙醇(75mL)溶液添加2ml濃硫酸。攪拌2小時(shí)后，減壓除去部分溶劑。將剩余的物質(zhì)溶解在乙酸乙酯中，用
飽和碳酸氪鈉洗滌四次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，
然后將所得到的物質(zhì)真空干燥過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物(10.91g，93。/。得率)。1H NMR (300固z, DMSO畫(huà)(VTFA匿d) 5 1.18 (t， /=7.3 Hz， 3H), 1.82 (五重峰，/=7.5 Hz, 2H), 2.28 (t， /=7.6 Hz， 2H)， 2.58 (t, /=7.7 Hz, 2H), 4.05 (q， /=7.0 Hz, 2H),
7.15-7.20 (m， 3H), 7.26-7.31 (m, 2H); m/z (ES+) M+l (193); &=2.33min。
方案7
H2
NH21/2CO,
EtO、
實(shí)施例23
2-氨基-5-[2-(3，-甲氧基聯(lián)苯-3-基)乙基-3-甲基嘧啶-4(3/7)-酮三氟乙酸
鹽(方案7， FF)
0\
向2-氨基-5-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]嘧啶-4(3/^)-酮三氟乙酸鹽 (nOmg， 0.390mmo1)的乙醇(5.0mL)溶液添加粉末狀氫氧化鉀(66mg，
144
D
1.17mmol)。一旦均質(zhì)，就添加甲基碘(97pL, L56mmo1),然后將反應(yīng)混合物密封，在80。C加熱。3小時(shí)后，減壓除去溶劑，將所得到的固體溶解在乙腈:水:TFA(75:25:0.1， 4.0mL)中，然后利用RP-HPLC AGl(/R-14.9min)來(lái)純化。對(duì)合并的純化餾分進(jìn)行凍干，得到標(biāo)題化合物(73mg， 42%得率)。NMR (300顧z, DMSO陽(yáng)dg/TFA-d) S 2.68 (t， >/=7.4 Hz, 2H), 2,87 (t, /=7.6 Hz， 2H)， 3.36 (s, 3H)， 3.84 (s, 3H), 6.95 (d， /=5.8 Hz， 1H), 7.18-7.24 (m， 3H), 7.38 (t, /=7.7 Hz， 2H), 7.52 (t， /=8.5 Hz， 3H); m/z (APCI+) M+l (336); ^=2.1 lmin。
實(shí)施例24
2-氨基-5-[2-(3，-甲氧基聯(lián)苯-3-基)乙基I嘧啶-4(3^)-酮三氟乙酸鹽(方案 7, EE)
<formula>formula see original document page 145</formula>在-78。C向4-(3，-甲氧基聯(lián)苯-3-基)丁酸乙酯(258mg, 0.865mmol)的 THF(4mL)溶液添加二異丙氨基鋰單(四氫呋喃)(1.5M)的環(huán)己烷(0.63mL, 0.95mmol)溶液。IO分鐘后，添加甲酸甲酯(35jiL, 0.57mmo1)，將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)用乙醇(3.0mL)淬滅，然后添加碳酸胍 (206mg， 1.14mmo1)。將反應(yīng)混合物回流加熱90分鐘，之后減壓除去溶劑。將所得到的固體混懸在乙腈:水:TFA(75:25:0.1, 4.5mL)中，將沉淀物過(guò)濾掉，然后濾液利用RP-HPLCAGl(fR-14.5min)來(lái)純化。對(duì)合并的純化餾分進(jìn)行凍干，得到標(biāo)題化合物(197mg， 52%得率)。'HNMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d) 5 2.64 (t, /=7.8 Hz， 2H), 2.87 (t, >7.7 Hz， 2H), 3.84 (s， 3H), 6.95 (d, /=10.5 Hz， 1H), 7.18-7.23 (m， 3H)， 7.38 (t, 7=7.9 Hz， 2H)， 7.50 (d, J=8.6 Hz, 3H); m/z (APCI+)M+1 (322); &=2.01min。
4-(3，-甲氧基聯(lián)苯-3-基)丁酸乙酉旨(方案7，DD)
向粗(2五/Z)-4-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)丁-2-烯酸乙酯(1.4g, 4.7mmol)添加乙醇(50mL)和10。/。鈀/碳(300mg)。用50psi的氫氣向反應(yīng)混合物充氣，然后在Parr Shaker上振搖1小時(shí)。反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，然后減壓除去溶劑，得到橙色油狀物。所述油狀物在2xl4"硅膠柱(用7.5。/。EtOAc/己烷洗脫) 上來(lái)純化。將包含純物質(zhì)的餾分合并，然后減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(258mg， 18%得率)。'HNMR (300MHz， DMSO-d6/TFA-d) S 1.18 (t， /=7.1 Hz: 3H)， 1.90 (五重峰，盧7.4 Hz， 2H)， 2.32 (t, /=7.4 Hz， 2H), 2.68 (t, ^^7.6 Hz, 2H), 3.84 (s， 3H), 4.06 (q， 7=7,1 Hz， 2H)， 6,92-6,96 (m, 1H)， 7.18-7.24 (m, 3H)， 7.38 (t, /=8.0 Hz， 2H), 7.47-7,50 (m, 2H); m/z (APCI+) M+l (299); fR=2.97min。
(2E/Z)4-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)丁J-烯酸乙酉旨(方案7， CC)<formula>formula see original document page 146</formula>向粗P五/Z)-4-(3-溴苯基)丁-t烯酸乙酯(2.30g, 8,SSmmol)添加碳酸銫 (8.35g, 25.64mmo1)、 3-曱氧基苯基硼酸(1.95g, 12.82mmo1)、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(300mg， 0.427mmol)和1，2-二曱氧基乙烷:水乙醇(20mL, 7:3:2)。將反應(yīng)混合物在J-Kem部件(J-Kem block)中回流加熱45分鐘。除去水層，然后減壓除去有機(jī)溶劑。將所得到的黑色油狀物溶解在Et20中，不溶解的物質(zhì)用硅藻土過(guò)濾除去，然后對(duì)溶劑進(jìn)行減壓蒸發(fā)，得到橙色油狀物，對(duì)其進(jìn)行高真空干燥。在硅膠(50g)(用50。/。DCM/己烷洗脫)上對(duì)粗物質(zhì)進(jìn)行色譜分離，得到標(biāo)題化合物(1.4g,55。/。得率)，其在不進(jìn)一步純化的情況下在下一個(gè)反應(yīng)中使用。
(2E/Z)-4-(3-溴苯基)丁-2-烯酸乙酉旨(方案7， BB)
<formula>formula see original document page 147</formula>
向l-溴-3-(溴曱基)苯(5.00g， 20.00mmol)添加丙烯酸乙酯(2.4mL, 22.01mmol)、三正丁基胺(3.63mL, 22.01mmo1)和乙酸把(H)(0.449g, 2.00mmo1)。將潔凈的反應(yīng)混合物置于110。C的浴中，保持1小時(shí)。向反應(yīng) 混合物添加DCM(10mL)，然后將混合物置于硅膠(50g)上，用DCM洗脫，得到粗分級(jí)的物質(zhì)。減壓除去溶劑，然后將物質(zhì)混懸在50。/。DCM/己烷中，加載到硅膠(50g)柱，然后用50。/。DCM/己烷洗脫。將看上去最好的餾分合并，然后減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(2.30g, 43%得率)，其在下一個(gè)反應(yīng)中直接使用。
除本申請(qǐng)所描述的那些實(shí)施例之外，基于以上描述，對(duì)本發(fā)明的各種修改對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。這些修改也在所附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。在此將本申請(qǐng)所引用的每份文獻(xiàn)(包括但不限于期刊論文、美國(guó)和非美國(guó)專利、專利申請(qǐng)出版物、國(guó)際專利申請(qǐng)出版物等)都全文引入作為參考。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體其中R1為鹵素、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、S(O)2NRcRd、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2、3、4或5個(gè)A1取代；R2為-(CR2aR2b)2-Q；R3為H、C(O)Ra、C(O)ORb、C(O)NRcRd、S(O)Ra、S(O)2Ra、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、2、3、4或5個(gè)A2；R2a和R2b各自獨(dú)立為H、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、NRc’S(O)2Rb’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選被1、2、3、4或5個(gè)Cy1或RQ取代；Cy1為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選取代有1、2、3、4或5個(gè)A3；A1、A2和A3各自獨(dú)立為鹵素、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、S(O)2NRcRd、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被1、2、3、4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd；RQ為鹵素、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、S(O)2NRcRd、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2、3、4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd；Ra和Ra’各自獨(dú)立為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；Rb和Rb’各自獨(dú)立為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；Rc和Rd各自獨(dú)立為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或Rc和Rd與它們所連接的N原子一起形成4、5、6或7元雜環(huán)烷基；并且Rc’和Rd’各自獨(dú)立為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或Rc’和Rd’與它們所連接的N原子一起形成4、5、6或7元雜環(huán)烷基。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中R'為鹵素、C,-6烷基、C2一6烯基、C2.6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C,-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、 2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、OH、 C,-6烷氧基、d.6鹵代烷氧基、d-6鹵代烷基、Q-6烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán) 烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
3. 權(quán)利要求l的化合物，其中R"為鹵素、d—6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán);院基烷基。
4. 權(quán)利要求l的化合物，其中R"和R"各自獨(dú)立為H、囟素、C,—4烷基、C'-4鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、N02、 ORa'、 SRa'、 OC(0)Rb'、 OC(0)NRc'Rd'、 S(0)Rb'、 S(0)NRc'Rd'、S(0)2Rbi S(0)2NRc'Rd'。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中R"和R"各自獨(dú)立為H、鹵素、CM烷基、d—4卣代烷基、(32.6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基。
6. 權(quán)利要求1的化合物，其中R"和R"各自獨(dú)立為H或C,-4烷基。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其中R"和R"都為H。
8. 權(quán)利要求l的化合物，其中Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)Cy'或R9取代。
9. 權(quán)利要求l的化合物，其中Q為芳基，所述芳基任選被l、 2、 3、 4 或5個(gè)Cy'或R9取代。
10. 權(quán)利要求1的化合物，其中Q為芳基，所述芳基任選被l、 2或3 個(gè)R9取代。
11. 權(quán)利要求1的化合物，其中Q為芳基，所述芳基被Cyi取代，并且任選被l、 2或3個(gè)r9取代。
12. 權(quán)利要求1的化合物，其中Q為芳基，所述芳基被Cy'取代，并且任選被l、 2或3個(gè)RQ取代；并且Cyi為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代面素、CN、 OH、 C,-6烷氧基、d-6卣代烷氧基、C"6卣代烷基、Cw烷基、C2,6烯基、02.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
13. 權(quán)利要求1的化合物，其中Q為苯基，其中所述苯基在間位被Cy'取代；并且 Cyi為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 Cw烷氧基、d-6卣代烷氧基、C,-6卣代烷基、C,—6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
14. 權(quán)利要求1的化合物，其中Q為苯基，其中所述苯基在間位被Cyi取代；并且 Cy'為芳基，所述芳基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 d—6烷氧基、d.6卣代烷氧基、d-6鹵代烷基、 d-6烷基、C2，6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
15. 權(quán)利要求1的化合物，其中W為Cwo烷基、C2.u)烯基、C2-K)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)纟克基烷基, 其中所述d-u)烷基、Cw。烯基、Cwo炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5 個(gè)A2。
16. 權(quán)利要求1的化合物，其中113為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A2。
17. 權(quán)利要求1的化合物，其中113為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d.u)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有l(wèi)、 2或3個(gè)A、并且八2為卣素、CN、 N02、 0Ra、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 C!4烷氧基、d—4卣代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、Q-8二烷基氨基、Cw烷基、C2—6烯基、Cw炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述d.6 烷基、<32-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、CL6烷基、<:2.6烯基、C2-6炔基、Q—4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NReRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)2Rb或S(0)2NRcRd。
18. 權(quán)利要求1的化合物，其中W為Q.H)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
19. 權(quán)利要求1的化合物，其中113為Cwo烷基。
20. 權(quán)利要求1的化合物，其中R'為卣素、C,—6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基； R2a和R2b各自獨(dú)立為H或CM烷基；Q為芳基，所述芳基任選被l、 2或3個(gè)RQ取代；并且W為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有l(wèi)、 2、 3、 4或5個(gè)A2。
21. 權(quán)利要求1的化合物，其中W為鹵素、d-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基； je和R^各自獨(dú)立為H或CM烷基；Q為苯基，所述苯基任選被l、 2或3個(gè)以下基團(tuán)取代卣素、CN、OH、 Cw烷氧基、Cw鹵代烷氧基、C,-6卣代烷基、d-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；并且W為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d-K)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(O)NRCRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 d—4烷氧基、C,—4卣代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、C2-8二烷基氨基、d.s烷基、<:2.6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基。
22. 權(quán)利要求21的化合物，其中Q為苯基，所述苯基在間位4皮以下基團(tuán)取代鹵素、CN、 OH、 C"烷氧基、d_6鹵代烷氧基、Q-6鹵代烷基、C,-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
23. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有式II: <formula>formula see original document page 8</formula>其中R'為卣素、C卜6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基； r^和R^各自獨(dú)立為H或CM烷基；rs為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述CwQ烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、CN、 N02、 0Ra、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 C,—4烷氧基、d—4鹵代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、C2-8二烷基氨基、d.s烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；rq為卣素、CN、 Q-4烷氧基、d—4卣代烷氧基、C,-6烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；0丫1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 d-6烷氧基、C卜6囟代烷氧基、Cw卣代烷基、Cw烷基、(32.6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；并且n為0或1。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有式III: III其中Ri為鹵素、CL6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基； R"和ieb各自獨(dú)立為H或C,-4烷基；RS為d.K)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選凈皮1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(。)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 Cw烷氧基、CM鹵代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、<:2.8二烷基氨基、c^烷基、c^烯基、(:2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；RQ為鹵素、CN、 C,-4烷氧基、C,—4鹵代烷氧基、C,—6烷基、(:2.6烯基、 C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代閨素、CN、 OH、 Q—6烷氧基、C,-6鹵代烷氧基、c卜6鹵代烷基、d.6烷基、(:2.6烯基、(:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；并且n為0或1
25. 權(quán)利要求24的化合物，其中n為0。
26. 權(quán)利要求24的化合物，其中 n為0;并且 CyJ為苯基，所述苯基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 C^烷氧基、d.6鹵代烷氧基、d.6鹵代烷基、 C!-6烷基、<:2.6烯基、C^炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
27.式IV化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體R1為H、卣素、CN、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 S(0)Rb、 S(O)NRCRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 d-6烷基、C'_6鹵代烷基、C^烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Q-6烷基、d.6 鹵代烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)A1取代；R、-(CR2aR2b)2-Q;R3為C(0)Ra、 C(0)ORb、 C(0)NRcRd、 S(0)Ra、 S(0)2Ra、 C,國(guó),。烷基、Cwo烯基、C2-K)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Q.H)烷基、C2.H)烯基、C2.u)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有l(wèi)、 2、 3、 4或5個(gè)A R2a和R化各自獨(dú)立為H、鹵素、CM烷基、d—4卣代烷基、<22-6烯基、(^2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa'、 SRa'、 C(0)Rb'、 C(0)NRC'Rd'、 C(0)ORa'、 OC(O)Rb'、 OC(0)NRc'Rd,、 NRc'Rd'、 NRc'C(0)Rd'、 NRc'C(0)ORa'、 NRc'S(0)2Rb'、 S(0)Rb'、 S(0)NRc'Rd'、 S(0)2Rb^ S(0)2NRc'Rd，； Q為芳基、雜芳基或環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè) Cyi或RQ取代；Cyi為芳基、雜芳基或環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選取代有1、 2、 3、 4 或5個(gè)A3;A1 、 A2和A3各自獨(dú)立為卣素、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NReC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 CM烷氧基、CL4卣代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、C2,8二烷基氨基、Q,6烷基、 C2—6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C,-6烷基、C^烯基、02.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、C,.6烷基、C2，6烯基、C2-6炔基、CM鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)OR3、 OC(0)Rb、 OC(O)NRCRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb或S(0)2NRcRd;RQ為囟素、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)OR3、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 CM烷氧基、d—4卣代烷氧基、C卜6烷基、02.6烯基、(:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述CL6烷基、02.6烯基、C2.6 炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、Cw烷基、C2—6烯基、(22.6炔基、CM 卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)OR3、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(。)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb或 S(0)2NRcRd;Ra和Ra'各自獨(dú)立為H、 d-6烷基、d—6鹵代烷基、(:2_6烯基、(]2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C,-6烷基、d-6鹵代烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、d-6烷基、Q—6卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；Rb和Rb'各自獨(dú)立為H、 C!-6烷基、Cw卣代烷基、C2—6蜂基、C2—6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C,-6烷基、CL6鹵代烷基、C2-6烯基、C^炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、d-6烷基、Cw卣代烷基、 CL6囟代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基； RC和Rd各自獨(dú)立為H、 Cw。烷基、Q-6鹵代烷基、(32.6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d.H)烷基、C,-6鹵代烷基、(^2.6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、Cw烷基、d_6卣代烷基、d一6卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基; 或Re和Rd與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6或7元雜環(huán)烷基；并且RC'和Rd'各自獨(dú)立為H、 Cwo烷基、C^鹵代烷基、C2-6烯基、C^6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、CL6卣代烷基、(:2.6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、由素、C,-6烷基、d-6卣代烷基、Cw卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基; 或Re'和Rd'與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6或7元雜環(huán)烷基。
28. 權(quán)利要求27的化合物，其中W為H、 Cw烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
29. 權(quán)利要求27的化合物，其中R"和R^各自獨(dú)立為H、卣素、CM烷基、Q-4鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、N02、 ORa'、 SRa'、 OC(O)Rb'、 OC(0)NRc'Rd，、 S(0)Rb'、 S(0)NRc'Rd'、 S(0)2Rb'或S(0)2NRc'Rd'。
30. 權(quán)利要求27的化合物，其中R^和R"各自獨(dú)立為H、鹵素、CM烷基、Q-4鹵代烷基、Cw烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基。
31. 權(quán)利要求27的化合物，其中R^和R"各自獨(dú)立為H或C,-4烷基。
32. 權(quán)利要求27的化合物，其中112&和11213都為H。
33. 權(quán)利要求27的化合物，其中Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)Cy'或RQ取代。
34. 權(quán)利要求27的化合物，其中Q為芳基，所述芳基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)Cyi或R9取代。
35. 權(quán)利要求27的化合物，其中Q為芳基，所述芳基任選被l、 2或3 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 Cw烷氧基、d.6鹵代烷氧基、C,-6卣代烷基、C^烷基、C2,6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
36. 權(quán)利要求27的化合物，其中Q為芳基，所述芳基被Cy'取代，并且任選被l、 2或3個(gè)RG取代。
37. 權(quán)利要求27的化合物，其中Q為芳基，所述芳基被Cy'取代，并且任選被l、 2或3個(gè)RQ取代；并且0丫1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 Cw烷氧基、d-6鹵代烷氧基、Cw卣代烷基、C,-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
38. 權(quán)利要求27的化合物，其中Q為苯基，其中所述苯基在間位被Cy'取代；并且 Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 C,-6烷氧基、d-6鹵代烷氧基、C,-6面代烷基、d-6烷基、(:2.6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
39. 權(quán)利要求27的化合物，其中Q為苯基，其中所述苯基在間位被071取代；并且0丫1為芳基，所述芳基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 Q-6烷氧基、Q-6鹵代烷氧基、Ci-6鹵代烷基、 CL6烷基、C2-6烯基、02.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
40. 權(quán)利要求27的化合物，其中113為Cwo烷基、Cwo烯基、(32-10炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、Cwo烯基、C2-H)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A2。
41. 權(quán)利要求27的化合物，其中113為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè) A2。
42. 權(quán)利要求27的化合物，其中113為Cw。烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d.u)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1 、 2或3個(gè)A2;并且八2為卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)OR3、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、S(0)2NReRd、 d—4烷氧基、C,-4鹵代烷氧基、氨基、d-4烷基氨基、C^二烷基氨基、C"6烷基、C2，6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述d.6 烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、C,—6烷基、C2,6烯基、C2-6炔基、d,4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 KRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)2Rb或S(0)2NRcRd。
43. 權(quán)利要求27的化合物，其中W為C,.,。烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
44. 權(quán)利要求27的化合物，其中W為Cwo烷基。
45. 權(quán)利要求27的化合物，其中所述化合物具有式V: <formula>formula see original document page 15</formula>V其中Ri為H、 Q，6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基； R2a和R2b各自獨(dú)立為H或CM烷基；W為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 d.4烷氧基、d4鹵代烷氧基、氨基、C,-4烷基氨基、Q.s二烷基氨基、CL6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；RQ為卣素、CN、 d-4烷氧基、d—4卣代烷氧基、Cw烷基、C2，6烯基、 C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 d，6烷氧基、CN6鹵代烷氧基、Cu6卣代烷基、C!-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；并且n為0或1。
46.權(quán)利要求27的化合物，其中所述化合物具有式VI:<formula>formula see original document page 16</formula>其中R'為H、 Cw烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基； R2a和R2b各自獨(dú)立為H或CM烷基；R 為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cw()烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 d—4烷氧基、C,-4由代烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、Cw二烷基氨基、C"6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；RQ為鹵素、CN、 d4烷氧基、CM鹵代烷氧基、C,-6烷基、C2—6烯基、 C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；0乂1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 C,-6烷氧基、C,_6卣代烷氧基、CL6鹵代烷基、C,.e烷基、C2—6烯基、(:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；并且n為0或1。
47. 權(quán)利要求46的化合物，其中n為0。
48. 權(quán)利要求46的化合物，其中 n為0;并且Cy，為苯基，所述苯基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 Cw烷氧基、d_6卣代烷氧基、d.6卣代烷基、d-6烷基、C2，6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
49.式VII化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體<formula>formula see original document page 17</formula>R 為H、 C(0)Ra、 C(0)ORb、 C(0)NRcRd、 S(O)R3、 S(0)2Ra、 d陽(yáng),o烷基、C2.H)烯基、C2.u)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、C2.H)烯基、C2.H)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A2;R4為卣素、CN、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)OR3、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 C"6烷基、C,-6 鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述CL6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2、 3、 4或5個(gè)A"取代；R"和R2b各自獨(dú)立為H、卣素、C"4烷基、CM卣代烷基、C2.6烯基、<:2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa'、 SRa'、 C(0)Rb'、 C(0)NRc'Rd'、 C(0)ORa'、 OC(O)Rb'、 OC(0)NRc'Rd'、 NRc'Rd'、 NRc'C(0)Rd，、 NRe'C(0)ORa'、 NRc'S(0)2Rb'、 S(0)Rb'、 S(0)NRc'Rd'、 S(0)2Rb4 S(0)2NRc'Rd';r為0、 1、 2或3;t為0、 1、 2、 3、 4或5;Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)Cy!或R9取代；其中 0乂1為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A3.，A1 、 A2和A3各自獨(dú)立為卣素、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)OR3、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 CM烷氧基、CM卣代烷氧基、氨基、C14烷基氨基、(:2.8二烷基氨基、c"6烷基、(32-6烯基、C2，6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C!-6烷基、(^.6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代卣素、d-6 烷基、C2—6烯基、(32.6炔基、C,.4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán) 烷基、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb或S(0)2NRcRd;RQ為卣素、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 CM烷氧基、CM卣代烷氧基、Cw烷基、C2,6烯基、(:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述c^烷基、<:2.6烯基、c2.6 炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被i、2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、Cw烷基、<:2.6烯基、(22-6炔基、CM 鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb或 S(0)2NRcRd;Ra和Ra'各自獨(dú)立為H、 C,-6烷基、Cw卣代烷基、C2-6烯基、02-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d-6烷基、d-6鹵代烷基、C2—6烯基、C2，6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、Cw烷基、d-6卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；Rb和Rb'各自獨(dú)立為H、 d-6烷基、C,-6卣代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述CL6烷基、Cw鹵代烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、Q-6烷基、d-6鹵代烷基、 Cw卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基； RC和Rd各自獨(dú)立為H、 d-u)烷基、d-6鹵代烷基、Q-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C,.,o烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、Cw烷基、C,-6囟代烷基、C"6卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或Re和Rd與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6或7元雜環(huán)烷基；并且RC'和Rd'各自獨(dú)立為H、 C,.,。烷基、C卜6卣代烷基、02.6烯基、(:2.6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、CL6囟代烷基、C^烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、C,-6烷基、Cw鹵代烷基、C,—6卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或Re'和Rd'與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6或7元雜環(huán)烷基。
50. 權(quán)利要求49的化合物，其中W為鹵素、CL6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、 2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 Q-6烷氧基、d.6卣代烷氧基、C,.6卣代烷基、 C^烷基、(32.6烯基、(32.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
51. 權(quán)利要求49的化合物，其中R"為CL6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
52. 權(quán)利要求49的化合物，其中R"和R"各自獨(dú)立為H、卣素、CM烷基、d，4鹵代烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán) 烷基、N02、 ORa'、 SRa'、 OC(0)Rb'、 OC(0)NRc'Rd'、 S(0)Rb'、 S(0)NRc'Rd'、 S(0)2Rb'或S(0)2NRc'Rd'。
53. 權(quán)利要求49的化合物，其中R"和R"各自獨(dú)立為H、卣素、CM 烷基、Cw鹵代烷基、C2，6烯基、02.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán) 烷基。
54. 權(quán)利要求49的化合物，其中R"和R"各自獨(dú)立為H或C4烷基。
55. 權(quán)利要求49的化合物，其中R"和R"都為H。
56. 權(quán)利要求49的化合物，其中Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)Cy'或RQ取代。
57. 權(quán)利要求49的化合物，其中Q為芳基，所述芳基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)Cy'或R9取代。
58. 權(quán)利要求49的化合物，其中Q為芳基，所述芳基任選被l、 2或3 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 C,—6烷氧基、d-6鹵代》克氧基、d—6卣代烷基、Cw烷基、C2—6烯基、(32.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
59. 權(quán)利要求49的化合物，其中Q為芳基，所述芳基被Cy'取代，并且任選被1 、 2或3個(gè)RQ取代。
60. 權(quán)利要求49的化合物，其中Q為芳基，所述芳基被Cy'取代，并且任選被l、 2或3個(gè)RQ取代；并且0丫1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 d—6烷氧基、d.6面代烷氧基、C^鹵代烷基、Cw烷基、02.6烯基、(32.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
61. 權(quán)利要求49的化合物，其中Q為苯基，其中所述苯基在間位被Cy'取代；并且〔丫1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 d—6烷氧基、d，6卣代烷氧基、C,—6鹵代烷基、CL6烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
62. 權(quán)利要求49的化合物，其中Q為苯基，其中所述苯基在間位被Cy1取代；并且Cy1為芳基，所述芳基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 0H、 C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷基、 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
63. 權(quán)利要求49的化合物，其中R3為C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cw。烷基、C2.K)烯基、C2-K)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A2。
64. 權(quán)利要求49的化合物，其中R3為C1-10烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C,-K)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè) A2。
65. 權(quán)利要求49的化合物，其中R3為C1-10烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有l(wèi)、 2或3個(gè)A2;并且A2為鹵素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NReRd、 C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NReRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)2Rb或S(0)2NRcRd。
66. 權(quán)利要求49的化合物，其中R3為C1-10烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
67. 權(quán)利要求49的化合物，其中R 為d.u)烷基。
68. 權(quán)利要求49的化合物，其中所述化合物具有式VIII:<formula>formula see original document page 22</formula>VIII其中W為c^烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基； R2a和R2b各自獨(dú)立為H或CM烷基；113為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C,-h)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(。)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 C卜4烷氧基、Cm鹵^;^氧基、氨基、C,—4烷基氨基、C2—8二烷基氨基、C"6烷基、(^2.6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；RQ為鹵素、CN、 Q-4烷氧基、d-4鹵代烷氧基、Q-6烷基、C2-6烯基、02.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；Cy為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 d-6烷氧基、d-6卣代烷氧基、CL6鹵代烷基、Cw烷基、(^.6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基； n為0或1; r為1或2;并且 t為0、 1、 2或3。
69.權(quán)利要求49的化合物，其中所述化合物具有式IX:<formula>formula see original document page 23</formula>其中W為C^烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基；R2a和R2b各自獨(dú)立為H或CM烷基；W為d.K)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cw。烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 d-4烷氧基、C,-4囟代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、Cw二烷基氨基、Cw烷基、C2—6烯基、C2，6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；RQ為鹵素、CN、 CM烷氧基、CM鹵代烷氧基、Cw烷基、(:2.6烯基、(32.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；0乂1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 C卜6烷氧基、d.6卣代烷氧基、CL6卣代烷基、Cw烷基、(22.6烯基、(:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基； n為0或1;r為1或2;并且t為0、 1、 2或3。
70. 權(quán)利要求69的化合物，其中n為0。
71. 權(quán)利要求69的化合物，其中 n為0;并且Cy'為苯基，所述苯基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取^f戈基取代鹵素、CN、 OH、 d—6烷氧基、Cl6鹵代烷氧基、Cm鹵代烷基、C"6烷基、C2-6烯基、C2一6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
72. 權(quán)利要求49的化合物，其中所述化合物具有式X:R"為C,—6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基；R2a和R2b各自獨(dú)立為H或C，-4烷基；113為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，<formula>formula see original document page 24</formula>其中所述d.h)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 d—4烷氧基、Q一卣代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、C2—8二烷基氨基、C^6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、其中雜芳基或雜環(huán)烷基；Cy!為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 C,-6烷氧基、鹵代烷氧基、C"6卣代烷基、Cw烷基、(32.6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基； r為1或2;并且 t為0、 1或2。
73. 權(quán)利要求72的化合物，其中Cy"為苯基，所述苯基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 d.6烷氧基、鹵代烷氧基、d-6卣代烷基、C,-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)》克基。
74. 式XI化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體Ri為d—6烷基、(:2.6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，所述基團(tuán)各自任選^皮1、 2、 3、 4或5個(gè)A'取代；R、-(CR2aR2b)m-Q;R3為H、 C(0)Ra、 C(0)ORb、 C(0)NRcRd、 S(O)R3、 S(0)2Ra、 C,.,o烷基、C2.u)烯基、C2.u)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C.H)烷基、Cwo烯基、C2-H)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A人R5為H、 d—6烷基、(:2.6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述 Cw烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)人4取代；W為H、 d'6烷基、<:2.6烯基、C:6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C,-6烷基、C2-6烯基、Cw炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或 5個(gè)A5取代；R"和R"各自獨(dú)立為H、卣素、cm烷基、Cm鹵代坑基、q-6烯基、C2—6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa'、 SRa>、 C(0)Rb'、 C(0)NRC'Rd'、 C(0)ORa'、 OC(O)Rb'、 OC(0)NRc'Rd'、 NRc'Rd'、 NRc'C(0)Rd'、 NRc'C(0)ORa'、 NRc'S(0)2Rb'、 S(0)Rb>、 S(0)NRc'Rd'、 S(0)2Rb^ S(0)2NRc'Rd，； m為0、 1、 2、 3或4;Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)Cy'或R9取代；Cy'為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A3;A1、 A2、 A3、八4和A5各自獨(dú)立為卣素、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NReRd、 Cw烷氧基、CM卣代烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、(:2.8二烷基氨基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C,-6 烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CM鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)OR3、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(。)2Rb或S(0)2NRcRd;RQ為卣素、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)OR3、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 CM烷氧基、C"4卣代烷氧基、Ci6烷基、02.6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C卜6烷基、02.6烯基、C2_6 炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、Cl6坑基、02-6烯基、C2.6炔基、C,-4 鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb或 S(0)2NRcRd;Ra和Ra'各自獨(dú)立為H、 d—6烷基、CL6鹵代烷基、<32-6烯基、02.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述CL6烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、Cw烷基、Cw鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；Rb和Rb'各自獨(dú)立為H、 Q-6烷基、d-6鹵代烷基、C2-6烯基、(32.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述cl6烷基、cl6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、Cw烷基、C,-6卣代烷基、C^卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；RC和Rd各自獨(dú)立為H、 Cwo烷基、Q—6鹵代烷基、Cw烯基、02.6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、d-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、C,-6烷基、C,-6囟代烷基、Cw卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或Re和Rd與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6或7元雜環(huán)烷基；并且RC'和Rd'各自獨(dú)立為H、 C,.K)烷基、CL6卣代烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d-H)烷基、C!-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、Cw烷基、Cw鹵代烷基、Cw卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)垸基；或Re'和Rd'與它們所連接的N原子一起形成4、 5、 6或7元雜環(huán)烷基。
75. 權(quán)利要求74的化合物，其中Ri為d-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，所述基團(tuán)各自任選被l、 2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 <^.6烷氧基、Q-6鹵代烷氧基、C!-6鹵代烷基、d-6烷基、C2-6烯基、Ci6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán) 烷基。
76. 權(quán)利要求74的化合物，其中W為C,-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
77. 權(quán)利要求74的化合物，其中R"和R"各自獨(dú)立為H、卣素、CM烷基、Cw卣代烷基、<22.6烯基、C2—6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基。
78. 權(quán)利要求74的化合物，其中R"和R"各自獨(dú)立為H或CM烷基。
79. 權(quán)利要求74的化合物，其中R"和R"都為H。
80. 權(quán)利要求74的化合物，其中m為0。
81. 權(quán)利要求74的化合物，其中Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)Cy'或RQ取代。
82. 權(quán)利要求74的化合物，其中Q為芳基，所述芳基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)Cy'或R。取代。
83. 權(quán)利要求74的化合物，其中Q為芳基，所述芳基任選被l、 2或3個(gè)rQ取代。
84. 權(quán)利要求74的化合物，其中Q為芳基，所述芳基被Cy'取代，并且任選被1 、 2或3個(gè)RQ取代。
85. 權(quán)利要求74的化合物，其中Q為芳基，所述芳基被Cy'取代，并且任選被l、 2或3個(gè)RQ取代；并且Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 Cw烷氧基、d-6卣代烷氧基、C,-6卣代烷基、Cw烷基、C2，6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
86. 權(quán)利要求74的化合物，其中RQ為卣素、CN、 OH、 d一6烷氧基、Cw鹵代烷氧基、d-6鹵代烷基、Q，6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
87. 權(quán)利要求74的化合物，其中Q為苯基，其中所述苯基在間位被Cy'取代；并且Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代囟素、CN、 OH、 Q-6烷氧基、d-6自代烷氧基、C,—6卣代烷基、CL6烷基、<:2.6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
88. 權(quán)利要求74的化合物，其中Q為苯基，其中所述苯基在間位被Cy'取代；并且 Cy"為芳基，所述芳基任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 d,6烷氧基、Cw鹵代烷氧基、Cl6鹵代烷基、d—6烷基、(^.6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
89. 權(quán)利要求74的化合物，其中R 為H、 Cwo烷基、02.1()烯基、C2-10 炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cw。烷基、C2.h)烯基、Cw。炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè)A2。
90.權(quán)利要求74的化合物，其中W為H、 Cw。烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d-u)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、 2、 3、 4或5個(gè) A2。
91.權(quán)利要求74的化合物，其中R 為H、 Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cw。烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1 、 2或3個(gè)A2;并且八2為卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(O)NRCRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 CM烷氧基、CM卣代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、(:2.8二烷基氨基、c,，6烷基、C2，6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C,-6 烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被l、 2、 3、 4或5個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、d-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CM鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NReRd、 C(0)0R3、 OC(0)Rb、 OC(O)NRCRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)2Rb或S(0)2NRcRd。
92. 權(quán)利要求74的化合物，其中W為H、 Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
93. 權(quán)利要求74的化合物，其中113為H或Cwo烷基。
94. 權(quán)利要求74的化合物，其中115為H。
95. 權(quán)利要求74的化合物，其中116為Cwo烷基。
96. 權(quán)利要求74的化合物，其中W為Cw烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基；R2a和R2b各自獨(dú)立為H或CM烷基；Q為芳基，所述芳基任選被l、 2或3個(gè)RG取代；m為0、 1或2;W為H、 Cw。烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1 、 2、 3 、 4或5個(gè)A2;R5為H;并且R6為d.K)烷基。
97. 權(quán)利要求74的化合物，其中R'為Cw烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基；R2a和R2b各自獨(dú)立為H或CM烷基；Q為苯基，所述苯基任選被l、 2或3個(gè)以下基團(tuán)取代由素、CN、OH、 Cw烷氧基、d-6鹵代烷氧基、Ci-6鹵代烷基、C,—6烷基、C2-6烯基、 <:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基； m為0、 1或2;113為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、CN、 N02、 0Ra、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 (^.4烷氧基、d-4鹵代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、C2—8二烷基氨基、Q-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R5為H;并且 R6為Cwo烷基。
98. ;k利要求97的化合物，其中m為0。
99. 權(quán)利要求74的化合物，其中所述化合物具有式XII:<formula>formula see original document page 31</formula>XII其中W為Q-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基；R^和R2b各自獨(dú)立為H或d-4烷基；W為d.K)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(。)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 CM烷氧基、d.4囟代烷氧基、氨基、C,-4烷基氨基、C2-s二烷基氨基、Cw烷基、C2—6烯基、C:6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R5為H;RQ為鹵素、CN、 d，4烷氧基、CM鹵代烷氧基、C,-6烷基、C2—6烯基、(:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 Cw烷氧基、d-6閨代烷氧基、CL6卣代烷基、C"6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基； m為0、 1或2;并且 n為0或1。
100.權(quán)利要求74的化合物，其中所述化合物具有式XIII:<formula>formula see original document page 32</formula>XIII其中W為d-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基；R2a和R2b各自獨(dú)立為H或Cm烷基；R 為Cwo烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d.u)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1 、 2、 3、 4或5個(gè)下述基團(tuán)取代卣素、CN、 N02、 ORa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(O)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)2Rb、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 d-4烷氧基、d-4卣代烷氧基、氨基、d4烷基氨基、Cw二烷基氨基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R5為H;116為Cwo烷基；RQ為卣素、CN、 Q-4烷氧基、C,-4鹵代烷氧基、Cw烷基、(:2_6烯基、 C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；Cy為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CN、 OH、 d-6烷氧基、Cw鹵代烷氧基、C,.s卣代烷基、Q-6烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基； m為0、 1或2;并且 n為0或1。
101. —種化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體，所述化合物選自2-氨基-6-(3-溴-4-氯苯基)-5,6-二曱基-5，6-二氫嘧啶-4(3/7)-酮三氟乙酸鹽；2-氨基_6_[2_(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-3,5-二曱基嘧啶-4(3用-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3,5-二曱基-6-(2-苯基乙基)嘧啶-4(3用-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-6-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}-3,5-二曱基嘧啶-4(3//>酮三氟乙酸鹽；2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]-3，5-二曱基嘧啶_4(3//)-酮； 2_氨基—6-p-(3-溴苯基)乙基]-5-曱基嘧啶-4(3//)-酮； 2-氨基-5-千基-6-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-3-曱基嘧啶-4(3//)-酮三氟乙酸鹽；2_氨基_5-千基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-曱基嘧啶-4(377)-酮三氟乙酸鹽； 2-氨基-3-曱基-5-苯基-6-(2-苯基乙基)嘧啶-4(3//)-酮三氟乙酸鹽； 2-氨基-5-溴-3-曱基-6-(2-苯基乙基)嘧啶-4(3^)-酮； 2-氨基-3-曱基-6-(2-苯基乙基)嘧啶-4(3//)-酮； 2-氨基-6-(2-苯基乙基)嘧啶-4(3//)-酮； 2-氨基-6-[2-(3-溴苯基)乙基]嘧啶-4(3i^)-酮；2_氨基_8_[(3，一曱氧基聯(lián)苯_3-基)曱基]-3-曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4(3//>酮三氟乙酸鹽；2-氨基-8-(3-溴芐基)-3-曱基-5,6，7，8-四氫喹唑啉-4(3i7)-酮； 2-氨基-8-(3-溴芐基)-5,6，7,8-四氫喹唑啉-4(3/7)-酮三氟乙酸鹽； 2-氨基-8-[(3,-甲氧基聯(lián)苯-3-基)曱基]-3，8-二曱基-5，6,7，8-四氫喹唑啉-4(3^)-酉同三氟乙酸鹽；2-氨基-8-(3-溴芐基)-3,8-二曱基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4(3//)-酮； 2-氨基-8-(3-溴芐基)-8-曱基-5,6,7，8-四氫喹唑啉-4(3//)-酉同； 2_氨基_3_曱基-5-(2-苯基乙基)嘧啶-4(3//>酮三氟乙酸鹽； 2-氨基小曱基-5-(2-苯基乙基)嘧啶-4(1//)-酮三氟乙酸鹽； 2-氨基-5-(2-苯基乙基)嘧啶-4(3//)-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-3-曱基嘧啶-4(3//)-酮三氟乙酸鹽；和2-氨基-5-[2-(3 ，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]嘧啶-4(3//)-酮三氟乙酸鹽。
102. —種藥物組合物，其包括作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求 1至102中任一項(xiàng)的化合物及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
103. 權(quán)利要求1至102中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其用作藥物。
104. 權(quán)利要求1至102中任一項(xiàng)的化合物作為用于治療或預(yù)防A卩相關(guān)病理的藥物的用途。
105. 權(quán)利要求1至102中任一項(xiàng)的化合物作為用于治療或預(yù)防A卩相關(guān)病理的藥物的用途，其中所述AP相關(guān)病理為唐氏綜合征、P-淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙、MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。
106. 權(quán)利要求1至102中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防A(3 相關(guān)病理的藥物中的用途。
107. 權(quán)利要求1至102中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防A卩相關(guān)病理的藥物中的用途，其中所述A(3相關(guān)病理為唐氏綜合征、|3-淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙、MCI("輕度認(rèn)知缺損，，)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。
108. 抑制BACE活性的方法，其包括使所述BACE與權(quán)利要求1至102 中任一項(xiàng)的化合物接觸。
109. 治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的Ap相關(guān)病理的方法，其包括將治療有效量的權(quán)利要求1至102中任一項(xiàng)的化合物給予所述患者。
110. 權(quán)利要求109的方法，其中所述A卩相關(guān)病理為唐氏綜合征、P-淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙、 MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。
111. 權(quán)利要求109的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。
112. 治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的AP相關(guān)病理的方法，其包括將治療有效量的權(quán)利要求1至102中任一項(xiàng)的化合物和至少一種認(rèn)知增強(qiáng)藥物、記憶增強(qiáng)藥物或膽^5威酯酶抑制劑給予所述患者。
113. 權(quán)利要求112的方法，其中所述A(3相關(guān)病理為唐氏綜合征、卩-淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙、 MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。
114. 權(quán)利要求112的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)式I的新穎化合物及其可藥用鹽、組合物和使用方法。這些新穎的化合物可用于治療或預(yù)防認(rèn)知缺損、阿爾茨海默病、神經(jīng)變性和癡呆。
文檔編號(hào)C07D239/47GK101360720SQ200680051085
公開(kāi)日2009年2月4日申請(qǐng)日期2006年11月13日優(yōu)先權(quán)日2005年11月15日
發(fā)明者唐納德·安迪西克, 杰弗里·艾爾伯特, 菲爾·愛(ài)德華茲, 馬克·西爾維斯特申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司;阿斯特克斯醫(yī)療公司

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技術(shù)研發(fā)人員：杰弗里.艾爾伯特;唐納德.安迪西克;菲爾.愛(ài)德華茲;馬克.西爾維斯特
技術(shù)所有人：阿斯利康（瑞典）有限公司;阿斯特克斯醫(yī)療公司
我是此專利的發(fā)明人

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