專利名稱：6，6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2-酮的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及6， 6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮的制造方法。
背景技術(shù)：
6，6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮是作為各種化學(xué)品原料或醫(yī) 藥和農(nóng)藥中間體等有用的化合物(參照特開昭61-183239號公報(bào))。
作為6， 6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0I己烷-2-酮的制造方法，可列舉利 用2-乙酰緣甲基-3， 3-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯與乙醇鈉的酯交^JI的 方法(參照特開昭56-87533號>^才艮)等。
然而，在特開昭56-87533號>^才艮的方法中，存在難以分離目標(biāo)物6， 6-二曱基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮和副產(chǎn)物3-羥甲基-2， 2-二曱基環(huán)丙 烷羧酸酯的反式體的問題，在工業(yè)上是不能令人滿意的。
在這樣的狀況下，本發(fā)明人等對在工業(yè)上有利地制造6， 6-二曱基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮的方法進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過水解3-酰氧基甲基-2, 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯，可以收率良好地制造6， 6-二曱 基畫3國氧雜二環(huán)[3.1.0己烷畫2國酮。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種可收率良好地制造6， 6-二甲基-3-氧雜 二環(huán)[3丄0己烷-2-酮的方法。
即，本發(fā)明提供如下的[1~[12。根據(jù)[5]所述的制造方法，其特征在于，所述與水沒有相容性的 有機(jī)溶劑是芳香烴溶劑。
7根據(jù)[6所述的制造方法，其特征在于，所述芳香烴溶劑是曱苯。中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，式(l)所 示的環(huán)丙烷化合物是在金屬催化劑存在下，使下式(2)所示的重氮基 乙酸酯和下式(3)所示的烯烴化合物反應(yīng)而得到的環(huán)丙烷化合物。
N2CHC。2R1 (2〗
(式中，W表示與上述相同的含義。)<formula>formula see original document page 6</formula>(式中，W表示與上述相同的含義。)
91根據(jù)8所述的制造方法，其特征在于，金屬催化劑是銠的羧酸己烷-2-酮。
具體實(shí)施例方式
以下詳細(xì)說明本發(fā)明。首先，對于式(1)所示的環(huán)丙烷化合物(以下簡記為環(huán)丙烷化合 物(l))進(jìn)行說明。
在式(1)中，作為1^和112所示的碳數(shù)1~10的烷基，可列舉例如 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正 己基、正辛基、環(huán)己基、蓋基等直鏈狀、支鏈狀或者環(huán)狀的烷基。
作為R"斤示的碳數(shù)l 10的卣代烷基，可列舉例如氯甲基、三氯 曱基等。
作為碳數(shù)6~10的芳基，可列舉例如苯基、萘基等。這些芳基可 以被上述的碳數(shù)1~10的烷基取代，作為被該烷基取代的芳基，可列舉 例如2， 4， 6-三曱基苯基等。
作為環(huán)丙烷化合物(1)的具體例，可列舉3-乙酰氧基曱基-2， 2-二 甲基環(huán)丙烷羧酸甲酯、3-乙酰氧基甲基-2， 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯、3-乙酰緣曱基-2， 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸正丙酯、3-乙酰猛甲基-2， 2-二甲 基環(huán)丙烷羧酸異丙酯、3-乙酰氡基曱基-2， 2-二曱基環(huán)丙烷羧酸正丁酯、 3-乙酰氡基曱基-2， 2-二曱基環(huán)丙烷羧酸叔丁酯、3-乙酰氡基甲基-2， 2-二 甲基環(huán)丙烷羧酸蓋酯、3-丙酰氧基曱基-2， 2-二曱基環(huán)丙烷羧酸甲酯、3-丙酰氧基甲基-2， 2-二曱基環(huán)丙烷羧酸乙酯、3-丙酰氧基甲基-2， 2-二曱 基環(huán)丙烷羧酸正丙酯、3-丙酰氧基甲基-2， 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸異丙酯、 3-丙酰氧基甲基-2， 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸正丁酯、3-丙酰氧基甲基-2， 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸叔丁酯、3-丙酰氧基甲基-2, 2-二曱基環(huán)丙烷羧酸蓋酯、 3-新戊酰氧基甲基-2, 2-二曱基環(huán)丙烷羧酸曱酯、3-新戊酰氧基曱基-2，
2- 二曱基環(huán)丙烷羧酸乙酯、3-新戊酰氧基曱基-2， 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸正 丙酯、3-新戊酰氧基甲基-2， 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸異丙酯、3-新戊酰氧基 曱基-2， 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸正丁酯、3-新戊酰氧基甲基-2， 2-二曱基環(huán) 丙烷羧酸叔丁酯、3-新戊酰氧基曱基-2, 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸蓋酯、3-苯 甲酰lt^甲基-2， 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸甲酯、3-苯甲酰氧基甲基-2, 2-二曱 基環(huán)丙烷羧酸乙酯、3-苯甲酰氧基甲基-2, 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸正丙酯、
3- 苯甲酰氧基曱基-2， 2-二曱基環(huán)丙烷羧酸異丙酯、3-苯甲酰氧基甲基-2， 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸正丁酯、3-苯甲酰氧基甲基-2， 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸 叔丁酯、3-苯甲酰氧基曱基-2， 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸蓋酯等。該環(huán)丙烷化合物(1)的制造方法沒有特別限定，可列舉例如在金 屬催化劑的存在下，使下式(2)所示的重氮基乙酸酯和下式(3)所示的 烯烴化合物反應(yīng)的方法等。<formula>formula see original document page 9</formula>
(式中，W表示與上述相同的含義。)
作為上述式(2)所示的重氮基乙酸酯(以下簡記為重氮基乙酸酯 (2))，可列舉例如重氮基乙酸甲酯、重氮基乙酸乙酯、重氮基乙酸 正丙酯、重氮基乙酸異丙酯、重氮基乙酸正丁酯、重氮基乙酸異丁酯、 重氮基乙酸仲丁酯、重氮基乙酸叔丁酯、重氮基乙酸正己酯、重氮基乙 酸正辛酯、重氮基乙酸環(huán)己酯、重氮基乙酸蓋酯等。
重氮基乙酸酯(2)可以通過例如使相對應(yīng)的氨基乙酸酯和亞硝酸 鈉等重氮化劑反應(yīng)來進(jìn)行制造。
作為上述式(3)所示的烯烴化合物(以下簡記為烯烴(3))，可列 舉例如l-乙酰氧基-3-曱基-2-丁烯、l-丙酰氧基-3-甲基-2-丁烯、1-丁酰 氧基-3-甲基-2-丁烯、l-新戊酰氧基-3-甲基-2-丁烯、l-氯乙酰氧基-3-甲 基-2-丁烯、l-三氯乙酰氧基-3-曱基-2-丁烯、l-苯甲酰氧基-3-曱基-2-丁 烯等。
烯烴(3)可以通過例如在堿存在下，使3-甲基-2-丁烯-l-醇和相對 應(yīng)的酰卣或者相對應(yīng)的酸酐反應(yīng)來制造，也可以使用市售品。
作為金屬催化劑，可以使用選自 元素周期表第8族金屬或者含該金屬元素的化合物； 元素周期表第9族金屬或者含該金屬元素的化合物； 元素周期表第IO族金屬或者含該金屬元素的化合物；<formula>formula see original document page 9</formula>
(式中，W表示與上述相同的含義。)鉬金屬或者含鉬元素的化合物；
銅金屬或者含銅元素的化合物中的至少 一種金屬或者化合物(以下有時(shí) 也簡記為金屬或化合物)。
作為元素周期表第8族金屬，可列舉鐵、釕等，作為第9族金屬， 可列舉鈷、銠等，作為第IO族金屬可列舉鎳、鈀等。
作為含上述各金屬元素的化合物，可列舉無機(jī)金屬化合物和有機(jī)金 屬化合物。作為無機(jī)金屬化合物，可列舉例如上述各金屬的卣化物、 碳酸鹽、氫氧化物、氧化物、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、 一氧化碳鹽等。 并且，作為有機(jī)金屬化合物，可列舉例如上述各金屬的氰化物；上述 各金屬的乙酸鹽、丙酸鹽、2-乙基己酸鹽、辛酸鹽、硬脂酸鹽、三氟乙 酸鹽、三甲基乙酸鹽、三苯基乙酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、 苯曱酸鹽、N-保護(hù)氨基酸鹽類等羧酸鹽；上述各金屬的三氟甲磺酸鹽、 對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽；上述各金屬的乙酰丙酮基絡(luò)合物、三氟乙酰丙 酮基絡(luò)合物、六氟乙酰丙酮基絡(luò)合物、苯甲酰丙酮基絡(luò)合物等酰基丙酮 基絡(luò)合物；上述各金屬的酞菁絡(luò)合物、十六氟酞菁絡(luò)合物、2, 3-萘酞 蕢絡(luò)合物等酞菁絡(luò)合物類；上述各金屬的雙(環(huán)戊二烯基)絡(luò)合物、雙 (五甲基環(huán)戊二烯基)絡(luò)合物、雙(二苯基膦基環(huán)戊二烯基)絡(luò)合物等 的環(huán)戊二烯基絡(luò)合物類等。
金屬或化合物，也可以使用市售的，還可以通過任何公知的方法制 造后使用。
此外，還可以使用使上述金屬或者化合物與配位性的化合物反應(yīng)而 成的絡(luò)合物作為金屬催化劑。作為該配位性的化合物，可列舉例如 1， 2-二苯基亞乙基二氨基-N,N，-雙亞水楊基、1， 2-二苯基亞乙基二氨 基-N,N，-雙(5-叔丁基亞水楊基)、1， 2-環(huán)己烷二氨基-N，N，-雙(3， 5-二叔丁基亞水楊基)等雙水楊醛亞胺化合物；
2， 2，-亞甲基雙(4-苯基-2-嗨唑啉)、2， 2-亞甲基雙(4-異丙基-2-嗨唑 啉)、2， 2，-亞甲基雙(4-叔丁基-2J惡唑啉)、2, 2，-亞甲基雙(4-千基-2-嗨 唑啉)、2， 2，-亞甲基雙(4-苯基-5， 5-二甲基-2-嗨喳啉)、2， 2，-異亞丙 基雙(4-苯基-2-噁唑啉)、2， 2，-異亞丙基雙(4-異丙基-2-嗨唑啉)、2, 2，-異亞丙基雙(4-叔丁基-2-嗨唑啉)、2， 2，-異亞丙基雙(4-千基-2-嗨唑啉)、2， 2，-異亞丙基雙(4-苯基-5, 5-二甲基-2-噁唑啉)、2， 6-雙(4國 異丙基-2-嗨唑啉-2-基)吡啶、2， 6-雙(4-苯基-2-嗨唑啉-2-基)吡啶等 雙噁哇啉化合物；
4-異丙基-2誦嗨唑烷酮、4-節(jié)基-2-嗨唑烷酮、4-苯基-2-嗨哇烷酮、2—比咯烷 酮-5-羧酸甲酯等酰胺化合物；
1， 2-二苯基亞乙基二絲-N,N，-雙(2， 4, 6-三甲基苯基曱基)等二胺化 合物；
三苯基膦、三環(huán)己基膦、2， 2，-雙(二苯基膦基)-1， l，-聯(lián)萘等膦化合物； 以及后述的水楊醛亞胺化合物等。
為了效率良好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，環(huán)丙烷化合物(1)優(yōu)選是富 于順式體的。以獲得該富于順式體的環(huán)丙烷化合物(1)為目的，更優(yōu) 選的上述金屬催化劑，可列舉乙酸銠、三氟乙酸銠、三甲基乙酸銠、三
銅絡(luò)合物。
作為水楊醛亞胺化合物，可列舉例如下式(6)所示的水楊醛亞胺 化合物(以下，簡記為水楊醛亞胺化合物(6)):
式中，rS和R-彼此可以相同也可以不同，表示氫原子、卣原子、硝基、 碳數(shù)1~4的烷基、碳數(shù)1~4的氟烷基、碳數(shù)1~10的烷氧基、碳數(shù)2~5 的烷氧基羰基、碳數(shù)3~10的三烷基甲硅烷基或氰基；rs表示碳數(shù)l-4 的烷基、碳數(shù)6 10的芳基或碳數(shù)7~20的芳烷基；W和W彼此可以相 同也可以不同，表示氫原子、碳數(shù)1~4的烷基或碳數(shù)1~10的烷氧基； 該化合物為光學(xué)活性體時(shí)，*表示手性中心。
作為113和W所示的卣原子，可列舉例如氟原子、氯原子、溴原
;使水楊醛亞胺化合物和銅化合物反應(yīng)而成的子等。
作為碳數(shù)1 4的烷基，可列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
作為碳數(shù)1 4的氟烷基，可列舉例如氟甲基、三氟甲基、氟乙基、 2， 2， 2-三氟乙基、五氟乙基、九氟丁基等構(gòu)成烷基的一個(gè)以上的氫原 子被氟原子取代而得的基團(tuán)。
作為碳數(shù)1~10的烷氧基，可列舉例如甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、 正己氧基、正辛氧基、異辛氧基、正癸氧基等。
作為碳數(shù)2 5的烷氧基羰基，可列舉例如甲氧基羰基、乙氧基羰 基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
三烷基曱硅烷基是指用相同或者互不相同的上述烷基取代了 3個(gè)氫 而得的甲硅烷基，可列舉例如三曱基甲硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷 基等。
作為R5所示的烷基，可列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等碳數(shù)1~4的烷基。作為芳基，可列 舉例如苯基、萘基等。作為芳烷基，可列舉例如千基、三苯甲基等。
作為！^和R"斤示的碳數(shù)l-4的烷基，可列舉例如甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
作為碳數(shù)1~10的烷氧基，可列舉例如甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、 正己氧基、正辛氧基、異辛氧基、正癸氧基等。
作為該水楊醛亞胺化合物(6)，可列舉例如N-(5-硝基亞水楊基) -2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-l-丙醇、N- (5-硝基亞水 楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、 N- (5畫硝基亞7jC楊基)國2國氨基-l， l畫二 ( 5畫叔丁基隱2誦正辛氧基苯基)國l誦 丙醇、N- (5-硝基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 ( 5-叔丁基-2-正辛氧基苯 基)畫3畫苯基-l隱丙醇、N-亞水楊基-2-氨基-l， 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-l-丙醇、 N- (5-氟亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-l-丙 醇、N- (5畫氯亞水楊基)誦2匪氨基-l， l畫二 (5畫叔丁基-2-正丁氧基苯基) -l-丙醇、N- (5-甲氧基羰基亞水楊基)-2-氨基-1, 1-二 ( 5-叔丁基-2-正 丁氧基苯基)-l-丙醇、N-(5-乙氧基羰基亞水楊基)-2-氨基-l， 1-二(5-叔丁基畫2畫正丁氧基苯基)畫1國丙醇、N畫[5國(正丙氧基羰基)亞水楊基1醫(yī)2畫 氨基-1, 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-l-丙醇、
N-(5-異丙氧基羰基亞水楊基)-2-氨基-1, 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧 基苯基)-l-丙醇、N-(5-氟甲基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-l-丙醇、N-(5-二氟甲基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-l-丙醇、N-(5-三氟曱基亞水楊基)-2-氨基-1， l畫二 (5畫叔丁基畫2畫正丁氧基苯基)國l-丙醇、
N-亞水楊基-2-氨基-l， 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-氟亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧基苯基) -3-苯基1-丙醇、N- (5-氯亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正丁 氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-曱氧基羰基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N- (5-乙氧基羰基亞水 楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、 N-[5-(正丙氧基羰基)亞水楊基-2-氨基-l， 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧 基苯基)-3-苯基-l-丙醇、
N-(5-異丙氧基羰基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧 基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-氟甲基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-二氟甲基亞水楊基)-2-氨基-1， l-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-l-丙醇、N-(5-三氟甲 基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、
N-亞水楊基-2-氨基-l， 1-二 (5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-l-丙醇、 N國(5-氟亞水楊基)-2-氨基-1, 1-二 ( 5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-l-丙 醇、N- (5-氯亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正辛氧基苯基) -l-丙醇、N- (5-曱氧基羰基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 ( 5-叔丁基-2-正 辛氧基苯基)-l-丙醇、N-(5-乙氧基羰基亞水楊基)-2-氨基-l， 1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)國l-丙醇、N-[5國(正丙氧基羰基)亞水楊基-2-氨基-1, 1-二 (5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-l-丙醇、N-(5-異丙氧基羰基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正辛氧 基苯基)-l-丙醇、N-(5-氟甲基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-l-丙醇、N-(5-二氟甲基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-l-丙醇、N-(5-三氟曱基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-l-丙醇、
N-亞水楊基-2-氨基-l， 1-二 ( 5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-氟亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 ( 5-叔丁基-2-正辛氧基苯基) -3國苯基-1-丙醇、N-(5-氯亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 ( 5-叔丁基-2-正辛 氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-曱氧基羰基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N- (5-乙氧基羰基亞水 楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、 N-[5-(正丙氧基羰基)亞水楊基-2-氨基-l， 1-二 (5-叔丁基-2-正辛氧 基苯基)-3-苯基-1-丙醇、
N-(5-異丙氧基羰基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正辛氧 基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-氟甲基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-二氟甲基亞水楊基)-2-氨基-1， l-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-l-丙醇、N-(5-三氟甲 基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、
N-(6-三曱基甲硅烷基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正丁 氧基苯基)-l-丙醇、N-(6-叔丁基二甲基甲硅烷基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-l-丙醇、N-(6-三甲基甲硅烷基亞水楊 基)-2-氨基-1, 1-二 ( 5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(6-叔丁基二甲基曱硅烷基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧 基苯基)國3畫苯基國1畫丙醇、
N-(6-三甲基曱硅烷基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正辛 氧基苯基)-l-丙醇、N-(6-叔丁基二甲基甲硅烷基亞水楊基)-2-氨基-1, 1-二 ( 5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-l-丙醇、N-(6-三甲基甲硅烷基亞水楊 基)-2-氨基-l， l-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-l-丙醇、N-(6-叔丁基二甲基甲硅烷基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正辛氧 基苯基)-3-苯基-1-丙醇、
N- (3-氟亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧基苯基) -3-苯基-1-丙醇、N-(3-氯亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 ( 5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-亞水楊基-2-氨基-l， l-二苯基-l-丙醇、 N誦(3-甲氧基-5-硝基亞水楊基)-2-氨基-1， l-二苯基-l-丙醇、N- (3， 5-二硝基亞水楊基)-2-氨基-1， l-二苯基-l-丙醇、N-(5-硝基亞水楊基) -2-氨基-1， 1-二 (2-甲氧基苯基)-l-丙醇、N-(3, 5-二氯亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (2-甲氧基苯基)-l-丙醇、N- (5-硝基亞水楊基)-2-氨基 -1, l-二(2-甲氧基苯基)-3-甲基-l-丁醇、N-(3， 5-二叔丁基亞水楊基) -2-氨基-1， 1-二 (2-曱氧基苯基)-l-丙醇等。
該水楊酪亞胺化合物(6)可以使用外消旋體、光學(xué)活性體中的任 一種。當(dāng)希望將6， 6-二曱基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮作為光學(xué)活性 體獲得時(shí)，水楊醛亞胺化合物(6)優(yōu)選使用光學(xué)活性體。光學(xué)活性的 水楊醛亞胺化合物(6)中存在R體和S體這兩種光學(xué)異構(gòu)體，本發(fā)明 中可以使用它們中的任一種，根據(jù)所期望的光學(xué)活性6， 6-二曱基-3-氧 雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮進(jìn)行適當(dāng)選擇即可。
7JC楊醛亞胺化合物(6 )可以通過例如Tetrahedron Lett" 1^， 1707 (1975 )、特開2001-278853號7>才艮等中記載的方法來制造。
作為與水楊醛亞胺化合物(6)反應(yīng)的銅化合物，可列舉一價(jià)或二 價(jià)的銅化合物，可列舉例如乙酸銅(I )、乙酸銅(II )、環(huán)烷酸銅(I )、 環(huán)烷酸銅(II )、辛酸銅(I )、辛酸銅(II )等碳數(shù)2~15的羧酸銅； 例如氯化銅(I )、氯化銅(n )、溴化銅(I )、溴化銅(n)等卣 化銅；硝酸銅(I )、硝酸銅(II );曱磺酸銅(I )、甲磺酸銅(II )、 三氟曱磺酸銅(I )、三氟甲磺酸銅(II )等磺酸銅等。該銅化合物可 以分別單獨(dú)使用，也可以混合使用。并且，這些銅化合物可以是無水物， 也可以是水合物。
利用水楊醛亞胺化合物(6)和銅化合物反應(yīng)來進(jìn)行的銅絡(luò)合物的 制備，可以根據(jù)例如特開2001-278853號^HH等中記栽的方法來實(shí)施。
下面，對在金屬催化劑存在下的重氮基乙酸酯(2)和烯烴(3)的 反應(yīng)(以下有時(shí)也記作環(huán)丙烷化反應(yīng))進(jìn)行說明。
烯烴(3)的使用量，相對于重氮基乙酸酯(2)，通常為1摩爾倍 以上，對其上限沒有特別限制，當(dāng)烯烴(3)在反應(yīng)條件下為液體時(shí)，烯烴(3)還可以作為溶劑使用大大過剩的量。
金屬催化劑的使用量，相對于重氮基乙酸酯(2)，以金屬換算計(jì)， 通常為0.01-10摩爾％。
環(huán)丙烷化反應(yīng)，通常通過使金屬催化劑、重氮基乙酸酯(2)和烯 烴(3)接觸、混合來實(shí)施。該混合順序沒有特別限制，例如，可以向 金屬催化劑和烯烴(3)的混合物中加入重氮基乙酸酯(2)，還可以向 金屬催化劑中加入烯烴(3)和重氮基乙酸酯(2)。烯烴(3)、重氮基 乙酸酯(2)可以連續(xù)地添加，也可以間斷地添加。環(huán)丙烷化反應(yīng)可以 在常壓條件下進(jìn)行，也可以在加壓條件下進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常為 -20'C 150'C，優(yōu)選為-10 100'C的范圍。
并且，為了使反應(yīng)更順利地進(jìn)行，還可以共存例如苯肼等還原劑。 在使用使水楊醛亞胺化合物(6)和銅化合物反應(yīng)而成的銅絡(luò)合物作為 金屬催化劑的情況下，在制備該絡(luò)合物時(shí)，還可以事先添加該還原劑。 還原劑的使用量，相對于金屬催化劑，通常為0.1~3摩爾倍，優(yōu)選在 0.9 1.2摩爾倍的范圍。
本反應(yīng)通常在溶劑存在下實(shí)施，作為溶劑，可列舉例如己烷、庚 烷、環(huán)己烷等脂肪烴溶劑；甲苯、二甲苯、 一氯苯、二氯苯等芳香烴溶 劑；四氫呋喃、甲基叔丁基醚、1， 2-二甲氧基乙烷、1， 4-二"惡烷等醚 溶劑；二氯曱烷、二氯乙烷、氯丁烷等卣化烴溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙 酯、乙酸丁酯等酯溶劑等。其使用量沒有特別限制，考慮到經(jīng)濟(jì)性、容 積效率等，在實(shí)際應(yīng)用上，相對于重氮基乙酸酯(2)，為100重量倍以 下。并且，如上所述，烯烴(3)在反應(yīng)條件下為液體時(shí)，還可以將該 烯烴(3)作為溶劑使用。
反應(yīng)結(jié)束后，根據(jù)需要通過實(shí)施過濾處理、水洗處理等除去不溶物， 從而得到含環(huán)丙烷化合物(1)的混合物。在環(huán)丙烷化合物(1)的水解 反應(yīng)中，可以直接供給該混合物，或者也可以將通過實(shí)施蒸餾、柱色譜 等通常的后處理而分離得到的環(huán)丙烷化合物(1)供給水解反應(yīng)。
接著，對環(huán)丙烷化合物(1)的水解反應(yīng)進(jìn)行說明。
本發(fā)明的水解反應(yīng)，只要是能夠?qū)h(huán)丙烷化合物(1)所具有的兩個(gè)酯鍵都水解的反應(yīng)，則沒有特別限制，可以是堿水解反應(yīng)，也可以是 酸水解反應(yīng)。并且，也可以是在中性條件下使用酶等來實(shí)施的水解反應(yīng)。 這些水解反應(yīng)中，優(yōu)選堿水解反應(yīng)。
作為堿水解反應(yīng)中使用的堿，可列舉例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、 氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物；氫氧化鈣、氫氧化鋇等堿土類金屬氫氧化 物；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽等，優(yōu)選使用堿金屬氫氧 化物。
堿的使用量，相對于環(huán)丙烷化合物(1)，通常為2~20摩爾倍，優(yōu) 選為3-10摩爾倍的范圍。
作為酸水解反應(yīng)中所使用的酸，可列舉例如氯化氫、溴化氫、硫 酸、磷酸等無機(jī)酸；三氟乙酸、甲磺酸等有機(jī)酸等。
酸的使用量，相對于環(huán)丙烷化合物(1)，通常為2~20摩爾倍，優(yōu) 選為3-10摩爾倍的范圍。
作為酶水解反應(yīng)中所使用的酶，只要是對環(huán)丙烷化合物(1)的酯 鍵具有水解能力的酶，則沒有特別限制，可列舉例如脂肪酶、酯酶等 酯水解酶。這些酶可以是市售品，或者也可以是作為該酶起源的微生物 或者它們的處理物等。
水解反應(yīng)的操作是通過如下來實(shí)施的在水或水和有機(jī)溶劑的混合 溶劑中，將上述堿、酸或酶與環(huán)丙烷化合物(1)攪拌、混合。
作為有機(jī)溶劑，可列舉例如曱醇、乙醇、2-丙醇等醇溶劑；己烷、 庚烷、環(huán)己烷等脂肪烴溶劑；甲苯、二曱苯、 一氯苯、二氯苯等芳香烴 溶劑；四氫呋喃、甲基叔丁基醚、1， 2-二甲氧基乙烷、1， 4-二碌、烷等 醚溶劑；二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等卣化烴溶劑；丙酮、甲基異丁 基酮等酮溶劑；乙腈、丙腈等腈溶劑；N,N，-二甲基甲酰胺、N，N，-二甲 基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁 酯等酯溶劑；以及它們的混合物等。
水的使用量，相對于環(huán)丙烷化合物(1)，通常為0.5~100重量倍， 優(yōu)選為1~20重量倍的范圍。有機(jī)溶劑的使用量，相對于環(huán)丙烷化合物(1)，通常為0 50重量倍，優(yōu)選為0-10重量倍的范圍。
反應(yīng)溫度通常是0-150'C，優(yōu)選10 100'C的范圍。反應(yīng)的進(jìn)行可以 通過例如氣相色譜、高效液相色鐠、薄層色鐠、NMR、 IR等通常的分 析方法來確認(rèn)。
通過對上述水解反應(yīng)后所得的反應(yīng)混合物實(shí)施包括分離有機(jī)層和 水層的處理在內(nèi)的后處理，可以選擇性地獲得6， 6-二甲基-3-氧雜二環(huán) [3.1.0己烷-2-酮。以下，對該后處理進(jìn)行i兌明。
本發(fā)明的后處理，只要是將分離有機(jī)層和水層的處理實(shí)施1次以上 的處理即可，除此之外，還可以包括過濾處理、萃取處理、水洗處理、 濃縮處理等通常的后處理。
當(dāng)水解反應(yīng)是酸水解或酶水解時(shí)，通常反應(yīng)混合物會分成有機(jī)層和 水層這兩層，并且在有機(jī)層中存在6， 6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷 -2-酮。將其直接分成有機(jī)層和水層，或者根據(jù)需要與水和/或與水沒有 相容性的有機(jī)溶劑混合后，分離有機(jī)層和水層，則可以作為有機(jī)層獲得 6， 6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮。
當(dāng)水解反應(yīng)是堿水解反應(yīng)時(shí)，主產(chǎn)物通常以3-羥曱基-2， 2-環(huán)丙烷 羧酸的鹽的形式存在于水層中。若將該水解反應(yīng)后的反應(yīng)混合物進(jìn)行酸 處理，則3-羥甲基-2， 2-環(huán)丙烷羧酸的順式體發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化，生成6， 6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮。反應(yīng)的進(jìn)行，可以通過例如氣相 色鐠、高效液相色譜、薄層色鐠、NMR、 IR等通常的分析方法來確認(rèn)。 作為該酸處理，可列舉例如:將水解后的反應(yīng)混合物、酸、根據(jù)需要的 水進(jìn)行混合的處理；或者將從水解反應(yīng)后的反應(yīng)混合物中分得的水層、 酸、根據(jù)需要的水和/或與水沒有相容性的有機(jī)溶劑進(jìn)行混合的處理等。 優(yōu)選將從水解反應(yīng)后的反應(yīng)混合物中分得的水層、酸、根據(jù)需要的水和 /或與水沒有相容性的有機(jī)溶劑進(jìn)行混合的處理。酸處理時(shí)的pH通常為 6以下，優(yōu)選為0 5的范圍。作為該酸處理中使用的酸，可列舉例如 氯化氫、溴化氫、硫酸、磷酸等無機(jī)酸；乙酸、檸檬酸、甲磺酸等有機(jī) 酸等，優(yōu)選無機(jī)酸。
由堿水解反應(yīng)后的酸處理得到的混合物，通常會分成有機(jī)層和水層這兩層，并且在有機(jī)層中存在6， 6-二曱基-3-氧雜二環(huán)[3.1.01己烷-2-酮。 將其直接分成有機(jī)層和水層，或者根據(jù)需要與水和/或與水沒有相容性 的有機(jī)溶劑混合后，分離有機(jī)層和水層，則可以作為有機(jī)層獲得6， 6-
二曱基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2-酮。
在上述的為了獲得6， 6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮而分離 有機(jī)層和水層的處理中，如果水層的pH過高，則有可能6， 6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮會發(fā)生水解，如果過低則有可能在有機(jī)層中含 有大量的3-羥曱基-2， 2-環(huán)丙烷羧酸。因此，該處理時(shí)的水層的pH通 常在0 10的范圍，優(yōu)選在6 8的范圍。該pH調(diào)整中可以適當(dāng)?shù)?吏用 酸或堿。
作為上述pH調(diào)整中所使用的酸，可列舉作為上述酸處理中所使用 的酸所例示的。作為堿，可列舉例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀 等堿金屬氫氧化物；氫氧化釣、氫氧化鋇等堿土類金屬氫氧化物；碳酸 鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽；碳酸鈣等堿土類金屬碳酸鹽；碳酸氫鈉、 碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽；磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等堿金屬磷酸鹽； 三乙胺、吡啶等有機(jī)堿；氨等，優(yōu)選堿金屬氫氧化物。
作為與水沒有相容性的有機(jī)溶劑，可列舉例如己烷、庚烷、環(huán)己 烷等脂肪烴溶劑；甲苯、二甲苯、 一氯苯、二氯苯等芳香烴溶劑；曱基 叔丁基醚、1, 2-二甲氧基乙烷等醚溶劑；二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁 烷等卣化烴溶劑；曱基異丁基酮等酮溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸 丁酯等酯溶劑等，優(yōu)選芳香烴溶劑，更優(yōu)選曱苯。這些溶劑可以混合兩 種以上使用。
上述后處理時(shí)的溫度通常是0~100'C ，優(yōu)選10~50°C的范圍。
可以通過對含有經(jīng)過上述后處理而得的6， 6-二甲基-3-氧雜二環(huán) [3.1.0己烷-2-酮的有機(jī)層實(shí)施濃縮等通常的離析處理，將6, 6-二曱基 畫3畫氧雜二環(huán)[3.1.01己烷-2-酮離析出來。
當(dāng)在上述離析處理后的處理物中含有6， 6-二曱基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0] 己烷-2-酮和雜質(zhì)3-羥甲基-2， 2-環(huán)丙烷羧酸時(shí)，還可以通過蒸餾處理來 提純6, 6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮。蒸餾處理當(dāng)然可以通過精餾來實(shí)施，然而，即使是工業(yè)上能更筒便地實(shí)施的簡單蒸餾也能夠充
分地提純。蒸餾處理時(shí)的壓力，沒有特別限制，通常是0.01 20KPa的 范圍。蒸餾溫度根據(jù)上述壓力條件而不同，通常在50 300'C的范圍。
并且，還可以在沸點(diǎn)高于6， 6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷-2畫酮 的溶劑存在下實(shí)施上述蒸餾處理。通過在該溶劑的存在下進(jìn)行蒸餾操 作，可以使6, 6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮的回收率提高，這 在工業(yè)上是有利的。作為為了該目的而使用的溶劑，若是沸點(diǎn)高于6， 6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2-酮的溶劑，則沒有特別限制，可列舉 例如液體石蠟、礦物油、高級脂肪酸或高級脂肪酸酯等。具體而言， 可列舉鄰苯二曱酸二 (2-乙基己基)酯等。
環(huán)丙烷化合物(1)若使用外消旋體，則通?？傻玫酵庀?， 6-二曱基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮；環(huán)丙烷化合物(1)若使用光學(xué)活 性體，則通常可得到光學(xué)活性的6， 6-二曱基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮。
如此得到的6， 6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2-酮可適合用作聚 合物制造用單體等的化學(xué)品原料或擬除蟲菊酯系殺蟲劑等醫(yī)藥和農(nóng)藥 中間體等。
根據(jù)本發(fā)明，可以收率良好地制造6， 6-二曱基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0
己烷-2-酮，可以通過實(shí)施簡便的后處理而容易地進(jìn)行與副產(chǎn)物的分離， 因此能夠提供在工業(yè)上有利的6, 6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮 的制造方法。
實(shí)施例
以下，基于實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，當(dāng)然本發(fā)明并不受到這些 實(shí)施例的限定。
制造例1
(1R，3S)-順-3-乙酰氧基甲基-2， 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯的合成
使乙酸銅(II )和(S) -N- (5-硝基亞水楊基)-2-氨基-1, 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-l-丙醇反應(yīng)而得到銅絡(luò)合物，將該銅絡(luò)合物0.834kg (1.20mol)與l-乙酰氧基-3-甲基-2-丁烯30.8kg ( 240mol)溶解 在乙酸乙酯47.2kg中，調(diào)整到IO'C后，加入苯肼0.16kg (1.45mol), 攪拌0.5小時(shí)。在相同溫度下，用9小時(shí)向該溶液中滴加含重氮基乙酸 乙酯13.7kg (120mol)的甲苯溶液35.0kg，在相同溫度下保溫2小時(shí)。 向該溶液中，加入每1升含0.5mol的乙二胺四乙酸三鈉鹽的水溶液 21.9kg,并混合、分液，進(jìn)一步向有機(jī)層中加入水11.0kg，并混合、分 液。將所得的有機(jī)層中的溶劑在減壓條件下蒸餾除去后，得到含3-乙酰 氧基甲基-2, 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯19.3kg (相對于重氮基乙酸乙酯 的收率為75.(T/o)的溶液30.5kg。順式體與反式體之比為83.4/16.6,(1R) -順式體的光學(xué)純度為93.4%ee。
3-乙酰氧基曱基-2， 2-二曱基環(huán)丙烷羧酸乙酯的定量，以及順式體 與反式體之比通過氣相色鐠求得。色鐠柱使用J&J公司制造的DB-WAX (0.25闊)、0.25mm(|)x30m。
另一方面，光學(xué)純度通過高效液相色鐠求出。色譜柱使用DAICEL 公司制造的CHIRALCEL OJ-R， 4.6mm<|)xi5cm ( 2才艮)。
(1R,3S) -3-乙酰氧基曱基-2， 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯的沸點(diǎn)和 iH-NMR (使用CDC13)的結(jié)果如下所示。
沸點(diǎn)1 i 2 1 1 61: (1. 0 K P a 〉
:5=4. 49dd (2H), 4, 40dd <2H), 4. llq〖2H》 ,2, 05s UH)， 1. 59d(lH)， 1. 44dt〖1H)， 1, 2 7s (3H), 1. 26t (3H>, 1. 20s (3H)
制造例2
(1S，3R)-順-3-乙酰氧基曱基-2, 2-二曱基環(huán)丙烷羧酸乙酯的合成
使乙酸銅(II )和(R) -N- (5-硝基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)而得到銅絡(luò)合物，將該銅 絡(luò)合物30mg ( 0.039mmo1)溶解在乙酸乙酯1.2g中，加入由苯肼 0.0044mg (0.041mmo1)和乙酸乙酯4.5g構(gòu)成的溶液。將該溶液調(diào)整到 20。C，用2小時(shí)滴加由重氮基乙酸乙酯0.46g (4.03mmo1)和1-乙酰氧基-3-曱基-2-丁烯5.15g ( 40.2mmo1)構(gòu)成的溶液。在相同溫度下保溫0.5 小時(shí)后，蒸餾除去溶劑，之后得到含3-乙酰氧基甲基-2， 2-二甲基環(huán)丙 烷羧酸乙酯0.46g (相對于重氮基乙酸乙酯的收率為53%)的溶液。順 式體與反式體之比為77/23, ( 1S)-順式體的光學(xué)純度為86%ee。
制造例3
(1S，3R)-順-3-乙酰氧基甲基-2， 2-二曱基環(huán)丙烷羧酸乙酯的合成
除了代替制造例2的銅絡(luò)合物，使用使乙酸銅(II )和(R) -N- (5-硝基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-l-丙醇反 應(yīng)而成的銅絡(luò)合物27mg (0.039mmo1)之外，其余和實(shí)施例2同樣地操 作，得到含3-乙酰氧基曱基-2， 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯0.59g(相對于 重氮基乙酸乙酯的收率為68%)的溶液。順式體與反式體之比為75/25， (1S)-順式體的光學(xué)純度為91%ee。
制造例4
外消旋-順-3-乙酰氧基曱基-2 ， 2-二曱基環(huán)丙烷羧酸乙酯的合成
使三苯基醋酸銠6/78mg (O.Olmmol)溶解于乙酸乙酯9.0g中，加 入l-乙酰氧基-3-曱基-2-丁烯2.56g (20.0mmo1)后，升溫至50。C。向 該溶液中，用2小時(shí)滴加由重氮基乙酸乙酯1.14g (lO.Ommol)和乙酸 乙酯3.6g構(gòu)成的溶液，在相同溫度下保溫0.5小時(shí)。向該溶液中，加入 每1升含0.5mol的乙二胺四乙酸三鈉鹽的水溶液，并混合、分液，得 到含3-乙酰氧基甲基-2， 2-二曱基環(huán)丙烷羧酸乙酯1.82g(相對于重氮基 乙酸乙酯的收率為84.8%)的溶液。順式體與反式體之比為72/28。
制造例5
(1R,3S)-順-3-乙酰氧基甲基-2, 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯的合成
使乙酸銅(II )和(S) -N- (5-硝基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-l-丙醇反應(yīng)而得到銅絡(luò)合物，將該銅絡(luò)合物 278mg ( 0.40mmo1 )溶解在1-乙酰氧基-3-甲基-2- 丁烯15.75g (122.9mmo1)中。將該溶液調(diào)整到10。C后，加入由苯肼0.053g (0.48mmo1)和1-乙酰氧基-3-甲基-2-丁烯0.46g ( 3.6mmo1)構(gòu)成的溶液，在相同溫度下保溫5分鐘后，用10小時(shí)滴加由重氮基乙酸乙酯4.56g (40.0mmol )、 l-乙酰氧基-3-甲基-2-丁烯5.33g( 41.6mmol )和甲苯3.60g 構(gòu)成的溶液。在相同溫度下保溫0.5小時(shí)后，向該溶液中，加入每l升 含0.5mol的乙二胺四乙酸三鈉鹽的水溶液8.0g,并混合、分液，得到 含3-乙酰氧基甲基-2， 2-二曱基環(huán)丙烷羧酸乙酯6.81g(相對于重氮基乙 酸乙酯的收率為79.5%)的溶液33.23g。順式體與反式體之比為 83.1/16.9， (1R)-順式體的光學(xué)純度為90.8%ee。
實(shí)施例1
(1R,5S) -6， 6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮的合成
將水9.1kg加入到在制造例1中得到的含3-乙酰氧基曱基-2， 2-二曱 基環(huán)丙烷羧酸乙酯8.53kg (39.8mol，順式體與反式體之比為83.4/16.6, (1R)-順式體的光學(xué)純度為93.4%ee)的溶液13.5kg中，升溫至50。C 后，用4小時(shí)滴加28%氫氧化鈉水溶液24.2kg，在相同溫度下保溫2 小時(shí)。確認(rèn)3-乙酰氧基甲基-2， 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯消失，并變成 3-羥甲基-2, 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸后，向該溶液中加入甲苯25.6kg,并 混合、分液，除去有機(jī)層。進(jìn)一步在水層加入甲苯17.1kg，并混合、分 液，同樣地除去有機(jī)層。在20。C下向所得的水層中加入35。/。鹽酸21.8kg， 保溫3小時(shí)。確認(rèn)順-3-羥曱基-2， 2-二曱基環(huán)丙烷羧酸變成6， 6-二曱 基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮后，滴加28%的氫氧化鈉水溶液，使溶液 的pH為7。使用甲苯17.1kg對該溶液進(jìn)行3次萃取操作，合并這3次 得到的曱苯溶液，從而得到含6， 6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2-酮 4.05kg (32.1mol，相對于順-3-乙酰氧基甲基-2, 2-二曱基環(huán)丙烷羧酸乙 酯的收率為96.7。/。)的甲苯溶液55.7kg。在該甲苯溶液中未檢測到反-3-羥甲基-2, 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸。
實(shí)施例2
(1R,5S) -6， 6-二曱基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮的合成
將含3-乙酰氧基甲基-2， 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯512.1g(2,39mo1， 順式體與反式體之比為80.3/19.7， (1R)-順式體的光學(xué)純度為93.3%ee) 的溶液747g升溫至50。C后，滴加20。/o的氫氧化鈉水溶液1975g，在相同溫度下保溫10小時(shí)。向該溶液中加入甲苯1536g，并混合、分液，除 去有機(jī)層。
進(jìn)一步向水層中加入甲苯1024g，并混合、分液，除去有機(jī)層。向 得到的水層中加入35。/。鹽酸1277g，在50。C下保溫1小時(shí)。
在得到的溶液4041g中，使用20.1g進(jìn)行以下的順式體與反式體分 離操作。向該溶液20.1g中，滴加20%的氫氧化鈉水溶液，使溶液的 pH為3。使用曱苯7.8g對該溶液進(jìn)行3次萃取操作，合并得到的有機(jī) 層。然后，將甲苯蒸餾除去后，得到含6， 6-二甲基-3-氧雜二環(huán)3.1.0
己烷-2-酮1.17g (9.27mmo1，相對于順-3-乙酰氧基曱基-2， 2-二曱基環(huán) 丙烷羧酸乙酯的收率為97.2%， (1R，5S)體的光學(xué)純度為92.8%ee)的 溶液1.49g。在該曱苯溶液中存在0.057§(0.3911111101)的反-3-羥曱基-2, 2-二曱基環(huán)丙烷羧酸。
可以通過進(jìn)一步將該溶液在150°C、 1.3kPa的減壓條件下進(jìn)行蒸餾， 將反-3-羥曱基-2， 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸和6， 6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0
己烷-2-酮完全地分離并提純。
實(shí)施例3
(1R,5S) -6， 6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮的合成
除了將實(shí)施例2中利用曱苯對6, 6-二曱基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮萃取時(shí)的pH變?yōu)?之外，其余和實(shí)施例7同樣地操作，得到含6， 6國二甲基-3-成雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮1.20g (9.49mmo1，相對于順-3-乙 酰氧基曱基-2， 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯的收率為99.4%, (1R，5S)體 的光學(xué)純度為92.8%ee)的溶液1.46g。在該甲苯溶液中存在0.062g (0.43mmo1)的反-3-羥曱基-2， 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸。
可以通過進(jìn)一步將該溶液在150。C、 1.3kPa的減壓條件下進(jìn)行蒸餾， 分離為反-3-羥曱基-2， 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸和6， 6-二甲基-3-氧雜二環(huán) [3.1.0己烷-2-酮。
權(quán)利要求
1.一種6，6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2-酮的制造方法，其特征在于，將下式(1)所示的環(huán)丙烷化合物進(jìn)行下述a)、b)、c)中的任一項(xiàng)反應(yīng)后，除去水層，a)堿水解反應(yīng)后，進(jìn)行酸處理的反應(yīng)，b)酸水解反應(yīng)，c)酶水解反應(yīng)，id="icf0001" file="S2006800404329C00011.gif" wi="92" he="25" top= "83" left = "37" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中，R1表示烷基，R2表示碳數(shù)1～10的烷基、碳數(shù)1～10的鹵代烷基、或者可被碳數(shù)1～10的烷基取代的碳數(shù)6～10的芳基，R2表示烷基時(shí)，R1和R2彼此可以相同也可以不同。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制造方法，其特征在于，在堿金屬氫氧 化物存在下實(shí)施堿水解反應(yīng)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，除去的水層 的pH在0 10的范圍。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，除去的水層 的pH在6 8的范圍。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-4中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，在 與水沒有相容性的有機(jī)溶劑的存在下實(shí)施水層的除去。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制造方法，其特征在于，所述與水沒有 相容性的有機(jī)溶劑是芳香烴溶劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制造方法，其特征在于，所述芳香烴溶 劑是甲苯。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，式 (1)所示的環(huán)丙烷化合物是在金屬催化劑存在下，使下式(2)所示的重氮基乙酸酯和下式(3)所示的烯烴化合物反應(yīng)而得到的環(huán)丙烷化合物，<formula>formula see original document page 3</formula> (2)式(2)中，W表示與上述相同的含義；式(3)中，W表示與上 述相同的含義。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制造方法，其特征在于，金屬催化劑是 銠的羧酸鹽。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制造方法，其特征在于，金屬催化劑是 由下式(6)所示的水楊醛亞胺化合物和銅化合物反應(yīng)而得到的銅絡(luò)合 物，<formula>formula see original document page 3</formula> (6)式中，113和114彼此可以相同也可以不同，表示氫原子、卣原子、 硝基、碳數(shù)1 4的烷基、碳數(shù)1 4的氟烷基、碳數(shù)1 10的烷氧基、碳 數(shù)2 5的垸氧基羰基、碳數(shù)3 10的三烷基甲硅烷基或氰基；Rs表示碳 數(shù)1 4的烷基、碳數(shù)6 10的芳基或碳數(shù)7 20的芳烷基；116和117彼此 可以相同也可以不同，表示氫原子、碳數(shù)1 4的烷基或碳數(shù)1 10的烷 氧基；該化合物為光學(xué)活性體時(shí)，*表示手性中心。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制造方法，其特征在于，式(6)所示 的水楊醛亞胺化合物是N- (5-硝基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁 基-2-正丁氧基苯基)-l-丙醇或N- (5-硝基亞水楊基)-2-氨基-1， 1-二 (5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或ll所述的制造方法，其特征在于，使用作 為光學(xué)活性體的式(6)所示的水楊醛亞胺化合物，得到作為光學(xué)活性 體的6， 6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0己烷-2-酮。
全文摘要
本發(fā)明提供6，6-二甲基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2-酮的制造方法，其特征在于，將右式(1)所示的環(huán)丙烷化合物進(jìn)行下述a)、b)、c)中的任一項(xiàng)反應(yīng)后，除去水層，a)堿水解反應(yīng)后，進(jìn)行酸處理的反應(yīng)，b)酸水解反應(yīng)，c)酶水解反應(yīng)。式中，R¹表示烷基，R²表示碳數(shù)1～10的烷基、碳數(shù)1～10的鹵代烷基、或者可被1～10的烷基取代的碳數(shù)6～10的芳基，R²表示烷基時(shí)，R¹和R²可以相同也可以不同。
文檔編號C07D307/93GK101300245SQ20068004043
公開日2008年11月5日 申請日期2006年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月1日
發(fā)明者平田紀(jì)彥, 植村利次 申請人:住友化學(xué)株式會社