專利名稱：注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢噻肟鈉的制備工藝，屬于化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢噻肟鈉屬于第三代頭孢菌素的衍生物，廣泛應(yīng)用于治療敏感細菌引起的的敗血癥、化膿性腦膜炎及呼吸道、泌尿道、膽道、骨和關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的感染。現(xiàn)有的頭孢噻肟鈉制備工藝分兩步操作，在二氯甲烷單一溶媒中，由7-ACA和AE-活性酯在胺類中間反應(yīng)物的作用下進行反應(yīng)，然后加入鹽酸進行酸化，再降溫析晶獲取頭孢噻肟；第二步再將頭孢噻肟溶解，加入成鹽劑進行成鹽反應(yīng)，用丙酮將結(jié)晶物析出。兩步工藝操作，結(jié)晶情況不好，影響產(chǎn)品質(zhì)量，溶媒使用量大，污染嚴重，勞動強度大，生產(chǎn)周期長，動力消耗大，生產(chǎn)成本高，產(chǎn)品收率低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝，溶媒使用量少，勞動強度小，生產(chǎn)周期短，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品收率高，質(zhì)量好。
本發(fā)明所述的注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝，在溶媒中，由7-ACA和AE-活性酯在胺類中間反應(yīng)物的作用下進行反應(yīng)，加入苯并噻唑助溶劑，再加入鈉成鹽劑進行反應(yīng)析出結(jié)晶而制得，其反應(yīng)溶媒是由苯類有機溶劑、乙酸乙酯或丙酮與醇類有機溶劑組成的混合溶媒，7-ACA與AE-活性酯的攪拌反應(yīng)至澄清，然后加入苯并噻唑助溶劑，除菌過濾直接加入鈉成鹽劑進行成鹽反應(yīng)，待反應(yīng)變混濁時，進行養(yǎng)晶處理，然后用頭孢噻肟鈉的不溶性有機溶劑把結(jié)晶析出，最后經(jīng)過常規(guī)的結(jié)晶后處理得頭孢噻肟鈉成品。
反應(yīng)方程式為(見下頁)
本發(fā)明工藝由于采用了混合溶媒，可以不需要首先制作成頭孢噻肟，再進行成鹽反應(yīng)制備頭孢噻肟鈉，而是直接從7-ACA制備頭孢噻肟鈉，一步工藝操作，簡化了工藝過程，結(jié)晶情況好，生產(chǎn)周期短，縮短一半的時間，勞動強度小，動力消耗少，生產(chǎn)成本低，還能提高含量2％左右，收率達88％以上(以7-ACA計)，并且溶媒使用量降低，僅為原來的75％，減少了溶媒對操作人員的危害。
本發(fā)明中混合溶媒的組成體積比為苯類有機溶劑、乙酸乙酯或丙酮∶醇類有機溶劑＝1∶(1～0.5)。
苯并噻唑助溶劑為二(三氯甲基)碳酸酯、氯代甲酸三氯甲酯、鹵化氫或其它鹵化物中的一種。
苯類有機溶劑為甲苯或二甲苯等。
醇類有機溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇等。
胺類中間反應(yīng)物為三乙胺、二異丙胺或叔胺等。
成鹽劑為異辛酸鈉、醋酸鈉(乙酸鈉)、甲醇鈉、碳酸鈉等有機或無機鈉鹽中的一種，可以直接使用固體，也可以使用溶液。溶液由鈉鹽溶于或混合于混合溶媒中制成，使用相同的溶媒，處理方便。
頭孢噻肟鈉的不溶性有機溶劑為甲苯、丙酮、乙酸乙酯、無水乙醇或異丙醇等，可擇一或混合使用。
成鹽反應(yīng)待反應(yīng)溶液變混濁時，加入頭孢噻肟鈉粉做晶種再進行養(yǎng)晶處理，會改善結(jié)晶情況，提高結(jié)晶質(zhì)量。
洗滌溶液可以使用乙酸乙酯和無水乙醇或二氯甲烷和甲醇的混合液，混合體積比可以為10∶(1～2)。
使用鈉鹽作為成鹽劑，析晶濾餅被洗滌后，最好再用體積比為3～5％水的丙酮溶液進行攪拌洗滌處理，保證產(chǎn)品質(zhì)量。
產(chǎn)品的生產(chǎn)要符合行業(yè)要求，并且其它未詳細提及的工藝情況同常規(guī)操作，如反應(yīng)物的配料情況符合反應(yīng)方程要求、胺類中間反應(yīng)物與7-ACA用量配比關(guān)系、苯并噻唑助溶劑及成鹽劑的加入情況(助溶劑和成鹽劑加入量為7-ACA投料量的0.5～2％)、反應(yīng)溫度4～10℃、養(yǎng)晶時間0.5～1小時、結(jié)晶的洗滌要求、干燥溫度40～50℃、真空干燥的真空度控制為0.095～0.099MPa，等等。
本發(fā)明工藝采用了混合溶媒，直接從7-ACA制備頭孢噻肟鈉，一步工藝操作，簡化了工藝過程，結(jié)晶情況好，生產(chǎn)周期短，勞動強度小，動力消耗少，生產(chǎn)成本低，還能提高產(chǎn)品收率，并且溶媒使用量降低，減少了溶媒對操作人員的危害，利于工業(yè)上實施應(yīng)用。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明。
實施例1本發(fā)明所述的頭孢噻肟鈉的制備工藝如下向三頸瓶中加入120ml體積比為1∶1的甲苯與甲醇組成混合溶媒、20ml三乙胺，降溫到5℃，加入20克7-ACA，28克AE-活性酯，保持5度反應(yīng)60分鐘，反應(yīng)澄清后，加入3毫升濃鹽酸，室溫下加入異辛酸鈉溶液成鹽劑和0.1g亞硫酸氫鈉抗氧劑，反應(yīng)10分鐘后再晶種養(yǎng)晶30分鐘，然后再滴加甲苯150ml，滴加甲苯過程溫度控制在20℃，2小時滴完，滴完后養(yǎng)晶30分鐘放料，用50ml乙酸乙酯和5ml無水乙醇的混合液洗滌料餅，然后再將料餅加到140ml丙酮和6ml水的混合液中攪洗30分鐘后放料，料餅再用少量丙酮洗滌料餅，濕品料在50℃、真空度為-0.097MPa的條件下干燥3小時即可。收干品頭孢噻肟鈉31克，產(chǎn)品收率為88％(以7-ACA計)。
其中成鹽劑由13克異辛酸鈉溶入15ml甲苯和15ml甲醇的混合液中制成。
實施例2向三頸瓶中加入120ml體積比為1∶1的甲苯與甲醇組成混合溶媒、20ml三乙胺，降溫到7℃，加入20克7-ACA，28克AE-活性酯，保持7度反應(yīng)63分鐘，反應(yīng)澄清后加入3ml濃鹽酸，室溫下加入成鹽劑(13克異辛酸鈉溶入15ml甲苯和15ml甲醇的混合液中制成)，0.1g亞硫酸氫鈉，再滴加甲苯至微濁時養(yǎng)晶30分鐘，然后再滴加剩余的甲苯，滴加甲苯過程溫度控制在22℃，共加入120ml，控制在1.5小時滴完，滴完后養(yǎng)晶30分鐘放料，用50ml乙酸乙酯和5ml異丙醇的混合液洗滌料餅，然后再將料餅加到140ml丙酮和6ml水的混合液中攪洗20分鐘后放料，料餅再用少量丙酮洗滌料餅，濕品料50度真空干燥3小時即可，收干品頭孢噻肟鈉31.2克.收率88.1％。
實施例3向三頸瓶中加入120ml體積比為1∶0.8的甲苯與甲醇組成混合溶媒、20ml三乙胺，降溫到4℃，加入20克7-ACA，28克AE-活性酯，保持5度反應(yīng)65分鐘，反應(yīng)澄清后加入1g氯代甲酸三氯甲酯，室溫下加入成鹽劑(13克異辛酸鈉溶入30ml混合溶媒中制成)，0.1g亞硫酸氫鈉，加晶種養(yǎng)晶30分鐘，然后再滴加剩余的甲苯，滴加甲苯過程溫度控制在18℃，共加入120ml，控制在1.8小時滴完，滴完后養(yǎng)晶30分鐘放料，用50ml乙酸乙酯和5ml無水乙醇的混合液洗滌料餅，然后再將料餅加到150ml丙酮和6ml水的混合液中攪洗25分鐘后放料，料餅再用少量丙酮洗滌料餅，濕品50度真空干燥即可。
實施例4向三頸瓶中加入120ml體積比為1∶0.5的甲苯與甲醇組成混合溶媒、20ml三乙胺，降溫到6℃，加入20克7-ACA，28克AE-活性酯，保持5度反應(yīng)55分鐘，反應(yīng)澄清后加入1g氯代甲酸三氯甲酯，室溫下加入成鹽劑(13克異辛酸鈉溶入30ml混合溶媒中制成)，0.1g亞硫酸氫鈉，再滴加甲苯至微濁時養(yǎng)晶30分鐘，然后再滴加剩余的甲苯，滴加甲苯過程溫度控制在19℃，共加入120ml，控制在1.6小時滴完，滴完后養(yǎng)晶30分鐘放料，用60ml丙酮和5ml異丙醇的混合液洗滌料餅，然后再將料餅加到150ml丙酮和6ml水的混合液中攪洗25分鐘后放料，料餅再用少量丙酮洗滌料餅，濕品50度真空干燥3小時即可。
實施例5向三頸瓶中加入120ml體積比為1∶0.6的甲苯與甲醇組成混合溶媒、20ml三乙胺，降溫到6.5℃，加入20克7-ACA，28克AE-活性酯，保持6.5度反應(yīng)60分鐘，反應(yīng)澄清后加入1g二(三氯甲基)碳酸酯，室溫下加入成鹽劑10克異辛酸鈉，0.1g亞硫酸氫鈉，再滴加甲苯至微濁時養(yǎng)晶30分鐘，然后再滴加剩余的甲苯，滴加甲苯過程溫度控制在23℃，共加入120ml，控制在1.8小時滴完，滴完后養(yǎng)晶40分鐘放料，用50ml丙酮和10ml無水乙醇的混合液洗滌料餅，然后再將料餅加到140ml丙酮和6ml水的混合液中攪洗30分鐘后放料，料餅再用少量丙酮洗滌料餅，濕品料50度真空干燥3小時即可。
實施例6～10將混合溶媒中的甲苯更換為二甲苯，其它情況分別同實施例1～5。
實施例11～15將混合溶媒中的甲苯更換為乙酸乙酯，其它情況分別同實施例1～5。
實施例16～20將混合溶媒中的甲苯更換為丙酮，其它情況分別同實施例1～5。
實施例21～40將混合溶媒中的甲醇更換為乙醇，其它情況分別同實施例1～20。
實施例41～80將胺類中間反應(yīng)物三乙胺更換為二異丙胺，其它情況分別同實施例1～40。
選用不溶性有機溶劑為其中的兩種或幾種的任意比例混合進行試驗，試驗情況證明均可。
權(quán)利要求
1.一種注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝，在溶媒中，由7-ACA和AE-活性酯在胺類中間反應(yīng)物的作用下進行反應(yīng)，加入苯并噻唑助溶劑，再加入鈉成鹽劑進行反應(yīng)析出結(jié)晶而制得，其特征在于反應(yīng)溶媒是由苯類有機溶劑、乙酸乙酯或丙酮與醇類有機溶劑組成的混合溶媒，7-ACA與AE-活性酯的攪拌反應(yīng)至澄清，然后加入苯并噻唑助溶劑，除菌過濾直接加入鈉成鹽劑進行成鹽反應(yīng)，待反應(yīng)變混濁時，進行養(yǎng)晶處理，然后用頭孢噻肟鈉的不溶性有機溶劑把結(jié)晶析出，最后經(jīng)過常規(guī)的結(jié)晶后處理得頭孢噻肟鈉成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝，其特征在于混合溶媒的組成體積比為苯類有機溶劑、乙酸乙酯或丙酮∶醇類有機溶劑＝1∶(1～0.5)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝，其特征在于苯并噻唑助溶劑為氯代甲酸三氯甲酯、鹵化氫或其它鹵化物中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝，其特征在于苯類有機溶劑為甲苯或二甲苯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝，其特征在于醇類有機溶劑為甲醇或乙醇中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝，其特征在于胺類中間反應(yīng)物為三乙胺或二異丙胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝，其特征在于成鹽劑為異辛酸鈉溶液，由異辛酸鈉溶于混合溶媒中制成。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝，其特征在于頭孢噻肟鈉的不溶性有機溶劑為甲苯、二甲苯、丙酮、乙酸乙酯、無水乙醇或異丙醇中的一種或幾種的混合。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝，其特征在于析晶濾餅被洗滌后，再用體積比為3～5％水的丙酮溶液進行攪拌洗滌處理。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢噻肟鈉的制備工藝，在溶媒中，由7－ACA和AE－活性酯在胺類中間反應(yīng)物的作用下進行反應(yīng)，加入苯并噻唑助溶劑，再加入鈉成鹽劑進行反應(yīng)析出結(jié)晶而制得，其反應(yīng)溶媒是由苯類有機溶劑、乙酸乙酯或丙酮與醇類有機溶劑組成的混合溶媒，7－ACA與AE－活性酯的攪拌反應(yīng)至澄清，然后加入苯并噻唑助溶劑，除菌過濾直接加入鈉成鹽劑進行成鹽反應(yīng)，待反應(yīng)變混濁時，進行養(yǎng)晶處理，然后用頭孢噻肟鈉的不溶性有機溶劑把結(jié)晶析出，最后經(jīng)過常規(guī)的結(jié)晶后處理得頭孢噻肟鈉成品。采用了混合溶媒，直接從7－ACA制備頭孢噻肟鈉，一步工藝操作，結(jié)晶情況好，生產(chǎn)周期短，勞動強度小，動力消耗少，生產(chǎn)成本低，還能提高產(chǎn)品收率，并且溶媒使用量降低，減少了溶媒對操作人員的危害，利于工業(yè)上實施應(yīng)用。
文檔編號C07D501/34GK1765901SQ20051011823
公開日2006年5月3日 申請日期2005年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月27日
發(fā)明者趙玉山, 王龍科, 康恒軍, 黃文濤 申請人:山東瑞陽制藥有限公司