專利名稱：用作γ－分泌酶抑制劑的丙二酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式IA或IB的丙二酰胺衍生物及其可藥用的酸加成鹽， 或 其中L是鍵、-(CH2)1，2-、-CH(CH3)-或 是環(huán)狀基團(tuán)，選自苯基、吡啶基、呋喃基、苯并[b]噻吩基、四氫萘基、二氫茚基、2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)基或四氫呋喃基；R1和R1′相同或不同，為氫、低級烷基、鹵素、芐基或低級鏈烯基；(R2)1，2，3彼此獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基；R3-是未取代或被一個或兩個選自鹵素或氰基的取代基取代的苯基或芐基，或者是-低級烷基，-兩個氫原子，-(CH2)1，2-S-低級烷基，-(CH2)1，2-環(huán)烷基，-(CH2)1，2-OH，-CH2OCH2-苯基，或者是
或 R4-為低級烷氧基，-單或二烷基氨基，-N(CH3)(CH2)1，2-C≡CH，-或者是未取代或被R5至R10取代的且可通過-N(CH3)(CH2)0，1，2與式IB中的-C(O)-基團(tuán)連接的單-、雙-或三-環(huán)基團(tuán)， 可以是下列環(huán)狀基團(tuán) 或 其中，X是-CH2-、-S(O)2或-C(O)-；R11是氫或低級烷基；R12是氫或鹵素；R13是氫、CN、羥基、-C(O)NH2、 或 R14是氫、低級烷基、-(CH2)2OH或-(CH2)2CN。
未取代或被R5至R10取代的且可通過-N(CH3)(CH2)0，1，2與式IB中的-C(O)-基團(tuán)連接的單-、雙-或三-環(huán)基團(tuán)可以是下列基團(tuán)
或 (R5)1，2彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、低級烷基或-(CH2)1，2OH；R6為氫、鹵素或低級烷氧基；R7為氫或-CH2OCH3；R8為氫或鹵素；R9為氫、低級烷氧基、低級烷基或氨基；(R10)1，2，3彼此獨(dú)立地為氫、低級烷基、低級烷氧基、低級環(huán)烷基、鹵素、羥基、＝O、氨基、硝基、-CH2CN、-OCH2C6H5，或下列基團(tuán) 或 本文所使用的術(shù)語“低級烷基”表示含有1-6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級烷基為含有1-4個碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)烷基”表示含有3-7個碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“低級烷氧基”表示其中烷基殘基定義如上并且通過氧原子連接的基團(tuán)。
術(shù)語“可藥用的酸加成鹽”包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等的鹽。
已發(fā)現(xiàn)通式IA和IB化合物是γ-分泌酶(secretase)抑制劑并且相關(guān)化合物可用于治療阿爾茨海默氏病。
阿爾茨海默氏病(AD)是晚年癡呆最常見的原因。在病理學(xué)上，AD的特征是淀粉狀蛋白腦內(nèi)沉積形成胞外斑和胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)。淀粉樣蛋白斑主要由淀粉樣肽(Aβ肽)構(gòu)成，該淀粉樣肽由β-淀粉樣蛋白前體(APP)通過一系列蛋白酶剪切步驟而產(chǎn)生。某些形式的APP已經(jīng)被確認(rèn)，其中最為豐富的是具有695、751和770個氨基酸長度的蛋白質(zhì)。它們?nèi)冀?jīng)差別剪接來自于單基因。Aβ肽衍生于APP的相同結(jié)構(gòu)域，但其N-和C-端不同，并且主要的類型具有40和42個氨基酸長度。
Aβ肽通過稱作β-和γ-分泌酶的兩種蛋白水解酶的連續(xù)作用由APP產(chǎn)生。β-分泌酶首先切割A(yù)PP恰好位于跨膜結(jié)構(gòu)域(TM)外的胞外域，產(chǎn)生含有TM-和細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的APP的C-端片段(CTFβ)。CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM內(nèi)的多個鄰近位置切割，產(chǎn)生Aβ肽和細(xì)胞質(zhì)片段。大多數(shù)Aβ肽的長度為40個氨基酸(Aβ40)。少數(shù)在C-端載有2個額外的氨基酸。推測后者是更為致病的淀粉樣肽。
β-分泌酶是一種典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶具有蛋白水解活性，由若干蛋白質(zhì)構(gòu)成，其確切組成還未完全了解。但早老素是該活性的主要成分，可以代表一組新的非典型的天冬氨酰蛋白酶，它們切割其底物的TM，并且本身是多起源膜蛋白質(zhì)。γ-分泌酶的其它主要成分可能是nicastrin和α1與pen-2基因的產(chǎn)物。被證明的γ-分泌酶的底物是APP和Notch受體家族蛋白，然而γ-分泌酶具有寬松的底物特異性，并且還可切割與APP和Notch不相關(guān)的膜蛋白質(zhì)。
γ-分泌酶活性是生成Aβ肽所據(jù)對必需的。這一點(diǎn)已通過遺傳方法、即切除早老素基因和通過低分子量抑制劑化合物得以證明。根據(jù)淀粉狀蛋白假說或AD，Aβ肽的產(chǎn)生和沉積是該疾病的根本原因，因此認(rèn)為γ-分泌酶的選擇性和有效抑制劑可用于預(yù)防和治療AD。
因此，本發(fā)明的化合物通過阻滯γ-分泌酶活性以及減少或預(yù)防多種致淀粉樣變性的Aβ肽的形成而用于治療AD。
大量文獻(xiàn)描述了有關(guān)γ-分泌酶抑制的現(xiàn)有知識，例如下列出版物Nature Reviews/Neuroscience，第3卷，2002年4月/281，Biochemical Society Transactions(2002)，第30卷，第4部分，Current Topics in Medicinal Chemistry，2002，2，371-383，Current Medicinal Chemistry，2002，第9卷，第11期，1087-1106，Drug Development Research，56，211-227，2002，Drug Discovery Today，第6卷，第9期，2001年5月，459-462，F(xiàn)EBS Letters，483，(2000)，6-10，Science，第297卷，353-356，2002年7月，和Journ.of Medicinal Chemistry，第44卷，13期，2001，2039-2060。
本發(fā)明的目的是式IA或IB化合物本身、式IA或IB化合物及其可藥用鹽在制備用于治療與β-分泌酶抑制相關(guān)的藥物中的用途、它們的制備、基于本發(fā)明的化合物的藥物及其生產(chǎn)方法以及式IA或IB化合物在控制或預(yù)防阿爾茨海默氏病中的用途。
本發(fā)明的另一目的是式IA或IB化合物的所有形式的光學(xué)純對映異構(gòu)體、外消旋物或非對映異構(gòu)體混合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案是通式IA或IB的化合物及其可藥用的酸加成鹽， 或 其中，R1和R1′相同或不同，為氫、低級烷基、鹵素、芐基、低級鏈烯基，或者與它們所連接的碳原子一起為低級環(huán)烷基；
(R2)1，2，3彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基；R3-是未取代或被一個或兩個選自鹵素或氰基的取代基取代的苯基或芐基，或者是-低級烷基，-兩個氫原子，-(CH2)1，2-S-低級烷基，-(CH2)1，2-環(huán)烷基，-(CH2)1，2-OH，-CH2OCH2-苯基，或者是 或 R4-為低級烷氧基，-單或二烷基氨基，-N(CH3)(CH2)1，2-C≡CH，-或者是未取代或被R5至R10取代的且可通過-N(CH3)(CH2)0，1，2與式IB中的-C(O)-基團(tuán)連接的單-、雙-或三-環(huán)基團(tuán)，選自 或 其中，(R5)1，2彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、低級烷基或-(CH2)1，2OH；
R6為氫、鹵素或低級烷氧基；R7為氫或-CH2OCH3；R8為氫或鹵素；R9為氫、低級烷氧基、低級烷基或氨基；(R10)1，2，3彼此獨(dú)立地為氫、低級烷基、低級烷氧基、低級環(huán)烷基、鹵素、羥基、＝O、氨基、硝基、-CH2CN、-OCH2C6H5，或 或 可以是下列環(huán)狀基團(tuán)之一 或 其中，X為-CH2、-S(O)2或-C(O)-；R11為氫或低級烷基；R12為氫或鹵素；R13為氫、CN、羥基、-C(O)NH2、 或 最優(yōu)選的化合物為具有式IA的那些，例如其中 是a)且 為苯基的式I化合物。它們是下列具體化合物N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(3，5-二氟-芐基)-2-氟-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(3，5-二氟-芐基)-2-異丙基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(3，5-二氟-芐基)-2-乙基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(3，5-二氟-芐基)-2-氟-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(3，5-二氟-芐基)-2，2-二甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(3，5-二氟-芐基)-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-2-丙基-丙二酰胺，N-芐基-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(4-氟-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(4-氯-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(3-氟-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(2，5-二氟-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-N′-(2，3，5-三氟-芐基)-丙二酰胺，N-(2-氟-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(2-氯-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，或N-(3-氯-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺。
優(yōu)選的化合物還是如下定義的式IA化合物其中 是a)且 是選自呋喃基、苯并[b]噻吩基或二氫茚基的環(huán)狀基團(tuán)，例如下列具體化合物N-呋喃-2-基甲基-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，或N-(4，6-二氟-二氫茚-1-基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺。
其它優(yōu)選的化合物是其中 是b)的式IA化合物，例如下列化合物(N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺，N-(3，5-二氟-芐基)-2-氟-2-甲基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺，N-(3，5-二氟-芐基)-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-2-丙基-丙二酰胺，N-(3，5-二氟-芐基)-2-乙基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺，或N-(4-氯-芐基)-2-甲基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺。
優(yōu)選的化合物還是其中 是c)的式IA化合物，例如N-(5-芐基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺，N-(5-苯磺?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺，或N-(5-苯甲?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺。
還優(yōu)選的一組化合物是其中 為基團(tuán)e)的那些，例如下列化合物(2S-順式)-N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-N′-{4-氧代-2-[(2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-(2R，S)-甲基]-1，2，4，5，6，7-六氫-氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-5-基}-丙二酰胺，或(2S-順式)-N-(3，5-二氟-芐基)-N′-(2-{[2-(4-氟-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氫-氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-5-基)-2，2-二甲基-丙二酰胺。
而且，優(yōu)選其中至少一個(R2)1，2，3是氟的式IA和IB化合物。
本發(fā)明的式IA和IB化合物及其可藥用鹽可通過本領(lǐng)域已知的方法、例如通過下述方法來制備，該方法包括a)使式VI化合物 與式VII化合物反應(yīng)， 得到式IA化合物 其中所述取代基定義同上，或者b)使式VI化合物 與式VIII化合物反應(yīng)， 得到式IB化合物
其中所述取代基定義同上，或者c)使式XI化合物 與式IV化合物反應(yīng)， 得到式IA化合物 其中取代基定義同上，并且需要時，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
式IA和IB化合物可按照下列方案1、2和3來制備方案1
在該方案中，R和R′彼此獨(dú)立地為低級烷基，其它取代基如上所述。
詳細(xì)描述可見于下文和實(shí)施例1-150和159。
向氫氧化鉀或氫氧化鈉在溶劑如乙醇中的溶液中加入式II的甲基-丙二酸酯并將混合物回流約4小時。冷卻后，濃縮反應(yīng)混合物并按照常規(guī)方法干燥，未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。向所得的甲基-丙二酸單乙酯(III)的四氫呋喃溶液中加入式IV化合物，例如3，5-二氟芐胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑水合物和N，N-二異丙基-乙胺。在室溫下將混合物攪拌約18小時。真空濃縮后，加入HCl并萃取混合物，干燥，并按常規(guī)方法純化。向所得式V化合物溶液中加入水和氫氧化鋰并將混合物回流約5小時。純化后，可如下得到式IA化合物向式VI化合物如N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸的四氫呋喃溶液中加入式VII化合物、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑水合物和N，N-二異丙基-乙胺。在室溫下將混合物攪拌約18小時。濃縮、干燥并純化后，得到式IA化合物。式IB化合物可在與上述相同的條件下使用式VIII化合物來獲得。
方案2 式IB-1化合物可如方案1中最后一步所述(VI與VII或VIII→IA或IB)來制備。
式IB-1化合物與如下定義的式IB化合物相同其中，R1、R1’、R2和R3定義同上，且其中R4為-NR15R16，
R15為氫或低級烷基，且R16為低級烷基、-(CH2)1，2-C≡CH或者是如上所述的未取代或被R5至R10取代-(CH2)0，1，2-單-、二-或三環(huán)基。
方案3 取代基定義同上。
詳細(xì)描述可見于下文和實(shí)施例151-158。
向所得甲基-丙二酸單叔丁酯(III-tBu)的四氫呋喃溶液中加入式VII化合物如7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮以及N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑和N，N-二異丙基-乙胺。在室溫下攪拌混合物約12小時。純化后，得到式X化合物，在適宜溶劑如二氯甲烷中用酸如TFA處理，得到式XI化合物。使用式XI和IV化合物，按照上述酰胺偶合方法獲得式IA化合物。
某些式IA或IB化合物可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽，例如含有氨基的化合物。
轉(zhuǎn)化通過用至少一種化學(xué)計算量的適宜酸處理來完成，所述酸例如是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有機(jī)酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。具有代表性地，將游離堿溶解在惰性有機(jī)溶劑如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，將酸加到類似溶劑中。溫度保持在0℃至50℃之間。所得鹽自發(fā)沉淀或者可用弱極性溶劑從溶液中析出。
式IA或IB化合物的酸加成鹽可通過使用至少化學(xué)計算當(dāng)量的適宜堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等處理而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿。
式IA和IB化合物及其可藥用酸加成的鹽具有重要的藥理性質(zhì)。具體地說，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可抑制γ-分泌酶。
按照下文提供的試驗(yàn)來研究本發(fā)明的化合物。
γ-分泌酶測定的描述試驗(yàn)化合物的活性可在測量適宜底物通過γ-分泌酶活性進(jìn)行蛋白酶剪切的測定中進(jìn)行評價。這可以是細(xì)胞測定試驗(yàn)，例如其中γ-分泌酶的底物在其細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域與轉(zhuǎn)錄因子融合。細(xì)胞用該融合基因和報道基因如螢火蟲熒光素酶(其表達(dá)通過轉(zhuǎn)錄因子而增強(qiáng))轉(zhuǎn)染。通過γ-分泌酶剪切融合底物將導(dǎo)致報道基因的表達(dá)，而該報道基因可在適宜測定中進(jìn)行監(jiān)測。γ-分泌酶活性還可在不含細(xì)胞的體外測定中進(jìn)行確定，例如將含有γ-分泌酶復(fù)合物的細(xì)胞溶解產(chǎn)物與適宜的APP-衍生底物一起培養(yǎng)，該底物被剪切為Aβ肽。通過特異性ELISA測定法來確定所產(chǎn)生的肽的量。來源于神經(jīng)元的細(xì)胞系分泌Aβ肽，其可通過特異性ELISA測定法來測量。用抑制γ-分泌酶的化合物處理導(dǎo)致所分泌的Aβ肽減少，由此提供一種抑制方法。
γ-分泌酶活性的體外測定使用HEK293膜部分作為γ-分泌酶和重組APP底物的來源。重組APP底物由與6xHistidin尾端融合以純化的人APP的C-端100個氨基酸組成，所述氨基酸在可調(diào)節(jié)表達(dá)載體如pEt15中在大腸桿菌中表達(dá)。該重組蛋白符合截短的APP片段，該片段在β-分泌酶切割胞外域后產(chǎn)生并構(gòu)成γ-分泌酶的底物。測定原理在Li YM等人的PNAS 97(11)，6138-6143(2000)中有描述。Hek293細(xì)胞進(jìn)行機(jī)械破壞，通過差速離心分離微粒體部分。將膜溶解在清潔劑(0.25％CHAPSO)中并用APP底物培養(yǎng)。通過所述特異性ELISA測定法(Brockhaus M等人，Neuroreport 9(7)，1481-1486(1998))來檢測由γ-分泌酶切割底物所產(chǎn)生的Aβ肽。
優(yōu)選的化合物顯示IC50＜1.0μM。在下表中列出了γ-分泌酶抑制的某些數(shù)據(jù)
式IA或IB化合物及式IA或IB化合物的可藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可經(jīng)口服施用，例如以片劑、包衣片劑、錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液的形式施用。然而，還可經(jīng)直腸(例如以栓劑形式)或胃腸道外(例如以注射液形式)進(jìn)行施用。
式IA或IB化合物可用用于生產(chǎn)藥物制劑的惰性無機(jī)或有機(jī)載體進(jìn)行加工?？墒褂萌樘恰⒂衩椎矸刍蚱溲苌?、滑石粉、硬脂酸或其鹽等作為例如用于片劑、包衣片劑、錠劑和硬明膠膠囊的載體。適于軟明膠膠囊的載體例如是植物油、蠟、脂肪、半固態(tài)及液態(tài)多元醇等。然而，當(dāng)為軟明膠膠囊時，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，通常不需要載體。適于生產(chǎn)溶液和糖漿劑的載體例如是水、多元醇、甘油或植物油等。適于栓劑的載體例如是天然或硬化油、蠟、脂肪、半液態(tài)或液態(tài)多元醇等。
此外，藥物制劑還可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可含有其它在治療上有價值的物質(zhì)。
與它們的生產(chǎn)方法一樣，含有式IA和IB化合物或其可藥用鹽以及治療惰性載體的藥物同樣是本發(fā)明的主題，所述方法包括使一種或多種式IA和IB化合物和/或其可藥用的酸加成鹽，以及如果需要的話，和一種或多種其它在治療上有價值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性載體一起制成蓋侖給藥的形式。
根據(jù)本發(fā)明，式IA和IB化合物及其可藥用鹽可用于控制或預(yù)防基于γ-分泌酶抑制的疾病，如阿爾茨海默氏病。
劑量可在寬限制內(nèi)改變，并且當(dāng)然必須根據(jù)每個具體病例中的個體需要進(jìn)行調(diào)整。成人口服施用的劑量為約0.01mg至約1000mg/天的通式I化合物或其相應(yīng)量的可藥用鹽。日劑量可作為單劑量或以分次劑量施用，另外，當(dāng)指明劑量時，同樣可超出該上限。
片劑配制(濕法制粒)項(xiàng)目 組分mg/片5mg25mg 100mg 500mg1. 式IA或IB化合物 5 25 100 5002. 無水乳糖DTG 12510530 1503. Sta-Rx 1500 6 6 6 304. 微晶纖維素 30 30 30 1505. 硬脂酸鎂 1 1 1 1總計 167167 167831生產(chǎn)方法1.將第1、2、3和4項(xiàng)混合并用純水制粒。
2.于50℃干燥顆粒。
3.將顆粒過適宜的研磨設(shè)備。
4.加入第5項(xiàng)并混合3分鐘；用適宜壓片機(jī)壓片。
膠囊劑的配制項(xiàng)目 組分 mg/粒膠囊5mg 25mg 100mg 500mg1. 式IA或IB化合物5 25 100 5002. 含水乳糖 159 123 148 ---3. 玉米淀粉 25 35 40704. 滑石粉10 15 10255. 硬脂酸鎂 1 22 5總計 200 200 300 600生產(chǎn)方法1.在適宜混合器中將第1、2和3項(xiàng)混合30分鐘。
2.加入第4和5項(xiàng)并混合3分鐘。
3.填充入適宜膠囊。
實(shí)施例1(N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺a)2-甲基-丙二酸單乙酯向6.44g(115mmol)氫氧化鉀的200ml乙醇溶液中加入20.0g甲基-丙二酸二乙酯(115mmol)并將混合物回流4小時。冷卻后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮反應(yīng)混合物，加50ml水并用乙醚萃取混合物(兩次50ml)。水溶液用4M鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取(三次50ml)。將所合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，減壓濃縮，未經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。
MS m/e(％)101.1(M-EtO，100)，147.1(M+H+，8)b)N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸乙酯向2.92g(20mmol)甲基-丙二酸單乙酯的100ml四氫呋喃溶液中加入2.86g(20mmol)3，5-二氟芐胺、3.83g(20mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、2.70g(20mmol)1-羥基苯并三唑水合物和2.58g(20mmol)N，N-二異丙基-乙胺。將混合物在室溫下攪拌18小時。真空濃縮后，加入0.5N HCl(50ml)并用二氯甲烷萃取混合物(三次50ml)。所合并的有機(jī)層用0.5N NaHCO3水溶液萃取，干燥(MgSO4)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜法純化(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)，得到4.29g(79％)標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體。
MS m/e(％)272.2(M+H+，100)c)N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸向4.0g(14.75mmol)N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸乙酯的300ml乙醇溶液中加入15ml水和1.41g(59mmol)氫氧化鋰并將混合物回流5小時。真空濃縮后，加入水(50ml)并用二氯甲烷萃取混合物(三次30ml)。水相用8N鹽酸酸化并用二氯甲烷萃取(四次30ml)。將第二次萃取的所合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)，得到橙色油狀物。將混合物溶解在少量乙酸乙酯和己烷中并放置過夜。經(jīng)過濾收集所得白色晶體，得到11.4g(74.8％)標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)142.1(C6H3F2-CH＝NH2+，100)，243.1(M+H+，16)d)(RS)-N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺向0.073g(0.3mmol)N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸的5ml四氫呋喃溶液中加入0.080g(0.3mmol)(3RS)-3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮、0.058g(0.3mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、0.040g(0.3mmol)1-羥基苯并三唑水合物和0.039g(0.3mmol)N，N-二異丙基-乙胺。將混合物在室溫下攪拌18小時。真空濃縮后，加入0.5N HCl(5ml)并用二氯甲烷萃取混合物(三次5ml)。所合并的有機(jī)層用0.5N NaHCO3水溶液萃取，干燥(MgSO4)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜法純化(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)，得到0.099g(67％)標(biāo)題化合物的非對映異構(gòu)體混合物，為白色固體。
MS m/e(％)491.2(M+H+，100)實(shí)施例2N-(3，5-二氟-芐基)-2-氟-2-甲基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例1描述的方法，用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替步驟a)中的甲基-丙二酸二乙酯，得到收率類似的標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)509.3(M+H+，100)實(shí)施例3(3RS)-N-(3，5-二氟-芐基)-2，2-二甲基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例1描述的方法，用2，2-二甲基-丙二酸二乙酯代替步驟a)中的甲基-丙二酸二乙酯，得到收率類似的標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)505.2(M+H+，100)實(shí)施例4(3RS)-N-(3，5-二氟-芐基)-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例1描述的方法，用丙二酸二乙酯代替步驟a)中的甲基-丙二酸二乙酯，得到收率類似的標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)477.2(M+H+，100)實(shí)施例5N-(3，5-二氟-芐基)-2-氟-2-甲基-N′-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫-[1，4]二氮雜_[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例1描述的方法，用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替步驟a)中的甲基-丙二酸二乙酯并用(3RS)-3-氨基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜_并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮代替步驟d)中的(3RS)-3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮，得到收率類似的標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)521.1(M+H+，100)實(shí)施例6N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-N′-{(S)-苯基-[(4-苯基-嗎啉-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-甲基}-丙二酰胺按照實(shí)施例1描述的方法，用(2S)-2-氨基-2-苯基-N-((2RS)-4-苯基-嗎啉-2-基甲基)-乙酰胺代替步驟d)中的(3RS)-3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮，得到收率類似的標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)551.2(M+H+，100)實(shí)施例7(2S)-2-[2-(RS)-(3，5-二氟-芐基氨基甲?；?-丙酰基氨基]-苯基-乙酸叔丁酯按照實(shí)施例1描述的方法，用(S)-苯基甘氨酸叔丁酯代替步驟d)中的(3RS)-3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮，得到收率類似的標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)377.3(M+H+，100)實(shí)施例8(2RS)-N-[(1S)-1-(環(huán)己基-甲基-氨基甲?；?-1-苯基-甲基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例1描述的方法，用(2S)-2-氨基-N-環(huán)己基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺代替步驟d)中的(3RS)-3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮，得到收率類似的標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)472.3(M+H+，100)實(shí)施例9(2S)-2-[(2RS)-2-(3，5-二氟-芐基氨基甲酰基)-丙?；被鵠-3-苯基-丙酸叔丁酯按照實(shí)施例1描述的方法，用(S)-苯丙氨酸叔丁酯代替步驟d)中的(3RS)-3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮，得到收率類似的標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)391.2(M+H+，100)實(shí)施例10(2S)-2-[(2RS)-2-(3，5-二氟-芐基氨基甲?；?-2-氟-丙酰基氨基]-2-苯基-乙酸叔丁酯按照實(shí)施例1描述的方法，用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替步驟a)中的甲基-丙二酸二乙酯并用(S)-苯基甘氨酸叔丁酯代替步驟d)中的(3RS)-3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮，得到收率類似的標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)473.1(M+Na+，100)，451.0(M+H+，29)實(shí)施例11N-(3，5-二氟-芐基)-2-氟-2-甲基-N′-(2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-3-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例1描述的方法，用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替步驟a)中的甲基-丙二酸二乙酯并用(RS)-3-氨基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮代替步驟d)中的(3RS)-3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮，得到收率類似的標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)406.4(M+H+，100)實(shí)施例12N-(5-芐基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺a)(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-氨基甲酸叔丁酯向0.94g(3.38mmol)(S)-(2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-氨基甲酸叔丁酯溶于20ml四氫呋喃中的-78℃溶液中加入3.4ml雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(1N四氫呋喃溶液)。將反應(yīng)混合物-78℃下攪拌30分鐘并放置到室溫。緩慢加入甲基碘并繼續(xù)攪拌2小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHSO4溶液洗滌并分離。水相用乙酸乙酯萃取兩次(2×50ml)。所合并的有機(jī)層用水(2×100ml)、鹽水(1×100ml)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過色譜法純化(庚烷/乙酸乙酯＝7∶3)，得到0.855g(87％)產(chǎn)物，為淡黃色固體。
MS m/e(％)292.2(M+H+，100)b)(5-芐基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-氨基甲酸叔丁基向0.087g(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的1ml二甲基甲酰胺溶液中加入0.138g碳酸鉀和0.062g芐基溴。反應(yīng)混合物于室溫振搖16小時。真空蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過色譜法純化(庚烷/乙酸乙酯＝2∶1)，得到0.10g(87％)淡黃色泡沫產(chǎn)物。
MS m/e(％)382.3(M+H+，100)c)N-(5-苯磺?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺向0.086g(5-芐基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的1ml二氯甲烷溶液中加入1ml三氟乙酸。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2-3小時，同時通過LC-MS監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后，蒸發(fā)溶劑和過量的三氟乙酸并將殘余物在高真空下干燥1小時。將所得泡沫物溶解在1ml四氫呋喃中，并在其中加入0.060g N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸、0.043g N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、0.030g 1-羥基苯并三唑水合物和0.087g N，N-二異丙基-乙胺。在室溫下攪拌混合物18小時后，加入0.5N HCl(1ml)并用二氯甲烷(2ml)萃取混合物，有機(jī)層用0.5N NaHCO3水溶液萃取，干燥(MgSO4)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)。殘余物用庚烷/EtOAc＝4∶1結(jié)晶，得到0.057g(50％)標(biāo)題化合物的差向異構(gòu)體混合物，為白色固體。
MS m/e(％)507.3(M+H+，100)實(shí)施例13N-(5-苯磺?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺a)(5-苯磺酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-氨基甲酸叔丁酯向0.087g(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的1ml二氯甲烷溶液中加入0.064g苯磺酰氯和0.052g吡啶。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。通過加入1M HCl(1ml)終止反應(yīng)并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)，得到0.113g(95％)淡黃色泡沫產(chǎn)物。
MS m/e(％)432.3(M+H+，100)b)N-(5-苯磺?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例12c)描述的方法，用(5-苯磺?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-氨基甲酸叔丁酯代替(5-芐基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-氨基甲酸叔-丁基酯，得到收率類似的標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)557.2(M+H+，100)實(shí)施例14N-(5-苯甲?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺a)(5-苯甲?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-氨基甲酸叔丁酯向0.087g(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的1ml二氯甲烷溶液中加入0.051g苯甲酰氯和0.061g三乙胺。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。通過加入1M HCl(1ml)終止反應(yīng)并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)，得到0.125g(97％)淡黃色泡沫產(chǎn)物。
MS m/e(％)396.3(M+H+，100)b)N-(5-苯甲酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例12c)描述的方法，用(5-苯磺?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-氨基甲酸叔丁酯代替(5-芐基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-氨基甲酸叔-丁基酯，得到收率類似的標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)521.3(M+H+，100)實(shí)施例15N-(7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例1描述的方法，用(3RS)-3-氨基-1，3-二氫-7-氯-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮代替步驟d)中的(3RS)-3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮，得到收率類似的標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)525.3(M+H+，100)實(shí)施例16N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺a)[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯將叔丁氧羰基-L-色氨酸(3.00g，9.9mmol)和1，2，3，4-四氫異喹啉(1.31g，9.9mmol)懸浮在THF(20ml)。在0℃下，加入羥基苯并三唑(1.33g，9.9mmol)、二異丙基乙胺(1.27g，9.9mmol)和EDC(N-3-二甲基氨基丙基-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，1.89g，9.9mmol)。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后，經(jīng)色譜法純化殘余物(硅膠，MeOH，CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物，MSm/e＝420.5(M+H+)，(2.90g，70％)。
b)2-氨基-1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙-1-酮將[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.90g，6.91mmol)溶解在CH2Cl2(10ml)中。加入三氟乙酸(10ml)并將混合物在室溫下攪拌90分鐘，直到HPLC分析表明起始材料完全消耗。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在乙酸乙酯中，洗滌(水)并干燥(Na2SO4)。溶劑蒸發(fā)后，經(jīng)色譜法純化殘余物(硅膠，MeOH，CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物，MSm/e＝320.4(M+H+)，(1.73g，69％)。
c)N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺將2-氨基-1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙-1-酮(57mg，0.18mmol)置于一次性聚丙烯管并溶解在DMF(1ml)中。加入TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸鹽，65mg，0.2mmol)和N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(49mg，0.2mmol)，并將混合物于室溫振搖過夜。經(jīng)自動制備型HPLC(YMC CombiPrep C18柱50×20mm，溶劑梯度為6分鐘內(nèi)在0.1％TFA(水溶液)中的5-95％CH3CN，λ＝230nm，流速40ml/min)從反應(yīng)混合物中分離出標(biāo)題化合物，MSm/e＝545.3(M+H+)。
實(shí)施例17N-[1-芐基-2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝506.3(M+H+)。
實(shí)施例18N-[芐氧基甲基-2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由N-(叔丁氧羰基)-O-芐基-L-絲氨酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝536.4(M+H+)。
實(shí)施例19N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-1-(S)苯基-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由N-α-(叔丁氧羰基)-L-苯基甘氨酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝492.3(M+H+)。
實(shí)施例20N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-1-(R)-苯基-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由N-α-(叔丁氧羰基)-D-苯基甘氨酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝492.3(M+H+)。
實(shí)施例21N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-羥基甲基-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由叔丁氧羰基-L-絲氨酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝446.3(M+H+)。
實(shí)施例22N-[1-(4-氯-芐基)-2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由N-α-(叔丁氧羰基)-對-氯-L-苯丙氨酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝540.4(M+)。
實(shí)施例23N-[1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由N-α-(叔丁氧羰基)-L-苯并噻吩基丙氨酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝562.4(M+H+)。
實(shí)施例24N-[1-(3，4-二氯-芐基)-2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由N-α-(叔丁氧羰基)-間，對-二氯-L-苯丙氨酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝574.3(M+)。
實(shí)施例25N-[1-環(huán)己基甲基-2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由N-α-(叔丁氧羰基)-L-環(huán)己基丙氨酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝511.6(M+H+)。
實(shí)施例26N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-3-甲硫基-丙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由叔丁氧羰基-L-蛋氨酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝490.4(M+H+)。
實(shí)施例27N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-戊基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由N-α-叔丁氧羰基-L-2-氨基己酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝472.3(M+H+)。
實(shí)施例28N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-3，3-二甲基-丁基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由叔丁氧羰基-L-新戊基甘氨酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝486.4(M+H+)。
實(shí)施例29N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-丙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由叔丁氧羰基-L-2-氨基丁酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝444.4(M+H+)。
實(shí)施例30N-[1-(2-氰基-芐基)-2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由N-α-(叔丁氧羰基)-鄰-氰基-L-苯丙氨酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝531.4(M+H+)。
實(shí)施例31N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-2-甲基-丁基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由叔丁氧羰基-L-異亮氨酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝472.4(M+H+)。
實(shí)施例32N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(6-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺a)2-[2-(3，5-二氟-芐基氨基甲?；?-丙?；被鵠-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸叔丁酯將N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(3.00g，12.3mmol)、L-色氨酸-叔丁酯鹽酸鹽(3.66g，12.3mmol)、TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸鹽，3.96g，12.3mmol)和三乙胺(3.74g，3.70mmol)溶解在DMF(15ml)中并在室溫下攪拌5小時。反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物混合物。有機(jī)層干燥(Na2SO4)。溶劑蒸發(fā)后，經(jīng)色譜法純化殘余物(硅膠，MeOH，CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物，MSm/e＝486.4(M+H+)，(6.45g，定量)。
b)2-[2-(3，5-二氟-芐基氨基甲?；?-丙酰基氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸將2-[2-(3，5-二氟-芐基氨基甲酰基)-丙?；被鵠-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸叔丁酯(5.99g，12.3mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中，并在0℃下加入三氟乙酸(15ml)。將混合物在室溫下攪拌過夜，直到起始材料全部被耗盡(分析HPLC)。蒸去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物溶于乙酸乙酯并用水洗滌。干燥有機(jī)層(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后，經(jīng)色譜法純化殘余物(硅膠，MeOH，CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物，MSm/e＝429.4(M+H+)，(3.5g，66％)。
c)N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(6-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺將2-[2-(3，5-二氟-芐基氨基甲?；?-丙酰基氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸(64mg，0.15mmol)置于一次性聚丙烯管中并溶解在DMF(1ml)中。加入TPTU(O-[2-氧代-1(2H)-吡啶基]-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸鹽，49mg，0.165mmol)和6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉(24mg，0.15mmol)，并將混合物于室溫振搖過夜。經(jīng)自動制備型HPLC(YMC CombiPrep C18柱50×20mm，溶劑梯度為6分鐘內(nèi)在0.1％TFA(水溶液)中的5-95％CH3CN，λ＝230nm，流速40ml/min)從反應(yīng)混合物中分離出標(biāo)題化合物，MSm/e＝575.3(M+H+)。
實(shí)施例33N-{1-芐基-2-[1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和(RS)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝600.3(M+H+)。
實(shí)施例34N-[1-芐基-2-(5-芐氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和5-芐氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝612.3(M+H+)。
實(shí)施例35N-[2-(8-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由8-氯-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝579.3(M+H+)。
實(shí)施例36N-[1-芐基-2-(6-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝536.4(M+H+)。
實(shí)施例37N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(7，8-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由7，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝605.3(M+H+)。
實(shí)施例38N-[1-芐基-2-氧代-2-(1-吡嗪-2-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和(RS)-1-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝584.4(M+H+)。
實(shí)施例39N-[1-芐基-2-(4-甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和4-甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝520.3(M+H+)。
實(shí)施例40N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(1，3-二氫-異吲哚-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由異二氫吲哚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝531.3(M+H+)。
實(shí)施例41N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(6，9-二氫-7H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h]異喹啉-8-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由6，7，8，9-四氫-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h]異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝589.5(M+H+)。
實(shí)施例42N-[1-芐基-2-氧代-2-(1-吡啶-2-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和1，2，3，4-四氫-1-(2-吡啶基)異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝583.4(M+H+)。
實(shí)施例43N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(4-甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由4-甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝559.4(M+H+)。
實(shí)施例44N-[2-(9-氮雜-三環(huán)[6.2.2.02，7]十二碳-2，4，6-三烯-9-基)-1-芐基-2-氧代-乙基]-N’-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和9-氮雜-三環(huán)[6.2.2.02，7]十二碳-2，4，6-三烯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝532.4(M+H+)。
實(shí)施例45N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-(6，7，8-三甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由6，7，8-三甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝635.4(M+H+)。
實(shí)施例46N-{1-芐基-2-[7-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和7-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝668.5(M+H+)。
實(shí)施例47N-[1-芐基-2-氧代-2-(1，3，4，9-四氫-b-咔啉-2-基)-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和1，2，3，4-四氫-β-咔啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝545.3(M+H+)。
實(shí)施例48N-[1-芐基-2-(5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和5-氯-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝540.4(M+)。
實(shí)施例49N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由4，4-二氟哌啶制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝533.4(M+H+)。
實(shí)施例50N-[1-芐基-2-(7，8-二氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]異喹啉-6-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和5，6，7，8-四氫-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并(4，5-G)異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝550.3(M+H+)。
實(shí)施例51N-[1-芐基-2-氧代-2-(1-嘧啶-5-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和1-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝584.4(M+H+)。
實(shí)施例52N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(3-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由3-甲基哌啶制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝511.4(M+H+)。
實(shí)施例53N-[1-芐基-2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝566.3(M+H+)。
實(shí)施例54N-[1-芐基-2-(八氫-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和反式-十氫異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝512.3(M+H+)。
實(shí)施例55N-[1-芐基-2-(1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和異二氫吲哚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝492.4(M+H+)。
實(shí)施例56N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由1，2，3，6-四氫吡啶制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝494.6(M+H+)。
實(shí)施例57N-[1-芐基-2-(6，9-二氫-7H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h]異喹啉-8-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和6，7，8，9-四氫-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h]異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝550.3(M+H+)。
實(shí)施例58N-[1-芐基-2-氧代-2-(6，7，8-三甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和6，7，8-三甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝596.3(M+H+)。
實(shí)施例59N-(1-芐基-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和哌啶制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝458.3(M+H+)。
實(shí)施例60N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(4-氟-哌啶-1-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由4-氟哌啶制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝515.4(M+H+)，。
實(shí)施例61N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝605.3(M+H+)。
實(shí)施例62N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(2，5-二氫-吡咯-1-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由1-異丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝481.4(M+H+)。
實(shí)施例63N-[1-芐基-2-(1-異丙基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和異丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝548.4(M+H+)。
實(shí)施例64N-[1-芐基-2-(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和8-氯-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝456.4(M+H+)。
實(shí)施例65N-[1-芐基-2-(8-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和8-氯-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝540.4(M+H+)。
實(shí)施例66N-[1-芐基-2-(1-氰基甲基-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和1-氰基甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝605.4(M+H+)。
實(shí)施例67N-[1-芐基-2-(7-溴-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和7-溴-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝586.3(M+H+)。
實(shí)施例68N-[2-(6，7-二乙氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝633.4(M+H+)。
實(shí)施例69N-[2-(4-氨基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝546.4(M+H+)。
實(shí)施例70N-[2-(5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由8-氯-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝579.3(M+)。
實(shí)施例71N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由吡咯烷制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝483.3(M+H+)。
實(shí)施例72N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由2-甲氧基甲基-吡咯烷制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝527.3(M+H+)。
實(shí)施例73N-[2-(7，8-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由7，8-二氯-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝613.3(M+H+)。
實(shí)施例74N-[1-(芐基-甲基-氨基甲酰基)-2-苯基-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和芐基-甲基-胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝494.4(M+H+)。
實(shí)施例75N-[2-氮雜環(huán)庚-1-基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由氮雜環(huán)庚烷制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝511.4(M+H+)。實(shí)施例76N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[1-二甲基氨基甲?；?2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由二甲胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝457.5(M+H+)。
實(shí)施例77N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(7-硝基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由7-硝基-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝590.4(M+H+)。
實(shí)施例78N-[1-芐基-2-(1-環(huán)丙基-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和1-環(huán)丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝606.5(M+H+)。
實(shí)施例79N-[2-(7-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由7-氯-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝579.3(M+H+)。
實(shí)施例80N-(1-芐基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和吡咯烷制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝444.4(M+H+)。
實(shí)施例81N-[1-芐基-2-(7，8-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和7，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝566.4(M+H+)。
實(shí)施例82N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[1-(呋喃-2-基甲基-甲基-氨基甲?；?-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由呋喃-2-基甲基-甲基-胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝523.3(M+H+)。
實(shí)施例83N-[2-(7-溴-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由7-溴-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝625.3(M+H+)。
實(shí)施例84N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(1-甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由1-甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝559.4(M+H+)。
實(shí)施例85N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(1-羥基-2，2a，4，5-四氫-1H-3-氮雜-苊-3-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由1，2，2a，3，4，5-六氫-3-氮雜-苊-1-醇制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝587.4(M+H+)。
實(shí)施例86N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-N′-[1-(甲基-丙-2-炔基-氨基甲?；?-2-苯基-乙基]-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和甲基炔丙基胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝442.3(M+H+)。
實(shí)施例87N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由2-甲氧基甲基-吡咯烷制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝527.4(M+H+)。
實(shí)施例88N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由哌啶制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝497.4(M+H+)。
實(shí)施例89N-[1-芐基-2-(6-甲氧基-1，3，4，9-四氫-b-咔啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝575.5(M+H+)。
實(shí)施例90N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(4-羥基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由4-羥基-1，2，3，4-四氫-異喹啉制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝561.5(M+H+)。
實(shí)施例91N-[1-芐基-2-(6-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和6-氟-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝563.4(M+H+)。
實(shí)施例92N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[1-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由乙基甲基胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝471.3(M+H+)。
實(shí)施例93N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(2-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由2-甲基哌啶制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝511.5(M+H+)。
實(shí)施例94N-(3，5-二氟-芐基)-N′-(1-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-苯基-乙基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和N-甲基高藜蘆基胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝568.4(M+H+)。
實(shí)施例95N-[2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由氮雜環(huán)丁烷制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝469.3(M+H+)。
實(shí)施例96N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[1-([1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基-甲基-氨基甲?；?-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由2-甲基氨基甲基-1，3-二氧戊環(huán)制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝529.4(M+H+)。
實(shí)施例97N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(4-羥甲基-哌啶-1-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由4-羥甲基哌啶制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝527.3(M+H+)。
實(shí)施例98N-[1-芐基-2-(8-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-氧代-乙基]-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例32類似的方法，由L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽和8-氟-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝563.4(M+H+)。
實(shí)施例99N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-丙基-丙二酰胺a)N-(3，5-二氟-芐基)-2-丙基-丙酰胺酸類似于N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(實(shí)施例1)，由丙基-丙二酸二乙酯來制備。
b)N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-丙基-丙二酰胺，MSm/e＝573.4(M+H+)類似于N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺(實(shí)施例16)，由N-(3，5-二氟-芐基)-2-丙基-丙酰胺酸來制備。
實(shí)施例100N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-異丙基-丙二酰胺a)N-(3，5-二氟-芐基)-2-異丙基-丙酰胺酸類似于N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(實(shí)施例1)，由異丙基-丙二酸二乙酯來制備。
b)N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基1-2-異丙基-丙二酰胺，MSm/e＝573.3(M+H+)類似于N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺(實(shí)施例16)，由N-(3，5-二氟-芐基)-2-異丙基-丙酰胺酸來制備。
實(shí)施例101N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-乙基-丙二酰胺a)N-(3，5-二氟-芐基)-2-乙基-丙酰胺酸類似于N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(實(shí)施例1)，由二乙基乙基-丙二酸來制備。
b)N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-乙基-丙二酰胺，MSm/e＝559.4(M+H+)類似于N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺(實(shí)施例16)，由N-(3，5-二氟-芐基)-2-乙基-丙酰胺酸來制備。
實(shí)施例1022-烯丙基-N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-丙二酰胺a)N-(3，5-二氟-芐基)-2-烯丙基-丙酰胺酸類似于N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(實(shí)施例1)，由烯丙基-丙二酸二乙酯來制備。
b)N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-烯丙基-丙二酰胺，MSm/e＝571.4(M+H+)類似于N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺(實(shí)施例16)，由N-(3，5-二氟-芐基)-2-烯丙基-丙酰胺酸來制備。
實(shí)施例103N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-氟-2-甲基-丙二酰胺a)N-(3，5-二氟-芐基)-2-氟-2-甲基-丙酰胺酸類似于N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(實(shí)施例1)，由2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯來制備。
b)N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-氟-2-甲基-丙二酰胺，MSm/e＝563.4(M+H+)類似于N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺(實(shí)施例16)，由N-(3，5-二氟-芐基)-2-氟-2-甲基-丙酰胺酸。
實(shí)施例104N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-丙二酰胺a)N-(3，5-二氟-芐基)-丙酰胺酸類似于N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(實(shí)施例1)，由丙二酸二乙酯來制備。
b)N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-丙二酰胺，MSm/e＝531.3(M+H+)類似于N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺(實(shí)施例16)，由N-(3，5-二氟-芐基)-丙酰胺酸來制備。
實(shí)施例105N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2，2-二甲基-丙二酰胺a)N-(3，5-二氟-芐基)-2，2-二甲基-丙酰胺酸類似于N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(實(shí)施例1)，由2，2-二甲基-丙二酸二乙酯來制備。
b)N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2，2-二甲基-丙二酰胺，MSm/e＝559.3(M+H+)類似于N-(3，5-二氟-芐基)-N′-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙二酰胺(實(shí)施例16)，由N-(3，5-二氟-芐基)-2，2-二甲基-丙酰胺酸來制備。
實(shí)施例106N-(7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由3-氨基-7-氯-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝525.1(M+H+)。
實(shí)施例107N-(3，5-二氟-芐基)-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-2-丙基-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮和N-(3，5-二氟-芐基)-2-丙基-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝519.3(M+H+)。
實(shí)施例1082-叔丁基-N-(3，5-二氟-芐基)-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮和N-(3，5-二氟-芐基)-2-叔丁基-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝533.3(M+H+)。
實(shí)施例109N-(3，5-二氟-芐基)-2-異丙基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮和N-(3，5-二氟-芐基)-2-異丙基-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝519.3(M+H+)。
實(shí)施例110N-(3，5-二氟-芐基)-2-乙基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮和N-(3，5-二氟-芐基)-2-乙基-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝505.3(M+H+)。
實(shí)施例111N-(3，5-二氟-芐基)-2-氟-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮和N-(3，5-二氟-芐基)-2-氟-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝495.3(M+H+)。
實(shí)施例112N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝464.3(M+H+)。
實(shí)施例113N-(3，5-二氟-芐基)-2-氟-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和N-(3，5-二氟-芐基)-2-氟-2-甲基-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝482.3(M+H+)。
實(shí)施例114N-(3，5-二氟-芐基)-2-異丙基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氫基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和N-(3，5-二氟-芐基)-2-異丙基-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝491.2(M+H+)。
實(shí)施例115N-(3，5-二氟-芐基)-2-乙基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和N-(3，5-二氟-芐基)-2-乙基-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝478.2(M+H+)。
實(shí)施例116N-(3，5-二氟-芐基)-2-氟-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和N-(3，5-二氟-芐基)-2-氟-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝468.2(M+H+)。
實(shí)施例117N-(3，5-二氟-芐基)-2，2-二甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和N-(3，5-二氟-芐基)-2，2-二甲基-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝478.2(M+H+)。
實(shí)施例118N-(3，5-二氟-芐基)-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-2-丙基-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氫基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和N-(3，5-二氟-芐基)-2-丙基-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝492.3(M+H+)。
實(shí)施例1192-芐基-N-(3，5-二氟-芐基)-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和N-(3，5-二氟-芐基)-2-芐基-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝539.2(M+H+)。
實(shí)施例1202-叔丁基-N-(3，5-二氟-芐基)-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氫基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和N-(3，5-二氟-芐基)-2-叔丁基-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝506.3(M+Ht)。
實(shí)施例121N-(3，5-二氟-芐基)-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和N-(3，5-二氟-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝450.2(M+H+)。
實(shí)施例122N-(4-甲氧基-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺a)N-(4-甲氧基-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸類似于N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(實(shí)施例1)制備標(biāo)題化合物。
b)N-(4-甲氧基-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和N-(4-甲氧基-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝458.3(M+H+)。
實(shí)施例123N-芐基-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺a)N-芐基-2-甲基-丙酰胺酸類似于N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(實(shí)施例1)制備標(biāo)題化合物。
b)N-芐基-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和N-芐基-2-甲基-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝428.3(M+H+)。
實(shí)施例124N-(3，4-二甲氧基-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺a)N-(3，4-二甲氧基-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸類似于N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(實(shí)施例1)制備標(biāo)題化合物。
b)N-(3，4-二甲氧基-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和N-(3，4-二甲氧基-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝488.3(M+H+)。
實(shí)施例125N-(4-氟-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺a)N-(4-氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸類似于N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(實(shí)施例1)制備標(biāo)題化合物。
b)N-(4-氟-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和N-(4-氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝446.2(M+H+)。
實(shí)施例1262-甲基-N-(3-甲基-芐基)-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺a)2-甲基-N-(3-甲基-芐基)-丙酰胺酸類似于N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(實(shí)施例1)制備標(biāo)題化合物。
b)2-甲基-N-(3-甲基-芐基)-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和2-甲基-N-(3-甲基-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝442.3(M+H+)。
實(shí)施例1272-甲基-N-(4-甲基-芐基)-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺a)2-甲基-N-(4-甲基-芐基)-丙酰胺酸類似于N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(實(shí)施例1)制備標(biāo)題化合物。
b)2-甲基-N-(4-甲基-芐基)-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和2-甲基-N-(4-甲基-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝441.2(M+H+)。
實(shí)施例128N-(4-氯-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺a)2-甲基-N-(4-氯-芐基)-丙酰胺酸類似于N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(實(shí)施例1)制備標(biāo)題化合物。
b)N-(4-氯-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6.7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和2-甲基-N-(4-氯-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝462.2(M+H+)。
實(shí)施例129N-(3，5-二氯-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺a)2-甲基-N-(3，5-二氯-芐基)-丙酰胺酸類似于N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(實(shí)施例1)制備標(biāo)題化合物。
b)N-(3，5-二氯-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和2-甲基-N-(3，5-二氯-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝496.2(M+H+)。
實(shí)施例130N-(3-氟-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺a)2-甲基-N-(3-氟-芐基)-丙酰胺酸類似于N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(實(shí)施例1)制備標(biāo)題化合物。
b)N-(3-氟-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和2-甲基-N-(3-氟-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝446.2(M+H+)。
實(shí)施例131N-(3，5-二甲氧基-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺a)2-甲基-N-(3，5-二甲氧基-芐基)-丙酰胺酸類似于N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(實(shí)施例1)制備標(biāo)題化合物。
b)N-(3，5-二甲氧基-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和2-甲基-N-(3，5-二甲氧基-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝488.3(M+H+)。
實(shí)施例1322-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-N′-(3-三氟甲基-芐基)-丙二酰胺a)2-甲基-N-(3-三氟甲基-芐基)-丙酰胺酸類似于N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(實(shí)施例1)制備標(biāo)題化合物。
b)2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-N′-(3-三氟甲基-芐基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和2-甲基-N-(3-三氟甲基-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝496.3(M+H+)。
實(shí)施例133N-(2，5-二氟-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺a)2-甲基-N-(2，5-二氟-芐基)-丙酰胺酸類似于N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(實(shí)施例1)制備標(biāo)題化合物。
b)N-(2，5-二氟-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和2-甲基-N-(2，5-二氟-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝464.2(M+H+)。
實(shí)施例1342-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-N′-(2，3，5-三氟-芐基)-丙二酰胺a)2-甲基-N-(2，3，5-三氟-芐基)-丙酰胺酸類似于N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙酰胺酸(實(shí)施例1)制備標(biāo)題化合物。
b)2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-N′-(2，3，5-三氟-芐基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和2-甲基-N-(2，3，5-三氟-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝482.2(M+H+)。
實(shí)施例135N-(4-甲氧基-芐基)-2-甲基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮和2-甲基-N-(4-甲氧基-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝485.4(M+H+)。
實(shí)施例136N-芐基-2-甲基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮和2-甲基-N-芐基-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝455.3(M+H+)。
實(shí)施例137N-(3，4-二甲氧基-芐基)-2-甲基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮和2-甲基-N-(3，4-二甲氧基-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝515.3(M+H+)。
實(shí)施例138N-(4-氟-芐基)-2-甲基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮和2-甲基-N-(4-氟-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝473.2(M+H+)。
實(shí)施例1392-甲基-N-(4-甲基-芐基)-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮和2-甲基-N-(4-甲基-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝468.2(M+H+)。
實(shí)施例1402-甲基-N-(3-甲基-芐基)-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮和2-甲基-N-(3-甲基-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝468.2(M+H+)。
實(shí)施例141N-(4-氯-芐基)-2-甲基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮和2-甲基-N-(4-氯-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝489.3(M+H+)。
實(shí)施例142
N-(3，5-二氯-芐基)-2-甲基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮和2-甲基-N-(3，5-二氯-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝523.3(M+H+)。
實(shí)施例143N-(3-氟-芐基)-2-甲基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮和2-甲基-N-(3-氟-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝473.2(M+H+)。
實(shí)施例144N-(3，5-二甲氧基-芐基)-2-甲基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮和2-甲基-N-(3，5-二甲氧基-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝515.3(M+H+)。
實(shí)施例1452-甲基-N-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-N′-(3-三氟甲基-芐基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮和2-甲基-N-(3-三氟甲基-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝523.4(M+H+)。
實(shí)施例146N-(2，5-二氟-芐基)-2-甲基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮和2-甲基-N-(2，5-二氟-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝491.3(M+H+)。
實(shí)施例1472-甲基-N-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-N′-(2，3，5-三氟-芐基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜_-2-酮和2-甲基-N-(2，3，5-三氟-芐基)-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝509.3(M+Ht)。
實(shí)施例148N-{[(2-芐基-苯基)-甲基-氨基甲?；鵠-甲基}-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由2-氨基-2′-芐基-N-甲基乙酰苯胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝480.3(M+H+)。
實(shí)施例149N-{[(4-氯-2-苯硫基-苯基)-甲基-氨基甲?；鵠-甲基}-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由2-氨基-4′-氯-N-甲基-2′-(苯硫基)乙酰苯胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝533.4(M+H+)。
實(shí)施例150N-{[(2-苯甲?；?4-氯-苯基)-甲基-氨基甲?；鵠-甲基}-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由2-氨基-2′-苯甲?；?4′-氯-N-甲基乙酰苯胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝528.4(M+H+)。
實(shí)施例151N-(2-氟-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺a)2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙酰胺酸叔丁酯向冷卻(0℃)的2-甲基-丙二酸單叔丁酯(1.01g，5.79mmol)和7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮(1.15g，4.83mmol)的THF(8ml)溶液中加入羥基苯并三唑(652mg，4.83mmol)、二異丙基乙胺(624mg，4.83mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(925mg，4.83mmol)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌并干燥(Na2SO4)。溶劑蒸發(fā)后丙二酰胺，MS經(jīng)色譜法純化殘余物(硅膠，MeOH，CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物，MSm/e＝395.3(M+H+)，(920mg，48％)。
b)2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙酰胺酸將TFA(3ml)加入2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙酰胺酸叔丁酯(920mg，2.33mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中并將混合物在室溫下攪拌過夜。然后將混合物溶解在另外的二氯甲烷中，用水洗滌并干燥(Na2SO4)。溶劑蒸發(fā)后，經(jīng)色譜法純化殘余物(硅膠，MeOH，CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物，MSm/e＝339.3(M+H+)，(580mg，73％)c)N-(2-氟-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺將2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙酰胺酸(20mg，0.059mmol)和2-氟芐胺(7.4mg，0.059mmol)置于一次性聚丙烯管中并溶解在DMF(2ml)中。加入TPTU(2-(2-吡啶酮-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽，19mg，0.065mmol)，并將混合物在室溫下振搖過夜。經(jīng)自動制備型HPLC(YMC CombiPrep C18柱50×20mm，溶劑梯度為6分鐘內(nèi)在0.1％TFA(水溶液)中的5-95％CH3CN，λ＝230nm，流速40ml/min)從反應(yīng)混合物中分離出標(biāo)題化合物，MSm/e＝446.2(M+H+)。
實(shí)施例152N-(2-氯-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例151類似的方法，由2-氯芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝462.2(M+H+)。
實(shí)施例1532-甲基-N-(2-甲基-芐基)-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例151類似的方法，由2-甲基芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝442.3(M+H+)。
實(shí)施例154N-(2-甲氧基-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例151類似的方法，2-甲氧基芐胺由制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝458.3(M+H+)。
實(shí)施例1552-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-N′-(2-三氟甲基-芐基)-丙二酰胺按照實(shí)施例151類似的方法，由2-三氟甲基芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝496.3(M+H+)。
實(shí)施例156N-(3-甲氧基-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例151類似的方法，由3-甲氧基芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝458.3(M+H+)。
實(shí)施例157N-(3-氯-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例151類似的方法，由3-氯芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝462.2(M+H+)。
實(shí)施例1582-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-N′-(4-三氟甲基-芐基)-丙二酰胺按照實(shí)施例151類似的方法，由4-三氟芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝496.3(M+H+)。
實(shí)施例159N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲氧基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例16類似的方法，由7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮和N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲氧基-丙酰胺酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝480.2(M+H+)。
實(shí)施例160(2S-順式)-N-(2-氨基甲?；?4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氫-氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-5-基)-N′-(3，5-二氟-芐基)-(2R，S)-甲基-丙二酰胺在用Fmoc-酰胺連接劑p-[(R，S)-a-1-(9H-芴-9-基)甲氧基甲酰氨基-2，4-二甲氧基芐基]苯氧基乙酸官能化的二苯甲胺聚苯乙烯樹脂上進(jìn)行固相合成。官能化樹脂(300mg，0.6mmol/g負(fù)荷)用20％哌啶/DMF(10ml，10分鐘)處理，然后洗滌(DMF/異丙醇交替洗滌3次)。將(2S-順式)-5-(9H-芴-9-基)甲氧羰基氨基-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氫-氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(127mg，0.27mmol)、O-(1，2-二氫-2-氧代吡啶基-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)(80mg，0.41mmol)、二異丙基乙胺(140μl，1.22mmol)和DMF(5ml)加入樹脂中?；旌衔镎駬u1小時(水合茚三酮試驗(yàn)陰性)，過濾樹脂并如上洗滌。(131mg，0.54mmol)、TPTU(160mg，0.54mmol)、二異丙基乙胺(280μl，1.62mmol)和DMF(5ml)加入樹脂并如上偶聯(lián)。用90％TFA水溶液(5ml)從樹脂上裂解產(chǎn)物1小時。濾液減壓濃縮并通過制備型RP(C18)HPLC純化。收集所需要的級分并冷凍干燥30mg，MS471.2(MH+(60％))，493.1(MNa+(100)，426.3(MH+-CONH2)；實(shí)施例161(2S-順式)-N-(2-氰基-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氫-氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-5-基)-N′-(3，5-二氟-芐基)-(2R，S)-甲基-丙二酰胺將(2S-順式)-N-(2-氨基甲酰基-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氫-氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-5-基)-N′-(3，5-二氟-芐基)-(2R，S)-甲基-丙二酰胺(18.5mg，0.04mmol)、甲氧羰基氨磺酰基-三乙基氫氧化銨(Burgess試劑)(19mg，0.08mmol)在THF(1.5ml)中的混合物在70℃和氬環(huán)境下振搖30小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并加入乙酸乙酯。有機(jī)相用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。通過制備型RP(C18)HPLC純化10mg，MS530.1(MH+(100％))，552.1(MNa+(30))；實(shí)施例162(2S-順式)-N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-N′-{4-氧代-2-[(2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-(2R，S)-甲基]-1，2，4，5，6，7-六氫-氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-5-基}-丙二酰胺a)(2S-順式)-(2-氰基-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氫-氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-5-基)-氨基甲酸叔丁酯將9-Fmoc-氨基呫噸-3-基氧基-甲基樹脂(Sieber酰胺樹脂；Calbiochem-Novabiochem AG)(5g，0.52mmol/g負(fù)荷)用20％哌啶/DMF(50ml，10分鐘)處理，然后洗滌(DMF/異丙醇交替洗滌3次)。將(2S-順式)-5-(9H-芴-9-基)甲氧羰基氨基-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氫-氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(1.83g，3.9mmol)、TPTU(1.2g，3.9mmol)、二異丙基乙胺(3ml，17.6mmol)和DMF(10ml)加入樹脂中。偶聯(lián)進(jìn)行1小時(水合茚三酮試驗(yàn)陰性)，樹脂過濾并如上洗滌。除去Fmoc基團(tuán)，然后采用在12ml二氯甲烷中的t-Boc酸酐(5.7g，26mmol)和二異丙基乙胺(2.2.ml，13mmol)進(jìn)行t-Boc基團(tuán)胺保護(hù)。洗滌且干燥后的樹脂在室溫下用在15ml二氯甲烷中的三氟乙酸酐(1.8ml，13mmol)和吡啶(2.1ml，26mmol)處理16小時。收集濾液并洗滌樹脂(CH2Cl2，2×10ml)。所合并的有機(jī)級分用5％NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮，得到油狀粗品，通過快速色譜法(乙酸乙酯-正己烷1∶3)純化0.71g；MS328.3(MH+(20％))；228.2(MH+-Boc(100))。
b)(2S-順式)-{4-氧代-2-(2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-甲基}-1，2，4，5，6，7-六氫-氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-5-基}-氨基甲酸叔丁酯將(2S-順式)-(2-氰基-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氫-氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.59g，1.80mmol)在80ml乙酸中經(jīng)披鈀炭(10％，0.22g)氫化1小時。過濾混合物(Decalite)，冷凍干燥濾液0.33g白色固體。將一部分該冷凍干燥物(0.16g，0.48mmol)溶解在8ml DMF中并在TPTU(0.43g，1.45mmol)、二異丙基乙胺(0.84ml，5mmol)存在下與噻吩-2-乙酸(0.21g，1.45mmol)偶聯(lián)1小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物溶解在乙酸乙酯中并相繼用1N NaHCO3、0.2N KHSO4和水洗滌，將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮，通過快速色譜法(乙酸乙酯-正己烷3∶1)純化白色泡沫物，125mg；MS456.3(MH+(60％))。
c)(2S-順式)-N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-N′-{4-氧代-2-{(2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-(2R，S)-甲基}-1，2，4，5，6，7-六氫-氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-5-基}-丙二酰胺將(2S-順式)-{4-氧代-2-[(2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-甲基]-1，2，4，5，6，7-六氫-氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-5-基}-氨基甲酸叔丁酯在室溫下用4M HCl/1，4-二噁烷(3ml)處理1小時，將反應(yīng)混合物減壓濃縮并從乙腈中另外濃縮兩次。將鹽酸鹽(約20mg)溶解在1ml DMF中并將溶液pH調(diào)至8。加入在0.5mlDMF中的丙二酸衍生物(41mg，0.17mmol)、TPTU(50mg，0.17mmol)、二異丙基乙胺(87μl，0.51mmol)，將反應(yīng)混合物振搖1小時。反應(yīng)混合物用乙酸酸化，濃縮至較小體積并直接通過制備型RP(C18)HPLC純化14.5mg，MS581.1(MH+(100％))；實(shí)施例163(2S-順式)-N-(3，5-二氟-芐基)-N′-(2-{[2-(4-氟-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氫-氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-5-基)-(2R，S)-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例162描述的方法，用4-氟苯乙酸代替噻吩-2-乙酸，得到收率類似的標(biāo)題化合物15.8mg，MS593.2(MH+(100％))；實(shí)施例164(2S-順式)-N-(3，5-二氟-芐基)-2，2-二甲基-N′-{4-氧代-2-[(2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-甲基]-1，2，4，5，6，7-六氫-氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-5-基}-丙二酰胺按照實(shí)施例162描述的方法，用丙二酸衍生物N-(3，5-二氟芐基)-2，2-二甲基-丙酰胺酸代替衍生物N-(3，5-二氟芐基)-2-甲基-丙酰胺酸，得到收率類似的標(biāo)題化合物15.0mg，MS595.1(MH+(100％))；實(shí)施例165(2S-順式)-N-(3，5-二氟-芐基)-N′-(2-{[2-(4-氟-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氫-氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-5-基)-2，2-二甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例162描述的方法，用4-氟苯乙酸代替噻吩-2-乙酸并用丙二酸衍生物N-(3，5-二氟芐基)-2，2-二甲基-丙酰胺酸代替N-(3，5-二氟芐基)-2-甲基-丙酰胺酸，得到收率類似的標(biāo)題化合物5.4mg，MS607.1(MH+(100％))；
實(shí)施例1662-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-N′-苯基-丙二酰胺a)2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙酰胺酸叔丁酯向冷卻(0℃)的2-甲基-丙二酸單叔丁酯(1.01g，5.79mmol)和7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜_-6-酮(1.15g，4.83mmol)的THF(8ml)溶液中加入羥基苯并三唑(652mg，4.83mmol)、二異丙基乙胺(624mg，4.83mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(925mg，4.83mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌過夜.蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌并干燥(Na2SO4)。溶劑蒸發(fā)后，經(jīng)色譜法(硅膠，MeOH，CH2Cl2)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，MSm/e＝395.3(M+H+)，(920mg，48％)。
b)2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙酰胺酸將TFA(3ml)加入2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙酰胺酸叔丁酯(920mg，2.33mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中并將該混合物在室溫下攪拌過夜。然后將該混合物溶解在另外的二氯甲烷中，用水洗滌并干燥(Na2SO4)。溶劑蒸發(fā)后，經(jīng)色譜法(硅膠，MeOH，CH2Cl2)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，MSm/e＝339.3(M+H+)，(580mg，73％)。
c)2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-N′-苯基-丙二酰胺將2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙酰胺酸(20mg，0.059mmol)和苯胺(6mg，0.059mmol)置于一次性聚丙烯管中并溶解在DMF(2ml)中。加入TPTU(2-(2-吡啶酮-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽，19mg，0.065mmol)，并將混合物在室溫下振搖過夜。經(jīng)自動制備型HPLC(YMC CombiPrep C18柱50×20mm，溶劑梯度為6分鐘內(nèi)在0.1％TFA(水溶液)中的5-95％CH3CN，λ＝230nm，流速40ml/min)從反應(yīng)混合物中分離出標(biāo)題化合物，MSm/e＝414.2(M+H+)。
實(shí)施例1672-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-N′-苯乙基-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由2-苯乙胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝442.3(M+H+)。
實(shí)施例168N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由4-氟苯乙胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝460.3(M+Ht)。
實(shí)施例169N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由4-氯苯乙胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝476.2(M+H+)。
實(shí)施例170N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由3-氟苯乙胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝460.3(M+H+)。
實(shí)施例1712-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-N′-吡啶-3-基甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由3-氨基甲基吡啶制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝429.3(M+H+)。
實(shí)施例1722-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-N′-吡啶-2-基甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由2-氨基甲基吡啶制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝429.3(M+H+)。
實(shí)施例173N-呋喃-2-基甲基-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由2-氨基甲基呋喃制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝418.3(M+H+)。
實(shí)施例1742-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-N′-吡啶-4-基甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由4-氨基甲基吡啶制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝429.3(M+H+)。
實(shí)施例1752-甲基-N-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由5-甲基糠基胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝432.3(M+H+)。
實(shí)施例176N-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由3-氨基甲基苯并噻吩制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝484.3(M+H+)。
實(shí)施例1772-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-N′-(1-苯基-乙基)-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由(R)-(+)-1-苯乙胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝442.3(M+H+)。
實(shí)施例1782-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-N′-(2-羥乙基)-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由N-芐基乙醇胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝472.3(M+H+)。
實(shí)施例1792-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-N′-芐基-N′-甲基-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由N-甲基芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝442.3(M+H+)。
實(shí)施例1802-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-N′-芐基-N′-(2-氰基乙基)-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由N-芐基-氨基乙腈制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝481.3(M+H+)。
實(shí)施例1812-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-N′-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由1，2，3，4-四氫-萘-1-基-胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝468.3(M+H+)。
實(shí)施例1822-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-N′-(二氫茚-1-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由1-氨基二氫化茚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝454.3(M+Ht)。
實(shí)施例183N-(4，6-二氟-二氫茚-1-基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由4，6-二氟-1-氨基二氫化茚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝490.3(M+H+)。
實(shí)施例184N-(1-羥基-二氫茚-2-基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由2-氨基-1-二氫茚醇制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝470.4(M+H+)。
實(shí)施例185N-二氫茚-2-基-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由2-氨基二氫化茚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝454.3(M+H+)。
實(shí)施例186N-(2，2-二氟-1-苯基-環(huán)丙基甲基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由C-(2，2-二氟-1-苯基-環(huán)丙基)-甲胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝504.3(M+H+)。
實(shí)施例187N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由(RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝450.3(M-H+)。
實(shí)施例1882-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-N′-(四氫-呋喃-2-基甲基)-丙二酰胺按照實(shí)施例166類似的方法，由(RS)-四氫-呋喃-2-基甲胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝420.2(M-H+)。
權(quán)利要求
1.通式IA或IB的化合物及其可藥用的酸加成鹽 或 其中L是鍵、-(CH2)1，2-、-CH(CH3)-或 是環(huán)狀基團(tuán)，選自苯基、吡啶基、呋喃基、苯并[b]噻吩基、四氫萘基、二氫茚基、2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)基或四氫呋喃基；R1和R1’相同或不同，為氫、低級烷基、鹵素、芐基或低級鏈烯基；(R2)1，2，3彼此獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基；R3-是未取代或被一個或兩個選自鹵素或氰基的取代基取代的苯基或芐基，或者是-低級烷基，-兩個氫原子，-(CH2)1，2-S-低級烷基，-(CH2)1，2-環(huán)烷基，-(CH2)1，2-OH，-CH2OCH2-苯基，或者是 或 R4-為低級烷氧基，-單或二烷基氨基，-N(CH3)(CH2)1，2-C≡CH，-或者是未取代或被R5至R10取代的且可通過-N(CH3)(CH2)0，1，2與式IB中的-C(O)-基團(tuán)連接的單-、雙-或三-環(huán)基團(tuán)，選自 或 其中，(R5)1，2彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、低級烷基或-(CH2)1，2OH；R6為氫、鹵素或低級烷氧基；R7為氫或-CH2OCH3；R8為氫或鹵素；R9為氫、低級烷氧基、低級烷基或氨基；(R10)1，2，3彼此獨(dú)立地為氫、低級烷基、低級烷氧基、低級環(huán)烷基、鹵素、羥基、＝O、氨基、硝基、-CH2CN、-OCH2C6H5，或或 可以是下列環(huán)狀基團(tuán) 或 其中，X是-CH2-、-S(O)2或-C(O)-；R11是氫或低級烷基；R12是氫或鹵素；R13是氫、CN、羥基、-C(O)NH2、 或 R14是氫、低級烷基、-(CH2)2OH或-(CH2)2CN。
2.通式IA或IB的化合物及其可藥用的酸加成鹽， 或 其中R1和R1’相同或不同，為氫、低級烷基、鹵素、芐基或低級鏈烯基；(R2)1，2，3彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基；R3-是未取代或被一個或兩個選自鹵素或氰基的取代基取代的苯基或芐基，或者是-低級烷基，-兩個氫原子，-(CH2)1，2-S-低級烷基，-(CH2)1，2-環(huán)烷基，-(CH2)1，2-OH，-CH2OCH2-苯基，或者是 或 R4-為低級烷氧基，-單或二烷基氨基，-N(CH3)(CH2)1，2-C≡CH，-或者是未取代或被R5至R10取代的且可通過-N(CH3)(CH2)0，1，2與式IB中的-C(O)-基團(tuán)連接的單-、雙-或三-環(huán)基團(tuán)，選自 或 其中，(R5)1，2彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、低級烷基或-(CH2)1，2OH；R6為氫、鹵素或低級烷氧基；R7為氫或-CH2OCH3；R8為氫或鹵素；R9為氫、低級烷氧基、低級烷基或氨基；(R10)1，2，3彼此獨(dú)立地為氫、低級烷基、低級烷氧基、低級環(huán)烷基、鹵素、羥基、＝O、氨基、硝基、-CH2CN、-OCH2C6H5，或或 可以是下列環(huán)狀基團(tuán)之一 或 其中，X是-CH2、-S(O)2或-C(O)-；R11是氫或低級烷基；R12是氫或鹵素；R13是氫、CN、羥基、-C(O)NH2、 或
3.權(quán)利要求2的式IA化合物。
4.權(quán)利要求3的式IA化合物，其中 為 且 為苯基。
5.權(quán)利要求4的式IA化合物，其中該化合物為N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(3，5-二氟-芐基)-2-氟-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(3，5-二氟-芐基)-2-異丙基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(3，5-二氟-芐基)-2-乙基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(3，5-二氟-芐基)-2-氟-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(3，5-二氟-芐基)-2，2-二甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(3，5-二氟-芐基)-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-2-丙基-丙二酰胺，N-芐基-2-甲基-N ′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(4-氟-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(4-氯-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(3-氟-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(2，5-二氟-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-N′-(2，3，5-三氟-芐基)-丙二酰胺，N-(2-氟-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-(2-氯-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，或N-(3-氯-芐基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺。
6.權(quán)利要求1的式IA化合物，其中 為a)且 為選自呋喃基、苯并[b]噻吩基或二氫茚基的環(huán)狀基團(tuán)。
7.權(quán)利要求6的式IA化合物，其中該化合物為N-呋喃-2-基甲基-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，N-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺，或N-(4，6-二氟-二氫茚-1-基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜_-7-基)-丙二酰胺。
8.權(quán)利要求1或2的式IA化合物，其中 是
9.權(quán)利要求8的式IA化合物，其中該化合物為(N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺，N-(3，5-二氟-芐基)-2-氟-2-甲基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺，N-(3，5-二氟-芐基)-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-2-丙基-丙二酰胺，N-(3，5-二氟-芐基)-2-乙基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺，或N-(4-氯-芐基)-2-甲基-N′-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜_-3-基)-丙二酰胺。
10.權(quán)利要求1或2的式IA化合物，其中 是
11.權(quán)利要求10的式IA化合物，其中該化合物為N-(5-芐基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺，N-(5-苯磺酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺，或N-(5-苯甲酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜_-3-基)-N′-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-丙二酰胺。
12.權(quán)利要求1或2的式IA化合物，其中 是
13.權(quán)利要求12的式IA化合物，其中該化合物為(2S-順式)-N-(3，5-二氟-芐基)-2-甲基-N′-{4-氧代-2-[(2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-(2R，S)-甲基]-1，2，4，5，6，7-六氫-氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-5-基}-丙二酰胺，或(2S-順式)-N-(3，5-二氟-芐基)-N′-(2-{[2-(4-氟-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氫-氮雜_并[3，2，1-hi]吲哚-5-基)-2，2-二甲基-丙二酰胺。
14.權(quán)利要求1或2的式IB化合物。
15.權(quán)利要求1或2的式IA或IB化合物，其中至少一個(R2)1，2，3為氟。
16.制備權(quán)利要求1-15中所定義的式IA或IB化合物的方法，該方法包括 與式VII化合物反應(yīng) 得到式IA化合物 其中取代基定義同權(quán)利要求1，或者b)使式VI化合物 與式VIII化合物反應(yīng) 得到式IB化合物 其中取代基定義同權(quán)利要求1，或者c)使式XI化合物 與式IV化合物反應(yīng) 得到式IA化合物 其中取代基定義同權(quán)利要求1，并且需要時，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
17.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，通過權(quán)利要求16的方法或等同方法來制備。
18.藥物，含有一種或多種權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物和可藥用賦型劑。
19.用于治療阿爾茨海默氏病的權(quán)利要求18的藥物。
20.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療阿爾茨海默氏病的藥物中的用途。
21.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(IA)或(IB)丙二酰胺衍生物及其可藥用的酸加成鹽。該化合物是γ－分泌酶抑制劑且相關(guān)化合物可用于治療阿爾茨海默氏病。
文檔編號C07D215/22GK1745076SQ200480003305
公開日2006年3月8日 申請日期2004年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月4日
發(fā)明者G·加萊, A·格爾格勒, H·雅各布森, E·A·基塔斯, J-U·彼得斯 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司