專(zhuān)利名稱(chēng)：普魯卡因的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種酯類(lèi)麻醉藥的制備方法，更具體地說(shuō)涉及一種催化加氫制備普魯卡因的方法。
背景技術(shù)：
普魯卡因(對(duì)氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙酯)是一種常見(jiàn)的酯類(lèi)局部麻醉藥，是國(guó)內(nèi)外臨床廣泛應(yīng)用的基本藥物之一。臨床應(yīng)用上刺激性及毒副性均較小，效果較好，且吸收快而麻醉時(shí)間短。近年來(lái)，其臨床新用途不斷增加，市場(chǎng)需求趨旺，日漸引起關(guān)注。
普魯卡因合成方法主要有直接酯化法和間接酯化法。
目前在普魯卡因生產(chǎn)中大多采用直接酯化法。具體路線(xiàn)如下 直接酯化法以對(duì)硝基苯甲酸和二乙胺基乙醇為原料，以二甲苯為帶水劑，共沸脫水，酯化得到硝基卡因(對(duì)硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙酯)。未反應(yīng)的對(duì)硝基苯甲酸用氫氧化鈉水溶液萃取，有機(jī)相即為堿析硝基卡因(硝基卡因二甲苯溶液)。將堿析硝基卡因用鹽酸萃取，即為酸析硝基卡因(硝基卡因鹽酸溶液)。用鐵粉還原法將酸析硝基卡因還原為普魯卡因。
鐵粉還原法制備普魯卡因工藝成熟，對(duì)設(shè)備要求低，收率較高，但其純度較低，在產(chǎn)品中殘留有處理過(guò)程中的鐵、硫離子等離子，且生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生大量含芳胺的廢水和鐵泥，環(huán)境污染嚴(yán)重和腐蝕設(shè)備，且體力勞動(dòng)強(qiáng)度大。
美國(guó)專(zhuān)利(US3728376)報(bào)導(dǎo)了在直接酯化法中催化加氫還原制備普魯卡因。采用貴金屬催化劑Pd/C直接還原堿析硝基卡因。還原效果好，收率高、三廢少，溶劑二甲苯可回收利用。但Pd/C催化劑市場(chǎng)價(jià)格較貴，限制了其在工業(yè)生產(chǎn)上的應(yīng)用。且該工藝采用在7小時(shí)內(nèi)連續(xù)向高壓釜內(nèi)加入硝基卡因二甲苯溶液，加料過(guò)程中帶壓作業(yè)增加了操作的危險(xiǎn)性及對(duì)設(shè)備的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)，提供了一種催化劑便宜、生產(chǎn)成本低、工藝簡(jiǎn)單操作方便、轉(zhuǎn)化率和收率高以及產(chǎn)品純度高的普魯卡因的制備方法。
本發(fā)明普魯卡因的制備方法的技術(shù)方案包括以下步驟(a)稱(chēng)取鎳鋁合金，在1～1.5h時(shí)間內(nèi)分批逐次加入溫度為55～65℃、濃度為18～20％的的NaOH溶液中，加料完畢升溫至85～95℃，并保持2～3個(gè)小時(shí)后出料，然后靜置，傾去溶液，先用70～80℃水洗，再用常溫水洗至PH值8～9，得到雷尼鎳催化劑并用無(wú)水乙醇保存；(b)以對(duì)硝基苯甲酸與二乙胺基乙醇為原料在二甲苯溶劑中酯化得到硝基卡因；(c)以雷尼鎳為催化劑，氫氣為還原劑，在二甲苯溶劑中還原硝基卡因，氫氣壓力為2.0～3.0MPa，反應(yīng)溫度為80～130℃，反應(yīng)時(shí)間5～8小時(shí)，然后冷卻出料，經(jīng)過(guò)萃取過(guò)濾，濾液調(diào)節(jié)PH值，將沉淀過(guò)濾、干燥后得固體普魯卡因。
步驟(c)中所述的雷尼鎳催化劑濕重用量為硝基卡因的5～15％。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明所使用的催化劑催化活性好、價(jià)格便宜、制備活化簡(jiǎn)便，并且能循環(huán)使用或直接留在反應(yīng)器內(nèi)套用，可以使生產(chǎn)成本大為降低；本發(fā)明的還原是在酯化后的堿析硝基卡因二甲苯溶液中實(shí)現(xiàn)的，不需引入其他溶劑，省去了鐵粉還原法中用酸析出硝基卡因一步，并且由于沒(méi)有鐵離子的引入，使產(chǎn)品品質(zhì)大為提高，并且沒(méi)有大量的含芳胺廢水和鐵泥產(chǎn)生，工藝路線(xiàn)短，無(wú)三廢；同時(shí)本發(fā)明采用一次加料方式，且不需要帶壓操作，使操作更加方便；本發(fā)明加氫還原轉(zhuǎn)化率可達(dá)99.4％，普魯卡因產(chǎn)品純度可達(dá)98％，收率達(dá)83.5％。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1稱(chēng)取20g鎳鋁合金，在1.2h的時(shí)間內(nèi)分批逐次加入溫度在60℃，濃度為19％的160mLNaOH溶液中，加料完畢，升溫至90℃，并保持2.5個(gè)小時(shí)后出料，然后靜置，傾去溶液，用75℃水洗兩次，再用常溫水洗至pH值8.5，得到雷尼鎳催化劑并用無(wú)水乙醇保存。
在裝有攪拌器、溫度計(jì)、分水器的500ml三頸燒瓶中，依次加入46.4g(0.278mol)對(duì)硝基苯甲酸，150ml二甲苯，31g(0.264mol)N，N-二乙基乙醇胺，加熱回流分水。反應(yīng)19h后停止，降溫至60℃左右，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，加入預(yù)熱至60℃左右的100ml5％NaOH溶液，靜置分層，舍去水層，得到硝基卡因二甲苯溶液184ml，含有0.204mol的硝基卡因，產(chǎn)率73.4％(以對(duì)硝基苯甲酸計(jì))。
將得到的硝基卡因二甲苯溶液120mL、二甲苯130mL和雷尼鎳催化劑濕重3.4g加入反應(yīng)釜，密閉，先用氮?dú)庵脫Q三次，再用氫氣置換三次，在攪拌下加熱到80℃，氫壓3.0MPa，保持7h，將溫度冷卻至50℃，卸壓，出料；測(cè)得加氫還原轉(zhuǎn)化率為92.6％，用濃度為10％的鹽酸溶液萃取濾液，取水層，加0.4g活性炭，升溫至60℃，保持10min，過(guò)濾；濾液用飽和碳酸鈉溶液調(diào)至pH值10.0～10.5，將沉淀過(guò)濾，干燥后稱(chēng)重，得淡黃色固體普魯卡因24.7g，收率為78.5％，純度為97.6％。
實(shí)施例2將實(shí)施例1中得到的硝基卡因二甲苯溶液120mL、二甲苯130mL和雷尼鎳催化劑濕重4.2g加入反應(yīng)釜，密閉，維持溫度100℃，氫壓3.0MPa，其它操作同實(shí)施例1；測(cè)得加氫還原轉(zhuǎn)化率為93.1％，得淡黃色固體普魯卡因24.9g，收率為79.2％，純度為97.8％。
實(shí)施例3將實(shí)施例1中得到的硝基卡因二甲苯溶液120mL、二甲苯130mL和雷尼鎳催化劑濕重1.8g加入反應(yīng)釜，密閉，維持溫度130℃，氫壓2.0MPa，其它操作同實(shí)施例1，測(cè)得加氫還原轉(zhuǎn)化率為90.3％，得淡黃色固體普魯卡因24.5g，收率為77.8％，純度為97.6％。
實(shí)施例4將實(shí)施例1中得到的硝基卡因二甲苯溶液120mL、二甲苯130mL和雷尼鎳催化劑濕重1.8g加入反應(yīng)釜，密閉，維持溫度130℃，氫壓2.5MPa，其它操作同實(shí)施例1，測(cè)得加氫還原轉(zhuǎn)化率為92.6％，得淡黃色固體普魯卡因24.6g，收率為78.4％，純度為97.6％。
實(shí)施例5將實(shí)施例1得到的硝基卡因二甲苯溶液120mL、二甲苯130mL和雷尼鎳催化劑濕重5.3g加入反應(yīng)釜，密閉，維持溫度130℃，氫壓3.0MPa，其它操作同實(shí)施例1，測(cè)得加氫還原轉(zhuǎn)化率為98.2％％，得淡黃色固體普魯卡因26.3g，收率為83.5％，純度為98.0％。
實(shí)施例6在實(shí)施例1中留有催化劑的反應(yīng)釜中加入實(shí)施例1得到的硝基卡因二甲苯溶液120mL和二甲苯130mL，密閉，其它操作同實(shí)施例5，測(cè)得加氫還原轉(zhuǎn)化率為99.4％。淡黃色固體普魯卡因27.4g，收率為87.3％，純度為97.4％。
權(quán)利要求
1.一種普魯卡因的制備方法，包括以下步驟(a)稱(chēng)取鎳鋁合金，在1～1.5h時(shí)間內(nèi)分批逐次加入溫度為55～65℃、濃度為18～20％的的NaOH溶液中，加料完畢升溫至85～95℃，并保持2～3個(gè)小時(shí)后出料，然后靜置，傾去溶液，先用70～80℃水洗，再用常溫水洗至PH值8～9，得到雷尼鎳催化劑并用無(wú)水乙醇保存；(b)以對(duì)硝基苯甲酸與二乙胺基乙醇為原料在二甲苯溶劑中酯化得到硝基卡因；(c)以雷尼鎳為催化劑，氫氣為還原劑，在二甲苯溶劑中還原硝基卡因，氫氣壓力為2.0～3.0MPa，反應(yīng)溫度為80～130℃，反應(yīng)時(shí)間5～8小時(shí)，然后冷卻出料，經(jīng)過(guò)萃取過(guò)濾，濾液調(diào)節(jié)PH值，將沉淀過(guò)濾、干燥后得固體普魯卡因。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普魯卡因的制備方法，其特征在于步驟(c)中所述的雷尼鎳催化劑濕重用量為硝基卡因的5～15％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種普魯卡因的制備方法，提供了一種催化劑便宜、生產(chǎn)成本低、工藝簡(jiǎn)單操作方便、轉(zhuǎn)化率和收率高以及產(chǎn)品純度高的普魯卡因的制備方法，主要是以對(duì)硝基苯甲酸與二乙胺基乙醇為原料酯化得到硝基卡因，在二甲苯溶劑中，雷尼鎳為催化劑，氫氣為還原劑，在一定的溫度、壓力條件下將硝基卡因還原為普魯卡因，本工藝路線(xiàn)短，催化劑可多次循環(huán)套用，無(wú)三廢。
文檔編號(hào)C07C227/04GK1562961SQ200410014538
公開(kāi)日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月2日
發(fā)明者李方實(shí), 賈志剛, 祝清蘭, 周禾 申請(qǐng)人:南京工業(yè)大學(xué)