專利名稱：用作ccr1趨化因子受體拮抗劑雙環(huán)哌啶衍生物的制作方法
本申請(qǐng)要求2002年7月18日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)系列號(hào)60/397,263的優(yōu)先權(quán)，其全部引入本文作為參考。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新的哌啶衍生物，使用方法和含有它們的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物是在炎性和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞(優(yōu)選白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)上發(fā)現(xiàn)的結(jié)合于其受體CCR1的MIP-1α(CCL3)的有效和選擇性抑制劑。CCR1受體有時(shí)也稱為CC-CKR1受體。這些化合物還抑制誘導(dǎo)THP-1細(xì)胞和人體白細(xì)胞的趨化性的MIP-1α(和顯示與CCR1相互作用的相關(guān)趨化因子(例如RANTES(CCL5)、MCP-2(CCL8)、MCP-3(CCL7)、HCC-1(CCL14)和HCC-2(CCL15)))，有效用于治療或預(yù)防自體免疫疾病(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Takayasu關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、I型糖尿病(新近起病)、狼瘡、炎性腸病、Chrohn’s疾病、視神經(jīng)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性多肌痛、葡萄膜炎、甲狀腺炎和脈管炎)、纖維化(例如肺纖維化(即特發(fā)性肺纖維化、間質(zhì)性肺纖維化)、與晚期腎癥有關(guān)的纖維化、由輻射引起的纖維化、管間隙纖維化、上皮下纖維化、硬皮病(進(jìn)行性系統(tǒng)硬化癥)、肝纖維化(包括由酒精或病毒性肝炎引起的纖維化)、原發(fā)和繼發(fā)膽汁性肝硬變)、變應(yīng)性病癥(例如哮喘、接觸皮炎和過(guò)敏性皮炎)、急性和慢性肺炎(例如慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合癥、幼年呼吸窘迫綜合癥、免疫綜合齒槽炎)、動(dòng)脈硬化癥、由組織排異或再狹窄(包括，但不限于血管成形術(shù)和/或斯滕特固定模后的再狹窄)引起的血管炎癥、其它急性和慢性炎癥(例如由于關(guān)節(jié)鏡檢查、血尿酸過(guò)多(hyperuremia)或外傷引起的滑液炎癥、骨關(guān)節(jié)炎、局部再灌注損傷、血管球性腎炎、鼻polyosis、腸炎、貝赫切特疾病、先兆子癇、口腔扁平苔癬、急性感染性多神經(jīng)炎)、急性和/或慢性移植排異(包括異物移植)、HIV傳染性(共同接受器使用)、肉芽腫病(包括肉狀瘤病、麻瘋病和肺結(jié)核)、與leptin產(chǎn)生有關(guān)的病癥(例如肥胖、惡病質(zhì)、厭食、II型糖尿病、高脂血和性腺機(jī)能亢進(jìn))、早老性癡呆，和與某些癌癥有關(guān)的后遺癥，例如多發(fā)性骨髓瘤。本發(fā)明的化合物還有效地用于治療或預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移，包括，但不限于乳腺癌。本發(fā)明的化合物(由于降低細(xì)胞滲透的結(jié)果)還可直接或間接抑制在發(fā)炎部位金屬蛋白酶和細(xì)胞因子(包括，但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的產(chǎn)生，提供用于與這些因子有關(guān)的疾病或病癥(例如關(guān)節(jié)組織損傷、增生、血管翳形成和骨骼再吸收、肝損傷、川崎綜合癥、心肌梗塞、急性肝衰竭、膿血性休克、充血性心力衰竭、肺氣腫或與其有關(guān)的呼吸困難)的效果。本發(fā)明的化合物還預(yù)防由傳染性物質(zhì)引起的炎癥導(dǎo)致的組織損傷(例如病毒引起的腦脊髓炎或脫髓鞘、肺或肝的病毒性炎癥(例如由流行性感冒或肝炎引起)、胃腸炎癥(例如由幽門桿菌引起的)、由細(xì)菌腦膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨細(xì)胞病毒(CMV)、腺病毒、皰疹病毒(帶狀皰疹和單純皰疹)、真菌腦膜炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、瘧疾引起的炎癥)。
MIP-1α和RANTES是溶解性的趨化肽(趨化因子)，它由炎性細(xì)胞產(chǎn)生，尤其是CD8+淋巴細(xì)胞、多形核白細(xì)胞(PMN)和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，J.態(tài)平衡Biol.Chem.，270(30)29671-29675(1995)。這些趨化因子通過(guò)誘導(dǎo)關(guān)鍵炎性和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移和活化發(fā)生作用。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者、移植患者的慢性和急性排斥組織的滑液流體和過(guò)敏源暴露后變應(yīng)性鼻炎患者的鼻分泌物中發(fā)現(xiàn)升高的趨化因子含量(Teran，等.，J.Immunol.，1806-1812(1996)，和Kuna等，J.Allergy Clin.Immunol.321(1994))。由中和MIP1α或基因分裂干擾趨化因子/受體相互作用的抗體通過(guò)限制單細(xì)胞和CD8+淋巴細(xì)胞的補(bǔ)充直接提供了MIP1α和RANTES在疾病中作用的證據(jù)(Smith等，J.Immunol，153，4704(1994)和Cook等，Science，269，1583(1995)。這些數(shù)據(jù)共同說(shuō)明CCR1受體拮抗劑將有效地治療若干免疫疾病，本說(shuō)明書中描述的化合物是CCR1受體有效和選擇性的拮抗劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物
或其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和前藥；其中a是1、2、3、4或5；b是0、1、2、3或4；c是0或1；Q是(C1-C6)烷基；W是(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基；Y是氧或NR8，其中R8是H或(C1-C6)烷基；Z是氧或NR9，其中R9是H、(C1-C6)烷基或乙酰基；每個(gè)R1分別選自H、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、羥基或(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷氧基；R2和R3分別是H或任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；R4是(C1-C6)亞烷基或-(CH2)x-O-(CH2)y-，其中x和y分別是1或2；R5選自H、鹵素、任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、氰基、硝基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基羰基、脲基、氨基磺?；(C1-C6)烷基]2氨基磺?；?、(C1-C6)烷基氨基磺?；?、[(C1-C6)烷基]2氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、羥基(C1-C6)烷基羰基氨基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C2-C9)雜芳基氨基羰基、羧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基(C2-C9)雜環(huán)羰基、(C2-C9)雜環(huán)羰基、羥基(C2-C9)雜環(huán)羰基、氨基羰基(C2-C9)雜環(huán)羰基、羧基(C2-C9)雜環(huán)羰基、氨基(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基氨基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基、羧基(C1-C6)烷氧基、羧基(C1-C6)烷基羰基硫基、羥基磺?；?C1-C6)烷基硫基、氨基磺?；?C1-C6)烷基羰基氨基磺?；?、羥基(C1-C6)烷基羰基氨基磺?；?、(C1-C6)烷氧基羰基氨基磺?；?C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基磺?；⒘u基磺?；⒘u基、羥基(C1-C6)烷基氨基羰基、羧基(C2-C9)雜環(huán)氧基或[羧基][氨基](C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、脲基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基羰基氨基、[(C1-C6)烷基]2脲基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基(C1-C6)烷基磺酰氨基、氨基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基磺?；?、氨基磺?；被?、(C1-C6)烷基氨基磺酰氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基磺酰氨基、(C2-C9)雜環(huán)氧基、(C2-C9)雜芳基氧基、(C2-C9)雜環(huán)氨基、(C2-C9)雜芳基氨基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基、脲基(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基和(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基氨基。
每個(gè)R6分別選自H、鹵素、任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基、氰基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、羧基、(C1-C6)烷基羰基、硝基或任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷氧基。
式I的優(yōu)選化合物包括其中R1是鹵素，和a是1或2的化合物。
式I的優(yōu)選化合物包括其中Y是氧的化合物。
式I的優(yōu)選化合物包括其中Z是氧的化合物。
式I的優(yōu)選化合物包括其中Z是NH的化合物。
式I的優(yōu)選化合物包括其中R4是-CH2-CH2-二基的化合物。
式I的優(yōu)選化合物包括其中R4是相對(duì)于Y基團(tuán)是‘順式’，和R2和R3分別是氫的化合物。
式I的優(yōu)選化合物包括其中W是苯基的化合物。
式I的優(yōu)選化合物包括其中W是吡啶基的化合物。
式I的優(yōu)選化合物包括如下化合物，其中c是0，R5選自氨基羰基、(C1-C6)烷基磺?；被?、(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、羥基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基羰基氨基，羧基(C2-C9)雜環(huán)烷氧基、氨基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基氨基、羧基(C2-C9)雜芳基羰基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基或羧基(C1-C6)烷氧基。
式I的優(yōu)選化合物包括其中c是1和R5選自(C1-C6)烷基磺?；被驶?C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺?；被驶被驶螋然幕衔?。
式I的優(yōu)選化合物包括其中b是0、1或2，和R6選自鹵素、(C1-C6)烷基、氰基或(C1-C6)烷基羰基的化合物。
式I的優(yōu)選化合物包括如下化合物，其中R1是鹵素；a是1或2；Y是O；Z是O；R4是-CH2-CH2-二基；R4相對(duì)于Y基團(tuán)是‘順式’，和R2和R3分別是氫；W是苯基；b是0、1或2；c是0；R5選自氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基磺?；被驶?C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、羥基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、羧基(C2-C9)雜環(huán)烷氧基、氨基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基氨基、羧基(C2-C9)雜芳基羰基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基或羧基(C1-C6)烷氧基；和R6選自鹵素、(C1-C6)烷基、氰基或(C1-C6)烷基羰基。
式I的優(yōu)選化合物包括如下化合物，其中R1是鹵素；a是1或2；Y是氧；Z是氧或NH；R4是-CH2-CH2-二基；R4相對(duì)于Y基團(tuán)是‘順式’，和R2和R3分別是氫；W是吡啶基；b是0、1或2；c是0；R5選自氨基羰基、(C1-C6)烷基磺?；被?、(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基磺?；?、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、羥基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、羧基(C2-C9)雜環(huán)烷氧基、氨基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基氨基、羧基(C2-C9)雜芳基羰基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基或羧基(C1-C6)烷氧基；和R6選自鹵素、(C1-C6)烷基、氰基或(C1-C6)烷基羰基。
式I的優(yōu)選化合物包括如下化合物，其中R1是鹵素；a是1或2；Y是氧；Z是氧；R4是-CH2-CH2-二基；R4相對(duì)于Y基團(tuán)是‘順式’，和R2和R3分別是氫；W是苯基；b是0、1或2；c是1；R5選自(C1-C6)烷基磺?；被驶?C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺?；被驶?、氨基羰基或羧基；和R6選自鹵素、(C1-C6)烷基、氰基或(C1-C6)烷基羰基。
式I的優(yōu)選化合物包括如下化合物，其中R1是鹵素；a是1或2；Y是氧；Z是氧或NH；R4是-CH2-CH2-二基；R4相對(duì)于Y基團(tuán)是‘順式’，和R2和R3分別是氫；W是吡啶基；b是0、1或2；c是1；R5選自(C1-C6)烷基磺?；被驶?C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基、氨基羰基或羧基；和R6選自鹵素、(C1-C6)烷基、氰基或(C1-C6)烷基羰基。
式I的最優(yōu)選化合物包括如下化合物，其選自5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰胺；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺；N-氨基甲酰基甲基-5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基氨基)-乙酸；N-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-3-羥基-3-甲基-丁酰胺；(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲；(5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2-脲基-乙基)-苯甲酰胺；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酸；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺；2-[4-氯-2-((2R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-[4-氯-2-(嗎啉-4-羰基)-苯氧基]-1-(順)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；N-(2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺；5-氯-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；2-[4-氯-2-((3S)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-[4-氯-2-((2S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-[4-氯-2-((3R)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲?；?-(4R)-4-羥基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；N-(2-氨基-乙基)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；1-(5-氯-242-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲?；?-(4S)-4-羥基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸酰胺；1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲?；?-(4S)-4-羥基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；
1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲?；?-(4R)-4-羥基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸酰胺；1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基)-苯甲?；?-(4R)-4-羥基-吡咯烷-(2R)-2-羧酸酰胺；1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲?；?-(4R)-4-羥基-吡咯烷-(2R)-2-羧酸；2-(5-氯-喹啉-8-基氧基)-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；5-氯-2-{2-[(反)-7-(4-氟-苯氧基)-3-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；2-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；2-[2-(5-氨基-四唑-1-基甲基)-4-氯-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-[2-(5-氨基-四唑-2-基甲基)-4-氯-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-嘧啶-4-基-苯甲酰胺；2-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；(5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；N-[(5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；2-(5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺；2-{4-氯-2-[(1H-四唑-5-基氨基)-甲基]-苯氧基}-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；(5-氯-2-{2-[(反)-7-(4-氟-苯氧基)-3-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；2-[4-氯-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-1-(順)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；N-[(5-氯-2-{2-[(反)-7-(4-氟-苯氧基)-3-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-乙酸；2-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基)-芐氧基)-N-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；2-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-乙酰胺；(5-溴-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}苯基)-乙酸；2-(5-溴-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺；N-[(5-溴-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙?；?C-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-溴-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-乙酰基-C-(5-溴-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙?；?-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-羥基乙?；?甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(甲氧基羰基)-甲磺酰胺；3-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸；C-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(1-羥基-環(huán)丙烷羰基)-甲磺酰胺；N-[3-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙?；鵠-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-甲氧基乙?；?甲磺酰胺；4-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酸；1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-苯氧基-乙酮；2-(4-溴-苯氧基)-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙酮；1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-p-甲苯氧基-乙酮；2-(4-氯-苯氧基)-1-(順)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；2-(2-乙?；?4-氯-苯氧基)-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-甲基-苯甲酰胺；5-溴-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；2-(4-氯-2-羥基甲基-苯氧基)-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-(4-溴-2-羥基甲基-苯氧基)-1-(順)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-(4-氯-2-羥基-苯氧基)-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；2-(4-溴-2-羥基-苯氧基)-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基)-N-(3-羥基-丙基)-苯甲酰胺；4-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；(2S)-2-氨基-4-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁酸；(順)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-煙酸；5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-煙酰胺；(順)-5-氯-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-煙酰胺；(順)-N-(2-氨基-乙基)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-煙酰胺；[(順)-(5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；2-[5-氯-3-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-[5-氯-3-((3S)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-[5-氯-3-((3R)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-[5-氯-3-((2S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-[5-氯-3-((2R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；(順)-N-氨基甲?；谆?5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-煙酰胺；1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4R)-4-羥基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸酰胺；1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4S)-4-羥基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸酰胺；1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4R)-4-羥基-吡咯烷-(2R)-2-羧酸酰胺；1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4R)-4-羥基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4S)-4-羥基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4R)-4-羥基-吡咯烷-(2R)-2-羧酸；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-N-嘧啶-4-基-煙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-甲磺酰胺；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-N-吡啶-2-基-煙酰胺；
5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-煙酰胺；2-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基氧基)-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-脲；2-氨基-N-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-琥珀酸；和N-乙?；?5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-煙酰胺。
本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防疾病或病癥的藥物組合物，所述疾病或病癥選自自體免疫疾病(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Takayasu關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、I型糖尿病(新近起病)、狼瘡、炎性腸病、Chrohn’s疾病、視神經(jīng)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性多肌痛、葡萄膜炎、甲狀腺炎和脈管炎)、纖維化(例如肺纖維化(即特發(fā)性肺纖維化、間質(zhì)性肺纖維化)、與晚期腎癥有關(guān)的纖維化、由輻射引起的纖維化、管間隙纖維化、上皮下纖維化、硬皮病(進(jìn)行性系統(tǒng)硬化癥)、肝纖維化(包括由酒精或病毒性肝炎引起的纖維化)、原發(fā)和繼發(fā)膽汁性肝硬變)、變應(yīng)性病癥(例如哮喘、接觸皮炎和過(guò)敏性皮炎)、急性和慢性肺炎(例如慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合癥、幼年呼吸窘迫綜合癥、免疫綜合齒槽炎)、動(dòng)脈硬化癥、由組織排異或再狹窄(包括，但不限于血管成形術(shù)和/或斯滕特固定模術(shù)后的再狹窄)引起的血管炎癥、其它急性和慢性炎癥(例如由于關(guān)節(jié)鏡檢查、血尿酸過(guò)多或外傷引起的滑液炎癥、骨關(guān)節(jié)炎、局部再灌注損傷、血管球性腎炎、鼻polyosis、腸炎、貝赫切特疾病、先兆子癇、口腔扁平苔癬、急性感染性多神經(jīng)炎)、急性和/或慢性移植排異(包括異物移植)、HIV傳染性(共同接受器使用)、肉芽腫病(包括肉狀瘤病、麻瘋病和肺結(jié)核)、與leptin產(chǎn)生有關(guān)的病癥(例如肥胖、惡病質(zhì)、厭食、II型糖尿病、高脂血和性腺機(jī)能亢進(jìn))、早老性癡呆，和與某些癌癥有關(guān)的后遺癥，例如多發(fā)性骨髓瘤。本發(fā)明藥物組合物還有效用于治療或預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移，包括，但不限于乳腺癌。本發(fā)明藥物組合物還抑制(由于降低細(xì)胞滲透的結(jié)果)直接或間接在發(fā)炎部位的金屬蛋白酶和細(xì)胞因子(包括，但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的產(chǎn)生，提供用于與這些因子有關(guān)的疾病或病癥(例如關(guān)節(jié)組織損傷、增生、血管翳形成和骨骼再吸收、肝損傷、川崎綜合癥、心肌梗塞、急性肝衰竭、膿血性休克、充血性心力衰竭、肺氣腫或與其有關(guān)的呼吸困難)的效果。本發(fā)明的藥物組合物還在哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人體中預(yù)防由傳染性物質(zhì)引起的炎癥導(dǎo)致的組織損傷(例如病毒引起的腦脊髓炎或脫髓鞘、肺或肝的病毒性炎癥(例如由流行性感冒或肝炎引起)、胃腸炎癥(例如由幽門桿菌引起的)、由細(xì)菌腦膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨細(xì)胞病毒(CMV)、腺病毒、皰疹病毒(帶狀皰疹和單純皰疹)、真菌腦膜炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、瘧疾引起的炎癥)，所述組合物含有在治療或預(yù)防該疾病或病癥中有效量的式I化合物或其可藥用的鹽和可藥用的載體。
本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防可通過(guò)抑制結(jié)合于受體CCR1的趨化因子而治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人疾病或病癥的藥物組合物，其含有在治療或預(yù)防該疾病或病癥中有效量的式I化合物或其可藥用的鹽和可藥用的載體。該疾病和病癥的實(shí)例是在上一段落中列舉的那些。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自自體免疫疾病(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Takayasu關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、I型糖尿病(新近起病)、狼瘡、炎性腸病、Chrohn’s疾病、視神經(jīng)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性多肌痛、葡萄膜炎、甲狀腺炎和脈管炎)、纖維化(例如肺纖維化(即特發(fā)性肺纖維化、間質(zhì)性肺纖維化)、與晚期腎癥有關(guān)的纖維化、由輻射引起的纖維化、管間隙纖維化、上皮下纖維化、硬皮病(進(jìn)行性系統(tǒng)硬化癥)、肝纖維化(包括由酒精或病毒性肝炎引起的纖維化)、原發(fā)和繼發(fā)膽汁性肝硬變)、變應(yīng)性病癥(例如哮喘、接觸皮炎和過(guò)敏性皮炎)、急性和慢性肺炎(例如慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合癥、幼年呼吸窘迫綜合癥、免疫綜合齒槽炎)、動(dòng)脈硬化癥、由組織排異或再狹窄(包括，但不限于血管成形術(shù)和/或斯滕特固定模術(shù)后的再狹窄)引起的血管炎癥、其它急性和慢性炎癥(例如由于關(guān)節(jié)鏡檢查、血尿酸過(guò)多或外傷引起的滑液炎癥、骨關(guān)節(jié)炎、局部再灌注損傷、血管球性腎炎、鼻polyosis、腸炎、貝赫切特疾病、先兆子癇、口腔扁平苔癬、急性感染性多神經(jīng)炎)、急性和/或慢性移植排異(包括異物移植)、HIV傳染性(共同接受器使用)、肉芽腫病(包括肉狀瘤病、麻瘋病和肺結(jié)核)、與leptin產(chǎn)生有關(guān)的病癥(例如肥胖、惡病質(zhì)、厭食、II型糖尿病、高脂血和性腺機(jī)能亢進(jìn))、早老性癡呆，和與某些癌癥有關(guān)的后遺癥，例如多發(fā)性骨髓瘤、癌癥轉(zhuǎn)移，包括，但不限于乳腺癌、(由于降低細(xì)胞滲透的結(jié)果)直接或間接在發(fā)炎部位的金屬蛋白酶和細(xì)胞因子(包括，但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的產(chǎn)生，提供用于與這些因子有關(guān)的疾病或病癥(例如關(guān)節(jié)組織損傷、增生、血管翳形成和骨骼再吸收、肝損傷、川崎綜合癥、心肌梗塞、急性肝衰竭、膿血性休克、充血性心力衰竭、肺氣腫或與其有關(guān)的呼吸困難)的效果、由傳染性物質(zhì)引起的炎癥導(dǎo)致的組織損傷(例如病毒引起的腦脊髓炎或脫髓鞘、肺或肝的病毒性炎癥(例如由流行性感冒或肝炎引起)、胃腸炎癥(例如由幽門桿菌引起的)、由細(xì)菌腦膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨細(xì)胞病毒(CMV)、腺病毒、皰疹病毒(帶狀皰疹和單純皰疹)、真菌腦膜炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、瘧疾引起的炎癥)，該方法包括向需要該治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物給藥在治療或預(yù)防該疾病或病癥中有效量的式I化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防可通過(guò)拮抗CCR1受體而治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人疾病或病癥的方法，該方法包括向需要該治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物給藥在治療或預(yù)防該疾病或病癥中有效量的式I化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防疾病或病癥的藥物組合物，所述疾病或病癥選自自體免疫疾病(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Takayasu關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、I型糖尿病(新近起病)、狼瘡、炎性腸病、Chrohn’s疾病、視神經(jīng)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性多肌痛、葡萄膜炎、甲狀腺炎和脈管炎)、纖維化(例如肺纖維化(即特發(fā)性肺纖維化、間質(zhì)性肺纖維化)、與晚期腎癥有關(guān)的纖維化、由輻射引起的纖維化、管間隙纖維化、上皮下纖維化、硬皮病(進(jìn)行性系統(tǒng)硬化癥)、肝纖維化(包括由酒精或病毒性肝炎引起的纖維化)、原發(fā)和繼發(fā)膽汁性肝硬變)、變應(yīng)性病癥(例如哮喘、接觸皮炎和過(guò)敏性皮炎)、急性和慢性肺炎(例如慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合癥、幼年呼吸窘迫綜合癥、免疫綜合齒槽炎)、動(dòng)脈硬化癥、由組織排異或再狹窄(包括，但不限于血管成形術(shù)和/或斯滕特固定模術(shù)后的再狹窄)引起的血管炎癥、其它急性和慢性炎癥(例如由于關(guān)節(jié)鏡檢查、血尿酸過(guò)多或外傷引起的滑液炎癥、骨關(guān)節(jié)炎、局部再灌注損傷、血管球性腎炎、鼻polyosis、腸炎、貝赫切特疾病、先兆子癇、口腔扁平苔癬、急性感染性多神經(jīng)炎)、急性和/或慢性移植排異(包括異物移植)、HIV傳染性(共同接受器使用)、肉芽腫病(包括肉狀瘤病、麻瘋病和肺結(jié)核)、與leptin產(chǎn)生有關(guān)的病癥(例如肥胖、惡病質(zhì)、厭食、II型糖尿病、高脂血和性腺機(jī)能亢進(jìn))、早老性癡呆，和與某些癌癥有關(guān)的后遺癥，例如多發(fā)性骨髓瘤。本發(fā)明藥物組合物還有效用于治療或預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移，包括，但不限于乳腺癌。本發(fā)明藥物組合物還抑制(由于降低細(xì)胞滲透的結(jié)果)直接或間接在發(fā)炎部位的金屬蛋白酶和細(xì)胞因子(包括，但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的產(chǎn)生，提供用于與這些因子有關(guān)的疾病或病癥(例如關(guān)節(jié)組織損傷、增生、血管翳形成和骨骼再吸收、肝損傷、川崎綜合癥、心肌梗塞、急性肝衰竭、膿血性休克、充血性心力衰竭、肺氣腫或與其有關(guān)的呼吸困難)的效果。本發(fā)明的藥物組合物還在哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人體中預(yù)防由傳染性物質(zhì)引起的炎癥導(dǎo)致的組織損傷(例如病毒引起的腦脊髓炎或脫髓鞘、肺或肝的病毒性炎癥(例如由流行性感冒或肝炎引起)、胃腸炎癥(例如由幽門桿菌引起的)、由細(xì)菌腦膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨細(xì)胞病毒(CMV)、腺病毒、皰疹病毒(帶狀皰疹和單純皰疹)、真菌腦膜炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、瘧疾引起的炎癥)，所述組合物含有CCR1受體拮抗有效量的式I化合物或其可藥用的鹽和可藥用的載體。
本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防可通過(guò)拮抗CCR1受體而治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人疾病或病癥的藥物組合物，其含有CCR1受體拮抗有效量的式I化合物或其可藥用的鹽和可藥用的載體。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自自體免疫疾病(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Takayasu關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、I型糖尿病(新近起病)、狼瘡、炎性腸病、Chrohn’s疾病、視神經(jīng)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性多肌痛、葡萄膜炎、甲狀腺炎和脈管炎)、纖維化(例如肺纖維化(即特發(fā)性肺纖維化、間質(zhì)性肺纖維化)、與晚期腎癥有關(guān)的纖維化、由輻射引起的纖維化、管間隙纖維化、上皮下纖維化、硬皮病(進(jìn)行性系統(tǒng)硬化癥)、肝纖維化(包括由酒精或病毒性肝炎引起的纖維化)、原發(fā)和繼發(fā)膽汁性肝硬變)、變應(yīng)性病癥(例如哮喘、接觸皮炎和過(guò)敏性皮炎)、急性和慢性肺炎(例如慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合癥、幼年呼吸窘迫綜合癥、免疫綜合齒槽炎)、動(dòng)脈硬化癥、由組織排異或再狹窄(包括，但不限于血管成形術(shù)和/或斯滕特固定模術(shù)后的再狹窄)引起的血管炎癥、其它急性和慢性炎癥(例如由于關(guān)節(jié)鏡檢查、血尿酸過(guò)多或外傷引起的滑液炎癥、骨關(guān)節(jié)炎、局部再灌注損傷、血管球性腎炎、鼻polyosis、腸炎、貝赫切特疾病、先兆子癇、口腔扁平苔癬、急性感染性多神經(jīng)炎)、急性和/或慢性移植排異(包括異物移植)、HIV傳染性(共同接受器使用)、肉芽腫病(包括肉狀瘤病、麻瘋病和肺結(jié)核)、與leptin產(chǎn)生有關(guān)的病癥(例如肥胖、惡病質(zhì)、厭食、II型糖尿病、高脂血和性腺機(jī)能亢進(jìn))、早老性癡呆，和與某些癌癥有關(guān)的后遺癥，例如多發(fā)性骨髓瘤、癌癥轉(zhuǎn)移，包括，但不限于乳腺癌、(由于降低細(xì)胞滲透的結(jié)果)直接或間接在發(fā)炎部位金屬蛋白酶和細(xì)胞因子(包括，但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的產(chǎn)生，提供用于與這些因子有關(guān)的疾病或病癥(例如關(guān)節(jié)組織損傷、增生、血管翳形成和骨骼再吸收、肝損傷、川崎綜合癥、心肌梗塞、急性肝衰竭、膿血性休克、充血性心力衰竭、肺氣腫或與其有關(guān)的呼吸困難)的效果、由傳染性物質(zhì)引起的炎癥導(dǎo)致的組織損傷(例如病毒引起的腦脊髓炎或脫髓鞘、肺或肝的病毒性炎癥(例如由流行性感冒或肝炎引起)、胃腸炎癥(例如由幽門桿菌引起的)、由細(xì)菌腦膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨細(xì)胞病毒(CMV)、腺病毒、皰疹病毒(帶狀皰疹和單純皰疹)、真菌腦膜炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、瘧疾引起的炎癥)，方法包括向需要該治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物給藥CCR1受體拮抗有效量的式I化合物或其可藥用的鹽。
發(fā)明詳述制備A
制備B
制備C
制備D
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
方案9 在制備A的反應(yīng)1中，其中R4是(C1-C6)亞烷基或-(CH2)x-O-(CH2)y-，其中x和y分別是1或2的式II化合物通過(guò)與胺，例如芐胺，和下式的化合物 其中R2和R3分別選自H或(C1-C6)烷基，在酸，例如0.25M含水鹽酸存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式III化合物。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約30分別-約2小時(shí)，優(yōu)選約1.5小時(shí)，隨后加熱到約40℃-約60℃，優(yōu)選50℃的溫度約1小時(shí)-4小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)。
在制備A的反應(yīng)2中，將式III化合物通過(guò)在正壓氫氣下在催化劑，例如載于碳的氫氧化鈀和碳酸二叔丁基酯存在下振蕩III在乙醇中的溶液轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式IV化合物。
在制備B的反應(yīng)1中，商業(yè)獲得的或根據(jù)制備A制備的式IV化合物通過(guò)與還原劑，例如L-selectride在非質(zhì)子溶劑，例如四氫呋喃中反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式V化合物，得到醇的非對(duì)映體混合物的混合物，它通過(guò)硅膠色譜法在此階段分離。
在制備B的反應(yīng)2中，將式V化合物通過(guò)用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙基酯在下式的親核試劑存在下 其中Y是氧，和a是1、2、3、4或5，處理所形成的醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式VI化合物。最后，得到的芳基醚用三氟乙酸在非質(zhì)子溶劑，例如二氯甲烷存在下脫保護(hù)得到相應(yīng)的式VI化合物。在其中Y是NH的情況下，式IV化合物用下式的化合物 其中Y是NH和a是1、2、3、4或5，在還原劑，例如氰基硼氫化鈉存在下在極性非質(zhì)子溶劑，例如二氯乙烷存在下處理。用三氟乙酸脫保護(hù)得到式VI的相應(yīng)化合物。
在制備C的反應(yīng)1中，式VII化合物通過(guò)使VII與式HNR8R9的合適的胺，其中R8和R9分別選自，但不限于，H、含氮(C2-C9)雜環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基或任選取代的(C1-C6)烷基，或R18和R19和與其連接的氮一起形成(C2-C9)雜環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基，在極性非質(zhì)子溶劑，例如二氯甲烷存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式VIII化合物。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約1小時(shí)-約24小時(shí)，優(yōu)選12小時(shí)。
在制備C的反應(yīng)2中，式VIII化合物通過(guò)使VIII與苯硫酚在堿，例如氫化鈉和極性非質(zhì)子溶劑，例如二甲基甲酰胺存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式IX化合物，反應(yīng)混合物加熱回流約1小時(shí)-約10小時(shí)的時(shí)間，優(yōu)選約4小時(shí)。
在制備C的反應(yīng)3中，式VII化合物通過(guò)使VII與氰化鈉在吡啶和極性非質(zhì)子溶劑，例如乙腈存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式X化合物。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢杓s2小時(shí)到約18小時(shí)的時(shí)間，優(yōu)選約10小時(shí)。隨后加入式HNR8R9的合適的胺，其中R8和R9分別選自，但不限于，H、含氮(C2-C9)雜環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基或任選取代的(C1-C6)烷基，或R18和R19和與其連接的氮一起形成(C2-C9)雜環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基，所形成的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢杓s2小時(shí)-約24小時(shí)的時(shí)間，優(yōu)選約8小時(shí)。
在制備C的反應(yīng)4中，式X化合物根據(jù)制備C反應(yīng)2中所述的方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XI化合物。
在制備D的反應(yīng)1中，式XII化合物，通過(guò)用還原劑，例如氫化鋰鋁在非質(zhì)子溶劑，例如四氫呋喃中處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XIII化合物，反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)-6小時(shí)的時(shí)間，優(yōu)選約2小時(shí)。
在制備D的反應(yīng)2中，式XIII化合物通過(guò)首先用活化試劑，例如磺酰氯在非質(zhì)子溶劑，例如氯仿存在下處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XIV化合物，反應(yīng)混合物加熱回流約1小時(shí)-約10小時(shí)的時(shí)間，優(yōu)選約3小時(shí)。得到的烷基氯隨后用氰化物源，例如氰化鉀在非質(zhì)子溶劑，例如乙腈存在下處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約1小時(shí)-約10小時(shí)的時(shí)間，優(yōu)選約3小時(shí)。
在制備D的反應(yīng)3中，式XIV化合物通過(guò)首先用堿，例如氫氧化鋰在水中處理轉(zhuǎn)化為其中j是1的式XV化合物，反應(yīng)混合物加熱回流約1小時(shí)-約10小時(shí)的時(shí)間，優(yōu)選約6小時(shí)。得到的羧酸鹽用酸，例如47％溴化氫水溶液處理得到脫保護(hù)的酚。反應(yīng)混合物加熱回流約10小時(shí)-約30小時(shí)的時(shí)間，優(yōu)選約24小時(shí)。脫保護(hù)的苯酚最終通過(guò)在乙醇中在酸，例如硫酸存在下回流約8小時(shí)-約16小時(shí)，優(yōu)選約12小時(shí)的時(shí)間轉(zhuǎn)化為其中j是1的式XV的相應(yīng)化合物。
在制備D的反應(yīng)4中，式XII化合物首先通過(guò)用還原劑，例如二異丁基氫化鋁，在非質(zhì)子溶劑，例如甲苯的存在下處理酯轉(zhuǎn)化為其中j是2或3的相應(yīng)式XV化合物。得到的醛用由下式的鏻鹽得到的鏻內(nèi)鎓鹽 其中g(shù)是1或2，在非質(zhì)子溶劑，例如四氫呋喃存在下處理。反應(yīng)混合物回流約4小時(shí)-約16小時(shí)的時(shí)間，優(yōu)選約10小時(shí)。得到的烯烴隨后通過(guò)在氫氣正壓下在催化劑，例如載于碳的20％氫氧化鈀存在下，在質(zhì)子溶劑，例如乙醇存在下振蕩下還原，甲基醚根據(jù)制備C的反應(yīng)2所述的方法脫保護(hù)。
在方案1的反應(yīng)1中，式VI化合物通過(guò)使VI與式A-(C＝O)-(CH2)A(其中A是氯或溴)的化合物在堿，例如三乙胺和極性非質(zhì)子溶劑，例如二氯甲烷存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XVI化合物。反應(yīng)混合物在約-10℃-約10℃的溫度下攪拌約15分鐘-約90分鐘時(shí)間，優(yōu)選約30分鐘。
在方案1的反應(yīng)2中，式XVI化合物通過(guò)使XVI與下式化合物 其中Z是氧(它是商業(yè)獲得的或根據(jù)制備C和D制備)，在堿，例如碳酸鉀、碘化鉀和非質(zhì)子溶劑，例如丁酮存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I化合物。反應(yīng)混合物加熱回流約4小時(shí)-約8小時(shí)的時(shí)間，優(yōu)選約6小時(shí)。
在方案2的反應(yīng)1中，式VI化合物通過(guò)使VI與下式的化合物 其中A是氯或溴，在堿，例如三乙胺和極性非質(zhì)子溶劑，例如二氯甲烷存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I化合物。反應(yīng)混合物在約-10℃-約10℃的溫度下攪拌約15分鐘-約90分鐘時(shí)間，優(yōu)選約30分鐘。
在方案3的反應(yīng)1中，式VI化合物通過(guò)使VI與下式的羧酸 其中Z-P是O-(C＝O)-CH3或-NH-(C＝O)-O-tBu，在4-二甲基氨基吡啶、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺和極性非質(zhì)子溶劑，例如二氯甲烷存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XVII化合物。在其中Z-P是O-(C＝O)-CH3的情況下，得到的乙酸酯用堿，例如氫氧化鋰在質(zhì)子溶劑，例如四氫呋喃、水和甲醇的混合物中處理得到式XVII的化合物。在其中Z-P是-NH-(C＝O)-O-tBu的情況下，得到的酰胺用酸，例如三氟乙酸在非質(zhì)子溶劑，例如二氯甲烷中處理得到式XVII化合物。
在方案3的反應(yīng)2中，其中Z是氧或NH的式XVII化合物通過(guò)與式Hal-W(其中Hal是氯或溴和W是合適官能團(tuán)化的雜芳基)化合物在堿，例如氫化鈉存在下在非質(zhì)子溶劑，例如四氫呋喃中反應(yīng)轉(zhuǎn)化變其中W是(C2-C9)雜芳基的相應(yīng)式I化合物。
在方案4的反應(yīng)1中，式XVI化合物根據(jù)方案1的反應(yīng)2中所述的方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XVIII化合物。
在方案4的反應(yīng)2中，式XVIII化合物通過(guò)使XVIII與氫氧化鋰單水合物在甲醇、四氫呋喃和水的存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XIX化合物。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。
在方案4的反應(yīng)3中，式XIX化合物通過(guò)使XIX與合適的胺或磺酰胺在4-二甲基氨基吡啶、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺和極性非質(zhì)子溶劑，例如二氯甲烷存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I的酰胺或?；酋０?。得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。
在方案5的反應(yīng)1中，式XVI化合物根據(jù)上述方案1反應(yīng)2中描述的方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XX化合物。
在方案5的反應(yīng)2中，式XX化合物通過(guò)在催化劑，例如載于碳的鉑和極性質(zhì)子溶劑，例如乙醇存在下氫化XX轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XXI化合物。反應(yīng)混合物在約30psi-約40psi，優(yōu)選約35psi的氫氣正壓下進(jìn)行約15分鐘-約1小時(shí)時(shí)間，優(yōu)選約30分鐘。
在方案5的反應(yīng)3中，式XXI化合物通過(guò)首先使XXI與氯甲酸4-硝基苯基酯在堿，例如吡啶和極性非質(zhì)子溶劑，例如二氯甲烷存在下反應(yīng)，隨后使形成的中間體與合適的胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I的脲。所形成的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。式XXI化合物與合適的磺酰氯在堿，例如三乙胺和極性非質(zhì)子溶劑，例如二氯甲烷存在下反應(yīng)形成式I的磺酰胺。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。為制備式I的氰基胍，式XXI化合物首先用氫化鈉在非質(zhì)子溶劑，例如四氫呋喃中處理，隨后使所形成的中間體與N-氰基亞氨二硫代碳酸二甲基酯反應(yīng)。得到的反應(yīng)混合物加熱回流過(guò)夜。N-氰基-S-甲基異硫脲中間體隨后與合適的胺在極性質(zhì)子溶劑，例如甲醇存在下反應(yīng)形成式I的氰基胍。為制備式I的酰胺，式XXI化合物與合適的酸在N-甲基嗎啉、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽和極性非質(zhì)子溶劑，例如二氯甲烷存在下反應(yīng)以形成式I的酰胺。為制備仲胺，式XXI的化合物與合適的醛在還原劑，例如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，在極性溶劑，例如甲醇存在下反應(yīng)。
在方案6的反應(yīng)1中，式XVI化合物根據(jù)上述方案1反應(yīng)2中所述的方法轉(zhuǎn)化為其中m是0、1、2、3或4的相應(yīng)式XXII化合物。
在方案6的反應(yīng)2中，式XXII的化合物通過(guò)使XXII與合適的胺在二氯乙烷/乙酸10∶1比例溶液存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I化合物。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約30分鐘-約2小時(shí)，優(yōu)選約1小時(shí)的時(shí)間。隨后向混合物中加入還原劑，例如氰基硼氫化鈉，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。如果所形成的胺是仲胺，式I化合物可根據(jù)上述方案5反應(yīng)3中所述的方法進(jìn)一步反應(yīng)以制備脲、磺酰胺、氰基胍或酰胺。
在方案方案7的反應(yīng)1中，式XIX的酸化合物通過(guò)用純磺酰氯或在非質(zhì)子溶劑中的磺酰氯在室溫下處理XIX約1小時(shí)-約24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XXIII化合物。所形成酰氯與式(H3CO)(H3C)NH.HCl化合物一起在胺堿，例如三乙胺存在下溶解在極性非質(zhì)子溶劑中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物約1小時(shí)-約48小時(shí)的時(shí)間，優(yōu)選約12小時(shí)。
在方案7的反應(yīng)2中，式XXIII的酰胺化合物通過(guò)使XXIII與(C2-C9)雜芳基鋰試劑在極性非質(zhì)子溶劑中在約-100℃-室溫之間，優(yōu)選-78℃的溫度反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I化合物。得到的反應(yīng)混合物在約-78℃-約50℃，優(yōu)選約20℃的溫度下攪拌約1小時(shí)-約24小時(shí)，優(yōu)選約12小時(shí)的時(shí)間。
在方案8的反應(yīng)1中，式XVI化合物根據(jù)上述方案1的反應(yīng)2中的方法轉(zhuǎn)化為其中j是1、2或3的相應(yīng)式XXIV化合物。
在方案8的反應(yīng)2中，其中j是1、2或3的式XXIV化合物根據(jù)上述方案4的反應(yīng)2中的方法轉(zhuǎn)化為其中j是1、2或3的式XXV的相應(yīng)化合物。
在方案8的反應(yīng)3中，其中j是1、2或3的式XXV化合物根據(jù)上述方案4的反應(yīng)3中的方法通過(guò)用合適的胺或磺酰胺處理轉(zhuǎn)化為其中j是1、2或3的式I的相應(yīng)酰胺或?；酋０贰Ｆ渲衘是1、2或3的式XXV化合物根據(jù)上述方案7的方法轉(zhuǎn)化為式I的其它化合物。
在方案9的反應(yīng)1中，其中j是0、1、2或3的式XXIV化合物通過(guò)與還原劑，例如硼氫化鈉在質(zhì)子溶劑，例如叔丁基醇中反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中j是0、1、2或3的相應(yīng)的式XXVI化合物。
在方案9的反應(yīng)2中，其中j是0、1、2或3的式XXVI化合物通過(guò)首先用磺酰氯在非質(zhì)子溶劑，例如氯仿存在下處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I化合物。反應(yīng)混合物加熱回流約1小時(shí)-約10小時(shí)，優(yōu)選約3小時(shí)的時(shí)間。得到的烷基氯隨后用亞硫酸鈉在極性質(zhì)子溶劑，例如乙醇和水中加熱到90℃-150℃，優(yōu)選約110℃處理10-20小時(shí)，優(yōu)選12小時(shí)時(shí)間。為制備式I的磺酰胺，得到的磺酸酯用五氯化磷在非質(zhì)子溶劑，例如甲苯中在室溫-回流溫度，優(yōu)選在回流溫度下處理1-8小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)的時(shí)間得到相應(yīng)的磺酰氯?；酋Ｂ入S后與合適的胺在極性非質(zhì)子溶劑，例如四氫呋喃中在室溫下反應(yīng)3小時(shí)-24小時(shí)，優(yōu)選12小時(shí)的時(shí)間?；酋０房赏ㄟ^(guò)用酰氯在堿，例如三乙胺存在下在非質(zhì)子溶劑，例如二氯甲烷中在室溫下處理進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式1的?；酋０?。
除非另有說(shuō)明，每個(gè)上述反應(yīng)的壓力不是關(guān)鍵的，通常反應(yīng)混合物在約1-約3個(gè)大氣壓的壓力，優(yōu)選常壓(約1個(gè)大氣壓)下進(jìn)行。
性質(zhì)上是堿性的式I化合物能夠與各種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成各種不同的鹽。雖然所述鹽必須是可藥用的，適用于向動(dòng)物給藥，但通常在實(shí)踐中首先由反應(yīng)混合物作為非可藥用的鹽分離出式I化合物，隨后簡(jiǎn)單地通過(guò)用堿性試劑處理轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x堿化合物，隨后將游離堿轉(zhuǎn)變?yōu)榭伤幱玫乃峒映甥}。本發(fā)明的堿性化合物的酸加成鹽可通過(guò)用基本上等當(dāng)量的選擇的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸在含水溶劑介質(zhì)或在合適有機(jī)溶劑，例如甲醇或乙醇中處理堿性化合物容易地制備。在小心蒸發(fā)溶劑后，得到固體鹽。
用于制備本發(fā)明的堿性化合物的可藥用的酸加成鹽的酸是形成無(wú)毒性酸加成鹽的酸，所述酸加成鹽即含有可藥用的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
性質(zhì)上是酸性的式I化合物能夠與各種可藥用的陽(yáng)離子形成堿鹽，該鹽的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬鹽，尤其是鈉和鉀鹽。這些鹽均通過(guò)常規(guī)方法制備。用作試劑以制備本發(fā)明的可藥用的堿鹽的化學(xué)堿是與本文描述的式I的酸性化合物形成無(wú)毒堿鹽的堿，這些無(wú)毒堿鹽包括由該可藥用的陽(yáng)離子，例如鈉、鉀、鈣和鎂等形成的鹽。這些鹽可容易地通過(guò)用含有所需可藥用的陽(yáng)離子的水溶液處理相應(yīng)的酸性化合物，隨后蒸發(fā)，優(yōu)選在減壓下蒸發(fā)得到的溶液至干燥制備?；蛘?，它們還可通過(guò)混合酸性化合物的低級(jí)鏈烷醇溶液和所需的堿金屬醇鹽，隨后用與上述相同的方法蒸發(fā)得到的溶液至干燥制備。在兩種情況下，優(yōu)選使用化學(xué)計(jì)量的試劑以確保反應(yīng)完全和最大產(chǎn)物收率。
本發(fā)明還涉及其中任何氫可任選被氘替換的式I化合物。
除非另有說(shuō)明，烷基是指直鏈或支鏈的，它們還可以是環(huán)狀的(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基)或雙環(huán)(例如降冰片烷基、雙環(huán)[3.2.1]辛烷)或包含環(huán)狀基團(tuán)。它們還可包含0-2的不飽和程度，可任選被1-3個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素-、HO-、NC-、H2N-、HO-(C＝O)-。
除非另有說(shuō)明，鹵素包括氟、氯、溴或碘。
用于本文的(C2-C9)雜環(huán)基是指，但不限于，吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡咯基、吡喃基、噻喃基、氮丙啶基、環(huán)氧乙烷基、亞甲二氧基、色烯基、丙二酰脲基、異噁唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、異噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代嗎啉基、1，2-四氫噻嗪-2-基、1，3-四氫噻嗪-3-基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、1，2-四氫噠嗪-2-基、1，3-四氫噠嗪-1-基、四氫氮雜庚因基、哌嗪基和苯并二氫吡喃基。所述(C2-C9)雜環(huán)基通過(guò)碳或氮原子連接。
用于本文的(C2-C9)雜芳基是指，但不限于，呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、肉啉基、喋啶基、嘌呤基、6，7-二氟-5H-[1]氮茚基、苯并[b]噻吩基、5，6，7，8-四氫喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、異硫茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、二氫雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基，可任選被1-3個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自，但不限于H-、HO-、鹵素-、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-、其中烷基任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-、HO-(C1-C8)烷基-、NC-、H2N-、H2N-(C1-C8)烷基-、HO-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、H2N-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、H2NSO2-、(C1-C8)烷基-SO2-NH-。
用于本文的芳基是指苯基或萘基，它可任選被1-3個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自H-、HO-、鹵素-、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-、其中烷基任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-、HO-(C1-C8)烷基-、NC-、H2N-、H2N-(C1-C8)烷基-、HO-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、H2N-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、H2NSO2-、(C1-C8)烷基-SO2-NH-。
本發(fā)明還包括含有式(I)化合物前藥的藥物組合物和治療或預(yù)防方法，其包括給藥式I化合物前藥。帶有游離氨基、酰氨基、羥基或羧基的式I化合物可轉(zhuǎn)化為其前藥。前藥包括這樣的化合物，其中氨基酸殘基或兩個(gè)或多個(gè)(例如2、3或4個(gè))氨基酸的多肽鏈通過(guò)肽鍵共價(jià)連接于式I化合物的游離氨基、羥基或羧酸基團(tuán)。氨基酸殘基包括20種天然氨基酸，它們通常由3個(gè)字母符號(hào)表示，還包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥(niǎo)氨酸、蛋氨酸砜。前藥還包括這樣的化合物，其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通過(guò)羰基碳前藥側(cè)鏈共價(jià)連接于式I的上述取代基。本發(fā)明還提供通過(guò)在上述方法中用2H2或3H2代替1H2引入氫同位素(例如氘、氚)。
本發(fā)明的化合物包括所有構(gòu)型異構(gòu)體(例如順式和反式異構(gòu)體)。本發(fā)明的化合物具有不對(duì)稱中心，因此存在不同的對(duì)映體和非對(duì)映體形式。本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物的所有旋光異構(gòu)體和立體異構(gòu)體和它們的混合物的用途，涉及所有可采用或含有它們的藥物組合物和治療方法。在這方面，本發(fā)明包括E和Z構(gòu)型。式I化合物還可存在互變異構(gòu)體，本發(fā)明涉及所有該互變異構(gòu)體和它們的混合物的用途。
式I化合物和其可藥用的鹽(下文也稱統(tǒng)為“活性化合物”)是在炎性和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞(優(yōu)選白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)上發(fā)現(xiàn)的結(jié)合于其受體CCR1的MIP-1α(CCL3)的有效抑制劑。CCR1受體有時(shí)也稱為CC-CKR1受體。這些化合物還抑制誘導(dǎo)THP-1細(xì)胞和人體白細(xì)胞的趨化性的MIP-1α(和顯示與CCR1相互作用的相關(guān)趨化因子(例如RANTES(CCL5)、MCP-2(CCL8)、MCP-3(CCL7)、HCC-1(CCL14)和HCC-2(CCL15)))，有效用于治療和預(yù)防如下疾病和病癥自體免疫疾病(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Takayasu關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、I型糖尿病(新近起病)、狼瘡、炎性腸病、Chrohn’s疾病、視神經(jīng)炎、牛皮癬、神經(jīng)免疫疾病(多發(fā)性硬化(MS)、原發(fā)進(jìn)行性MS、繼發(fā)進(jìn)行性MS、慢性進(jìn)行性MS、進(jìn)行性復(fù)發(fā)MS、復(fù)發(fā)馳張MS、惡化MS)、風(fēng)濕性多肌痛、葡萄膜炎、甲狀腺炎和脈管炎)、纖維化(例如肺纖維化(即特發(fā)性肺纖維化、間質(zhì)性肺纖維化)、與晚期腎癥有關(guān)的纖維化、由輻射引起的纖維化、管間隙纖維化、上皮下纖維化、硬皮病(進(jìn)行性系統(tǒng)硬化癥)、肝纖維化(包括由酒精或病毒性肝炎引起的纖維化)、原發(fā)和繼發(fā)膽汁性肝硬變)、變應(yīng)性病癥(例如哮喘、接觸皮炎和過(guò)敏性皮炎)、急性和慢性炎癥，包括眼炎、狹窄、肺炎(例如慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合癥、幼年呼吸窘迫綜合癥、免疫綜合齒槽炎)、由組織排異或再狹窄(包括，但不限于血管成形術(shù)和/或斯滕特固定模后的再狹窄)引起的血管炎癥、和其它急性和慢性炎癥(例如由于關(guān)節(jié)鏡檢查、血尿酸過(guò)多或外傷引起的滑液炎癥、骨關(guān)節(jié)炎、局部再灌注損傷、血管球性腎炎、鼻polyosis、腸炎、貝赫切特疾病、先兆子癇、口腔扁平苔癬、急性感染性多神經(jīng)炎)、急性和/或慢性移植排異(包括異物移植)、HIV傳染性(共同接受器使用)、肉芽腫病(包括肉狀瘤病、麻瘋病和肺結(jié)核)、早老性癡呆、慢性疲勞綜合癥、疼痛、動(dòng)脈硬化癥、與leptin產(chǎn)生有關(guān)的病癥(例如肥胖、惡病質(zhì)、厭食、II型糖尿病、高脂血和性腺機(jī)能亢進(jìn))、和與某些癌癥有關(guān)的后遺癥，例如多發(fā)性骨髓瘤。該治療方法還用于預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移，包括，但不限于乳腺癌。
治療方法還抑制(由于降低細(xì)胞滲透的結(jié)果)直接或間接在發(fā)炎部位的金屬蛋白酶和細(xì)胞因子(包括，但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的產(chǎn)生，提供用于與這些因子有關(guān)的疾病或病癥(例如關(guān)節(jié)組織損傷、增生、血管翳形成和骨骼再吸收、肝損傷、川崎綜合癥、心肌梗塞、急性肝衰竭、膿血性休克、充血性心力衰竭、肺氣腫或與其有關(guān)的呼吸困難)的效果。治療方法還預(yù)防由傳染性物質(zhì)引起的炎癥導(dǎo)致的組織損傷(例如病毒引起的腦脊髓炎或脫髓鞘、肺或肝的病毒性炎癥(例如由流行性感冒或肝炎引起)、胃腸炎癥(例如由幽門桿菌引起的)、由細(xì)菌腦膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨細(xì)胞病毒(CMV)、腺病毒、皰疹病毒(帶狀皰疹和單純皰疹)、真菌腦膜炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、瘧疾引起的炎癥)。
本發(fā)明的化合物的活性可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法評(píng)定。用于測(cè)定CCR1誘導(dǎo)的遷移的公認(rèn)方法的實(shí)例可在Coligan，J.E.，Kruisbeek，A.M.，margulies，D.H.，Shevach，E.M.，Strober，W.editorsCurrent ProtocolsImmmunology，6.12.1-6.12.3.(John Wiley and Sons，NY，1991)中找到。如下詳細(xì)描述如何測(cè)定化合物抑制遷移的活性的一種具體實(shí)例。
趨化性試驗(yàn)化合物抑制各種趨化因子的趨化性的能力可使用裝有5微米聚碳酸酯過(guò)濾介質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)48或96孔Boyden Chambers評(píng)價(jià)。所有試劑和細(xì)胞可以在用1mg/mL牛血清白蛋白補(bǔ)充的標(biāo)準(zhǔn)RPMI(Bio Whitikker Inc.)組織培養(yǎng)基中制備。簡(jiǎn)言之，將MIP-1α(Peprotech，Inc.，PO.Box 275，Rocky Hill NJ)或其它測(cè)試激動(dòng)劑放置在Boyden Chamber的較低室中，使用聚碳酸酯過(guò)濾介質(zhì)，并固定較高的室。確定所選擇激動(dòng)劑的數(shù)量以得到在該體系中趨化作用的最大量(例如對(duì)于MIP-1α，1nM將是足夠的)。
THP-1細(xì)胞(ATCCTIB-202)，用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離的初級(jí)人體單核細(xì)胞或初級(jí)淋巴細(xì)胞可以與各種濃度的試驗(yàn)化合物一起一式三份地加入較高的室中，化合物稀釋液可使用標(biāo)準(zhǔn)血清學(xué)技術(shù)制備，在加入室之前與細(xì)胞混合。在37℃培養(yǎng)合適的時(shí)間后(例如對(duì)于THP-1細(xì)胞，3.5小時(shí)，對(duì)于初級(jí)單核細(xì)胞，90分鐘)，移去室，抽取較高室中的細(xì)胞，擦去較高部分的過(guò)濾介質(zhì)，細(xì)胞遷移的數(shù)量可根據(jù)如下方法測(cè)定。
對(duì)于THP-1細(xì)胞，可離心室(由Neuroprobe制造的96孔變型)以將細(xì)胞推向較低的室，通過(guò)染料fluorocein雙乙酸鹽的顏色變化，相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)曲線定量細(xì)胞數(shù)量。
對(duì)于初級(jí)人體單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞，用Dif Quik染料(AmericanScientific Products)染色過(guò)濾介質(zhì)，用顯微鏡測(cè)定細(xì)胞遷移的數(shù)量。
在化合物存在下細(xì)胞遷移的數(shù)量除以對(duì)照孔(沒(méi)有化合物)中細(xì)胞遷移的數(shù)量，比例是化合物％抑制率，它可使用標(biāo)準(zhǔn)繪圖技術(shù)相對(duì)于所使用的化合物的濃度繪圖。對(duì)于所有測(cè)試的濃度采用線性擬合分析法，測(cè)定50％抑制點(diǎn)。對(duì)所有數(shù)據(jù)點(diǎn)的線性擬合必須具有被認(rèn)為是有效試驗(yàn)的90％的相關(guān)系數(shù)(R的平方)。
在如下實(shí)施例中說(shuō)明的本發(fā)明的所有化合物在趨化性試驗(yàn)中具有低于10μM的IC50。
本發(fā)明的組合物可以常規(guī)方法使用一種或多種可藥用的載體配制。因此，本發(fā)明的活性化合物可配制用于口服、口腔、鼻內(nèi)、腸胃外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)或直腸給藥或以適合于通過(guò)吸入或吹入給藥的形式。本發(fā)明的活性化合物還可配制用于持續(xù)釋放。
用于口服給藥，藥物組合物可以是例如片劑或膠囊形式，它們通過(guò)常規(guī)方法用可藥用的賦形劑，例如粘合劑(例如預(yù)凝膠化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羰基丙基纖維素)；填料(例如乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂，滑石或硅膠)、崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉)或增濕劑(例如月桂基硫酸鈉)制備。片劑可用本領(lǐng)域已知的方法涂覆。用于口服給藥的液體制劑可以是例如溶液、糖漿或懸浮液形式，它們可以干產(chǎn)品存在，在使用前與水或其它合適的載體構(gòu)成液體。該液體制劑可通過(guò)常規(guī)方法用可藥用的添加劑，例如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)，乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯樹(shù)膠)，非水載體(例如杏仁油、油酯或乙醇)和防腐劑(例如甲基或丙基對(duì)羥基苯甲酸酯或山梨酸)制備。
對(duì)于口腔給藥，組合物可以是以常規(guī)方法配制的片劑或糖錠形式。
本發(fā)明的活性化合物還可配制用于通過(guò)注射的腸胃外給藥，包括使用常規(guī)導(dǎo)管插入技術(shù)或輸液。用于注射的制劑可以單位劑量形式存在，例如安瓿或加入防腐劑的多劑量容器。組合物可以采取在油質(zhì)或含水載體中的懸浮液、溶液或乳液形式，可含有配制助劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性組分可以是在使用前用合適載體，例如無(wú)菌無(wú)熱原水重新構(gòu)成的粉末形式。本發(fā)明的活性化合物還可配制成直腸組合物，例如栓劑或潴留灌腸劑，例如包含常規(guī)栓劑基質(zhì)，例如可可脂或其它甘油酯。
用于鼻內(nèi)給藥或通過(guò)吸入給藥，本發(fā)明的活性化合物方便地以溶液或懸浮液形式由泵噴霧容器提供，容器由患者擠壓或泵送或作為通過(guò)使用合適的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體來(lái)自加壓容器或噴霧器的氣溶膠噴霧形式。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位可通過(guò)提供泵確定以輸送劑量的數(shù)量。加壓容器或噴霧器可含有活性化合物的溶液或懸浮液。用于吸入器或吸入器的膠囊和藥筒(由例如凝膠制備)可配制成含有本發(fā)明的化合物和合適的粉末基質(zhì)，例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于向普通成人口服、腸胃外或口腔給藥以治療上述病癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的本發(fā)明的活性化合物建議劑量是每單位劑量0.1-1000mg活性成分，可例如每天1-4次給藥。
在普通成人中用于治療上述病癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的氣溶膠配方優(yōu)選使得氣溶膠的每次計(jì)量的劑量或“煙團(tuán)”含有20μg-1000μg的本發(fā)明的化合物。在氣溶膠中的總?cè)談┝繉⒃?.1mg-1000mg范圍內(nèi)。給藥可以是每天幾次，例如2、3、4或8次，每次給出例如1、2或3個(gè)劑量。
活性藥物可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法配制用于持續(xù)釋放，該制劑的實(shí)例在US3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397中找到，所有專利全部列為本文參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明的化合物還可與其它抑制免疫細(xì)胞活化和/或細(xì)胞因子分泌或作用的治療藥物(例如環(huán)胞菌素A、ISAtx247、雷怕霉素、Everolimus、FK-506、硫唑嘌呤、霉酚酸莫非替克、霉酚酸、Daclizumab、Basiliximab、鼠單克隆抗體、馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白、多克隆兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白、Leflunomide、FK-778(MNA-715)、FTY-720、BMS-188667(CTLA4-1g)、BMS-224818(CTLA4-1g)、RG-1046(CTLA4-1g)、強(qiáng)的松、脫氫皮質(zhì)醇、甲基脫氫皮質(zhì)醇suleptanate、可的松、氫化可的松、甲氨喋呤、柳氮磺吡啶、Etanercept、Infliximab、Adalimumab(D2E7)、CDP-571、CDP-870、Anakinra、抗白介素-6受體單克隆抗體(MRA))、NSAIDS(阿斯匹林、撲熱息痛、萘普生、布洛芬、酮基布洛芬、雙氯酚酸鈉和炎痛喜康)、COX-2抑制劑(Celecoxib、Valdecoxib、Rofecoxib、Parecoxib、Etoricoxib、L-745337、COX-189、BMS-347070、S-2474、JTE-522、CS-502、P-54、DFP)、Glatiramer乙酸鹽、干擾素β1-a、干擾素β1-b、米托蒽醌、Pimecrolimus或抑制細(xì)胞補(bǔ)充機(jī)制的藥物(例如整連蛋白上調(diào)節(jié)或功能抑制劑)或改變白細(xì)胞通行的藥物在聯(lián)合治療中使用。
實(shí)施例給出如下實(shí)施例以向本領(lǐng)域技術(shù)人員提供有關(guān)如何制備和評(píng)價(jià)本文要求保護(hù)的化合物、組合物和方法的公開(kāi)和描述，純粹用于本發(fā)明的舉例說(shuō)明，不是用來(lái)限制發(fā)明人認(rèn)定的發(fā)明的范圍。除非另有說(shuō)明，百分?jǐn)?shù)是給定的組分和組合物總重量的重量百分?jǐn)?shù)，溫度是℃或室溫，壓力是在或接近常壓。使用工業(yè)試劑而未進(jìn)一步純化。
實(shí)施例1(反)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺
8-(4-氟-芐基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮將2，5-二甲氧基四氫呋喃(30.0g，230mmol)在0.025m鹽酸(100ml)中的溶液在0℃攪拌過(guò)夜，向溶液中加入4-氟芐胺鹽酸鹽(33.7g，270mmol)、3-氧代戊二酸(33.6g，230mmol)、乙酸鈉(10.4g，120mmol)和水(200ml)，使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝兀瑪嚢?0分鐘，隨后加熱到50℃，攪拌2小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，用6N氫氧化鈉水溶液堿化到pH＝10，用乙酸乙酯萃取(3次)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮。硅膠色譜分離得到標(biāo)題化合物(28.03g，52％收率)。
8-(4-氟-芐基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇向氫化鋰鋁(1.89g，49.8mmol)在四氫呋喃(50ml)中的懸浮液中在0℃加入8-(4-氟-芐基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(5.0g，21.4mmol)在四氫呋喃(50ml)中的溶液。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，攪?小時(shí)。隨后冷卻反應(yīng)混合物到0℃，用水緩慢抑制。隨后加入50％氫氧化鈉水溶液(50ml)和乙醚(50ml)，劇烈攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)C鹽過(guò)濾，真空濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(5.62g，＞100％)。
(順)-3-羥基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁基酯和(反)-3-羥基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁基酯在Par瓶中向8-(4-氟-芐基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇(5.02g，21.4mmol)在乙醇(150ml)中的溶液中加入碳酸二叔丁基酯(5.5g，25.2mmol)和載于碳的氫氧化鈀(0.3g，載于碳上，20％)。反應(yīng)混合物在50psi氫氣下3天，隨后反應(yīng)混合物通過(guò)0.54μM過(guò)濾介質(zhì)過(guò)濾。真空濃縮濾液，隨后經(jīng)硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物(順)(1.8g，37％收率)和(反)(2.3g，47％收率)。
(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯向(順)-3-羥基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁基酯(1.8g，7.92mmol)在四氫呋喃(40ml)中的溶液中加入4-氟苯酚(1.35g，12mmol)、三苯基膦(3.15g，12mmol)和疊氮基羧酸二乙基酯(1.9ml，12mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，真空濃縮，然后硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物(1.55g，61％收率)
(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷向(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(0.777g，2.41mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)用飽和含水碳酸氫鈉抑制，用二氯甲烷萃取(2次)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物(535mg，100％收率)。
(反)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺向(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷(118.5mg，0.535mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入三乙胺(0.115ml，0.825mmol)和氯乙?；?0.050ml，0.655mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，隨后真空濃縮。得到的殘余物用二甲基甲酰胺(1ml)稀釋，隨后加入5-氯-2-羥基-苯甲酰胺(100mg，0.583mmol)、碳酸氫鉀(185mg，1.34mmol)和碘化鉀(100mg，0.602mmol)。反應(yīng)混合物在70℃加熱過(guò)夜，隨后冷卻反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，用水(2次)和鹽水洗滌。有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮得到棕色油。硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物(71.8mg，31％收率，LRMS M+H＝433.2)。
實(shí)施例6
(順)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯向(反)-3-羥基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(2.3g，10.1mmol)在四氫呋喃(50ml)中的溶液中加入4-氟苯酚(1.75g，15.6mmol)、三苯基膦(4.02g，15.3mmol)和疊氮基羧酸二乙基酯(2.4ml，15.2mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，反應(yīng)混合物真空濃縮，硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物(2.38g，73％收率)。
(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷向(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(1.2g，3.73mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2ml)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物隨后用飽和含水碳酸氫鈉溶液抑制，用二氯甲烷萃取(2次)。合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥，濃縮得到標(biāo)題化合物(1.07g，＞100％)。
(順)-2-氯-1-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮向(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷(1.07，3.73mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三乙胺(0.80ml，5.73mmol)和氯乙?；?0.35ml，4.6mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，濃縮和硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物(924mg 83％收率)。
(順)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺向(順)-2-氯-1-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(402mg，1.35mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中加入5-氯-2-羥基-苯甲酰胺(251mg，1.46mmol)、碳酸鉀(450mg，3.25mmol)和碘化鉀(225mg，1.35mmol)。反應(yīng)混合物在70℃加熱過(guò)夜，冷卻反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯和水稀釋。得到的白色沉淀用過(guò)濾收集，用乙酸乙酯、水和乙醚洗滌得到標(biāo)題化合物(376mg，64％收率，LRMS m+H＝433.1)。
實(shí)施例7-41的標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例5中所述的方法制備。

實(shí)施例42-68的標(biāo)題化合物同樣通過(guò)類似于實(shí)施例5中所述的方法制備。

實(shí)施例69(順)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-煙酰胺(順)-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯向(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷(790mg，3.57mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入叔丁氧基羰基氨基乙酸(688mg，3.93mmol)、(3-(二甲基氨基)丙基)乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.03g，5.36mmol)、[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-醇(627mg，4.64mmol)和三乙胺(1.48ml，10.7mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物隨后用飽和碳酸氫鉀水溶液稀釋，用二氯甲烷萃取(3次)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物(449.1mg，74％收率)。
(順)-2-氨基-1-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮向(順)-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(888mg，2.35mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入三氟乙酸(7ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，反應(yīng)混合物用50％氫氧化鈉水溶液堿化，用二氯甲烷(2次)和乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物(619mg，95％收率)。
(順)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-煙酰胺向(順)-2-氨基-1-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(70mg，0.252mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入2，5-二氯-煙酰胺(53mg，0.277mmol)和三乙胺(42μl，0.302mmol)。反應(yīng)混合物在80℃攪拌過(guò)夜，隨后冷卻反應(yīng)混合物，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3次)。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥和真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物(24.1mg，20％收率，LRMS M+H 433.1)實(shí)施例70-88的標(biāo)題化合物通過(guò)類似于實(shí)施例69中所述的方法制備。
實(shí)施例895-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-煙酰胺乙酸2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基酯向(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷(920mg，3.3mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中在0℃加入三乙胺(0.69ml，4.95mmol)和乙酸氯羰基甲基酯(0.425ml，3.95mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，并攪?小時(shí)。然后反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用0.2M含水鹽酸溶液洗滌。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物(1.08g，100％收率)。
(順)-1-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-羥基-乙酮向乙酸2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基酯在四氫呋喃(6ml)、甲醇(6ml)和水(3ml)中的溶液中加入氫氧化鋰單水合物(203mg，4.84mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(2次)。合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物(803mg，87％收率)。
5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-煙酰胺向1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-羥基-乙酮(101mg，0.358mmol)在甲苯(2ml)中的溶液中在0℃加入氫化鈉(20mg，0.5mmol，60％礦物油分散體)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，隨后加入2，5-二氯-煙酰胺。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，攪拌過(guò)夜。隨后反應(yīng)混合物用水和乙酸乙酯稀釋，沉淀白色固體。過(guò)濾收集固體，用水、乙醇和乙醚洗滌，隨后空氣干燥得到標(biāo)題化合物(63.8g，41％，LRMS M+H＝434.2)。
實(shí)施例90-94的標(biāo)題化合物通過(guò)類似于實(shí)施例89中所述的方法制備。
實(shí)施例95(順)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺8-芐基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮在0℃向0.025m含水鹽酸(100ml)中加入2，5-二甲氧基四氫呋喃(30ml，231mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌過(guò)夜，隨后反應(yīng)混合物用水(200ml)稀釋，加入芐胺鹽酸鹽(40g，278mmol)、3-氧代-戊二酸(33.7g，231mmol)和乙酸鈉(10.7g，130mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌5分鐘，溫?zé)岬绞覝?，攪?0分鐘；隨后加熱到50℃2小時(shí)，冷卻到0℃，用50％氫氧化鈉水溶液(14ml)堿化到pH＝10。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(3次)，合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮得到棕色油。硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物(33.46g，67％收率)。
(順)-(8-芐基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-(4-氟-苯基)-胺向8-芐基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(3.09g，14.35mmol)在二氯乙烷中的溶液中加入4-氟-苯胺(1.4ml，14.78mmol)、乙酸(1.2ml，20.96mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(4.64g，21.89mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4天。反應(yīng)混合物隨后用1M氫氧化鈉水溶液抑制，攪拌10分鐘。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取(2次)，合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮得到黃色固體。硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物(3.28g，73％收率)。
(順)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-(4-氟-苯基)-胺向(順)-(8-芐基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-(4-氟-苯基)-胺(3.28g，10.56mmol)在甲醇(80ml)中的溶液中加入甲酸銨(3.3g，52.3mmol)和載于碳的鈀(300mg，10％載于碳)。反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，隨后冷卻反應(yīng)混合物，通過(guò)0.45μM過(guò)濾介質(zhì)過(guò)濾和真空濃縮。得到的殘余物溶解在二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮得到標(biāo)題化合物(1.54g，66％收率)。
(順)-2-氯-1-[3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮向(順)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-(4-氟-苯基)-胺(503mg，2.28mmol)在二氯甲烷中的溶液中在0℃加入三乙胺(0.350ml，2.51mmol)和氯乙酰基氯(0.175ml，2.29mmol)，反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物(404mg，60％收率)。
(順)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-2-氧代-乙氧基-苯甲酰胺向(順)-2-氯-1-[3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(51.5mg，0.173mmol)在二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液中加入5-氯-2-羥基-苯甲酰胺(35mg，0.203mmol)、碳酸鉀(61mg，0.44mmol)和碘化鉀(31mg，0.186mmol)。反應(yīng)混合物在80℃攪拌過(guò)夜，冷卻反應(yīng)混合物，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(2次)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮得到固體。固體在乙醚中研制，液體傾潷得到標(biāo)題化合物(65.9mg，88％收率，LRMSm+H 432.2)。
實(shí)施例965-氯-2-{2-[(反)-7-(4-氟-苯氧基)-3-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]辛-9-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺2-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-1，1-二乙氧基-乙烷在氮?dú)鈿夥障孪驓浠c(3.0g，60％礦物油分散體，125mmol)在二甲苯中的懸浮液中用導(dǎo)管滴加2，2-二乙氧基-乙醇(15.3g，114mmol)，反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，冷卻到室溫，隨后滴加2-溴-1，1-二乙氧基-乙烷(25.6mL，170mmol)。隨后反應(yīng)混合物加熱回流過(guò)夜，減壓蒸餾出二甲苯。在120℃真空(6mm Hg)下蒸餾出標(biāo)題化合物(12.0g，42％收率)。
9-芐基-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3，17-二酮將2-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-1，1-二乙氧基-乙烷(12.0g，47.9mmol)在乙酸(2.8ml)和水(12ml)中的溶液回流加熱1小時(shí)，冷卻到室溫，攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物加入芐胺鹽酸鹽(6.9g，47.9mmol)、3-氧代-戊二酸(5.48g，39.9mmol)、乙酸鈉(2.7g，20mmol)和水(24ml)。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，在50℃加熱3小時(shí)，冷卻到室溫，隨后用50％氫氧化鈉水溶液堿化。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(3)，合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物(4.23g，38％收率)。
(順)-9-芐基-7-羥基-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-酮向9-芐基-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3，17-二酮(855mg，3.7mmol)在四氫呋喃(11ml)中的溶液中在0℃滴加硼氫化鋰(5.5ml，2M THF溶液，11.1mmol)，使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，攪?1小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，用水(1ml)和2M含水鹽酸(1ml)抑制。真空濃縮反應(yīng)混合物，用鹽酸處理并回流1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物到室溫，用50％氫氧化鈉水溶液堿化，用二氯甲烷萃取(3次)。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物(868mg，100％收率)。
(順)-3-羥基-7-氧代-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-羧酸叔丁基酯向(順)-9-芐基-7-羥基-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-酮(860mg，3.69mmol)在乙醇(4ml)中的溶液中加入載于碳的氫氧化鈀(430mg，20％載于碳)，反應(yīng)混合物經(jīng)歷50psi氫氣27.5小時(shí)，反應(yīng)混合物通過(guò)尼龍過(guò)濾介質(zhì)過(guò)濾，真空濃縮。硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物(701mg，78％收率)。
(反)-3-(4-氟-苯氧基)-7-氧代-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-羧酸叔丁基酯向(順)-3-羥基-7-氧代-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-羧酸叔丁基酯(350mg，1.44mmol)在四氫呋喃(7ml)中的溶液中加入4-氟苯酚(242mg，2.16mmol)、三苯基膦(566mg，2.16mmol)和疊氮基羧酸二乙基酯(0.340ml，2.16mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，真空濃縮，硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物(56.4mg，12％收率)。
(反)-7-(4-氟-苯氧基)-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-3-酮向(反)-3-(4-氟-苯氧基)-7-氧代-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-羧酸叔丁基酯(48mg，0.142mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。隨后用飽和含水碳酸氫鈉稀釋反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(3次)，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和濃縮得到標(biāo)題化合物(32mg，95％收率)。
(反)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-7-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]辛-9-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺向(反)-7-(4-氟-苯氧基)-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-3-酮(32mg，0.135mmol)在二氯甲烷中的溶液中在0℃加入三乙胺(28μl，0.202mmol)和氯乙?；?12，μL，0.148mmol)。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，隨后真空濃縮。得到的殘余物溶解在二甲基甲酰胺(0.5ml)中，向其中加入5-氯-2-羥基-苯甲酰胺(25mg，0.149mmol)、碳酸鉀(37mg，0.270mmol)和碘化鉀(22mg，0.135mmol)。反應(yīng)混合物在80℃加熱過(guò)夜，冷卻到室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3次)。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物(12.3mg，20％收率，LRMS m+H＝449.3)。
實(shí)施例97-98的標(biāo)題化合物通過(guò)類似于實(shí)施例96中所述的方法制備。
實(shí)施例99N-[(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-乙?；鵠-甲磺酰胺5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛向2-氯-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(390mg，1.31mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中加入5-氯-2-羥基-苯甲醛(256mg，1.44mmol)、碳酸鉀(362mg，2.62mmol)和碘化鉀(217mg，1.31mmol)。反應(yīng)混合物在80℃下攪拌過(guò)夜。隨后冷卻反應(yīng)混合物，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物(489mg，89％收率)。
2-(4-氯-2-羥基甲基-苯氧基)-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮向5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(480mg，1.15mg)在甲醇中的溶液中加入樹(shù)脂結(jié)合的硼氫化物(1.2g，2.87mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌21小時(shí)，隨后過(guò)濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物(445.1mg，92％收率)。
(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-乙酸叔丁基酯向氫化鈉(26mg，1.07mmol)在四氫呋喃(3.5ml)中的溶液中在0℃加入2-(4-氯-2-羥基甲基-苯氧基)-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(300mg，0.714mmol)和溴乙酸叔丁基酯(26mg，2.14mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝兀瑪嚢?7小時(shí)。反應(yīng)用水抑制，用乙酸乙酯萃取(3次)，合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物(278.3mg，73％收率)。
(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-乙酸向(5-氯-2-{2-(順)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-乙酸叔丁基酯(270mg，0.560mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用0.2N含水鹽酸稀釋，用二氯甲烷萃取(3次)。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和濃縮得到標(biāo)題化合物(239.8mg，99％收率)。
N-[(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-乙?；鵠-甲磺酰胺向(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-乙酸(50mg，0.105mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(19mg，0.157mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(30mg，0.156mmol)、三乙胺(23mg，0.230mmol)和甲磺酰胺(12mg，0.126mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，反應(yīng)混合物用飽和含水碳酸氫鈉稀釋，用二氯甲烷萃取(3次)。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物(29.3mg，50％收率，LRMS M+H＝555.2)。
實(shí)施例100-102的標(biāo)題化合物通過(guò)類似于實(shí)施例99所述的方法制備。
實(shí)施例1032-{4-氯-2-[(1H-四唑-5-基氨基)-甲基]-苯氧基}-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮向5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(240mg，0.574mmol)在乙醇(2ml)中的溶液中加入2-氨基四唑單水合物(59mg，0.574mmol)和乙酸(34mg，0.574mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌35分鐘，回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并濃縮，得到的殘余物用乙醇(3ml)稀釋，緩慢加入硼氫化鈉(70mg，1.84mmol)進(jìn)行處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，反應(yīng)混合物濃縮，用水稀釋，用2M含水鹽酸中和，用二氯甲烷萃取(3次)。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物(58.8mg，22％收率，LRMS M+H＝487.2)。
實(shí)施例104和1052-[2-(5-氨基-四唑-2-基甲基)-4-氯-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮和2-[2-(5-氨基-四唑-1-基甲基)-4-氯-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮2-(4-氯-2-氯甲基-苯氧基)-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮向2-(4-氯-2-羥基甲基-苯氧基)-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(195mg，0.464mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(66mg，0.557mmol)。反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，冷卻和濃縮，硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物(152.3mg，75％收率)。
2-[2-(5-氨基-四唑-2-基甲基)-4-氯-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮和2-[2-(5-氨基-四唑-1-基甲基)-4-氯-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮向2-(4-氯-2-氯甲基-苯氧基)-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(75mg，0.171mmol)在2-丁酮(1ml)中的溶液中加入2-氨基四唑(16mg，0.188mmol)、碳酸鉀(47mg，0.342mmol)和碘化鉀(28mg，0.171mmol)。反應(yīng)混合物冷卻，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物2-[2-(5-氨基-四唑-2-基甲基)-4-氯-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮10.8mg，14％，LRMS M+H＝487.2；2-[2-(5-氨基-四唑-1-基甲基)-4-氯-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮11.6mg，15％，LRMS M+H＝487.2)。
實(shí)施例1062-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮5-氯-2-{2-[(順)-4-氟-苯氧基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙腈向2-(4-氯-2-氯甲基-苯氧基)-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(75mg，0.171mmol)在乙腈(2ml)中的溶液中加入氰化鈉(17mg，0.342mmol)和18-冠-6(5mg，0.017mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用飽和含水碳酸氫鈉稀釋，用乙酸乙酯萃取(3次)。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物(58.4mg，73％收率)。
2-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮向5-氯-2-{2-[(順)-4-氟-苯氧基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙腈(58mg，0.135mmol)在甲苯(2ml)中的溶液中加入三甲基錫疊氮化物(33mg，0.162mmol)，反應(yīng)混合物在100℃加熱36小時(shí)，冷卻反應(yīng)混合物，濃縮和硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物(30.4mg，48％收率，LRMS M+H＝472.1)。
在本申請(qǐng)中，參考了各種出版物。這些出版物的公開(kāi)內(nèi)容全部列入本申請(qǐng)中作為參考。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，在本發(fā)明中可進(jìn)行各種改進(jìn)和變化而不違背本發(fā)明的范圍和精神?？紤]本發(fā)明的說(shuō)明書和實(shí)踐，本發(fā)明的其它實(shí)施方案對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是明顯的。說(shuō)明書和實(shí)施例僅用來(lái)舉例，本發(fā)明的真實(shí)范圍和精神由如下的權(quán)利要求書說(shuō)明。
權(quán)利要求
1.式I化合物 或其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和前藥；其中a是1、2、3、4或5；b是0、1、2、3或4；c是0或1；Q是(C1-C6)烷基；W是(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基；Y是氧或NR8，其中R8是H或(C1-C6)烷基；Z是氧或NR9，其中R9是H、(C1-C6)烷基或乙酰基；每個(gè)R1分別選自H、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷基羰基氧基和(C1-C6)烷氧基；R2和R3分別是H或任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；R4是(C1-C6)亞烷基或-(CH2)x-O-(CH2)y-，其中x和y分別是1或2；R5選自H、鹵素、任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、氰基、硝基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基羰基、脲基、氨基磺?；?、[(C1-C6)烷基]2氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺?；(C1-C6)烷基]2氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、羥基(C1-C6)烷基羰基氨基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C2-C9)雜芳基氨基羰基、羧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基(C2-C9)雜環(huán)羰基、(C2-C9)雜環(huán)羰基、羥基(C2-C9)雜環(huán)羰基、氨基羰基(C2-C9)雜環(huán)羰基、羧基(C2-C9)雜環(huán)羰基、氨基(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基氨基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基、羧基(C1-C6)烷氧基、氨基磺?；?、(C1-C6)烷基羰基氨基磺?；⒘u基(C1-C6)烷基羰基氨基磺?；?、(C1-C6)烷氧基羰基氨基磺酰基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、羥基磺?；?、羥基磺?；?C1-C6)烷基羰基硫基、羧基(C1-C6)烷基硫基羥基、羥基(C1-C6)烷基氨基羰基、羧基(C2-C9)雜環(huán)氧基或[羧基][氨基](C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、脲基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基羰基氨基、[(C1-C6)烷基]2脲基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基(C1-C6)烷基磺酰氨基、氨基(C1-C6)烷基羰基氨基磺?；?、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基磺?；?、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、氨基磺?；被?、(C1-C6)烷基氨基磺酰氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基磺酰氨基、(C2-C9)雜環(huán)氧基、(C2-C9)雜芳基氧基、(C2-C9)雜環(huán)氨基、(C2-C9)雜芳基氨基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基、脲基(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基和(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基氨基；每個(gè)R6分別選自H、鹵素、任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基、氰基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、羧基、硝基、(C1-C6)烷基羰基，和任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷氧基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是鹵素；a是1或2；Y是氧；Z是氧；R4是-CH2-CH2-二基；R4是相對(duì)于Y基團(tuán)‘順式’；R2和R3都是氫；W是苯基；b是0、1或2，和R6選自鹵素、(C1-C6)烷基、氰基和(C1-C6)烷基羰基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是鹵素；a是1或2；Y是氧；Z是氧或NH；R4是-CH2-CH2-二基；R4是相對(duì)于Y基團(tuán)‘順式’；R2和R3都是氫；W是吡啶基；b是0、1或2，和R6選自鹵素、(C1-C6)烷基、氰基和(C1-C6)烷基羰基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中c是0，R5選自氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、羥基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基羰基氨基，羧基(C2-C9)雜環(huán)烷氧基、氨基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基氨基、羧基(C2-C9)雜芳基羰基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基，或羧基(C1-C6)烷氧基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中c是1，和R5選自(C1-C6)烷基磺?；被驶?C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺?；被驶?、氨基羰基或羧基。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中c是0；R5選自氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、羥基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、羧基(C2-C9)雜環(huán)烷氧基、氨基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基氨基、羧基(C2-C9)雜芳基羰基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺?；被驶?C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基或羧基(C1-C6)烷氧基；和R6選自鹵素、(C1-C6)烷基、氰基和(C1-C6)烷基羰基。
7.權(quán)利要求3的化合物，其中c是0；R5選自氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、羥基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、羧基(C2-C9)雜環(huán)烷氧基、氨基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基氨基、羧基(C2-C9)雜芳基羰基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺?；被驶?C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基或羧基(C1-C6)烷氧基；和R6選自鹵素、(C1-C6)烷基、氰基或(C1-C6)烷基羰基。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中c是1；R5選自(C1-C6)烷基磺?；被驶?C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基、氨基羰基或羧基；和R6選自鹵素、(C1-C6)烷基、氰基和(C1-C6)烷基羰基。
9.權(quán)利要求3的化合物，其中c是1；R5選自(C1-C6)烷基磺?；被驶?C1-C6)烷氧基、(C2-C9)雜芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基、氨基羰基或羧基；和R6選自鹵素、(C1-C6)烷基、氰基或(C1-C6)烷基羰基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰胺；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺；N-氨基甲酰基甲基-5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲?；被?-乙酸；N-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-3-羥基-3-甲基-丁酰胺；(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲；(5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2-脲基-乙基)-苯甲酰胺；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酸；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺；2-[4-氯-2-((2R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-[4-氯-2-(嗎啉-4-羰基)-苯氧基]-1-(順)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；N-(2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺；5-氯-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；2-[4-氯-2-((3S)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-[4-氯-2-((2S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-[4-氯-2-((3R)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲?；?-(4R)-4-羥基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；N-(2-氨基-乙基)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；1-(5-氯-242-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲?；?-(4S)-4-羥基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸酰胺；1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-(4S)-4-羥基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲?；?-(4R)-4-羥基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸酰胺；1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基)-苯甲?；?-(4R)-4-羥基-吡咯烷-(2R)-2-羧酸酰胺；1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲?；?-(4R)-4-羥基-吡咯烷-(2R)-2-羧酸；2-(5-氯-喹啉-8-基氧基)-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；5-氯-2-{2-[(反)-7-(4-氟-苯氧基)-3-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；2-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；2-[2-(5-氨基-四唑-1-基甲基)-4-氯-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-[2-(5-氨基-四唑-2-基甲基)-4-氯-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-嘧啶-4-基-苯甲酰胺；2-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；(5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；N-[(5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；2-(5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺；2-{4-氯-2-[(1H-四唑-5-基氨基)-甲基]-苯氧基}-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；(5-氯-2-{2-[(反)-7-(4-氟-苯氧基)-3-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；2-[4-氯-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-1-(順)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；N-[(5-氯-2-{2-[(反)-7-(4-氟-苯氧基)-3-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-乙酸；2-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基)-芐氧基)-N-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；2-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-芐氧基)-乙酰胺；(5-溴-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}苯基)-乙酸；2-(5-溴-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺；N-[(5-溴-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙?；鵠-甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙?；?C-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(5-溴-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-乙?；?C-(5-溴-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙?；?-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-羥基乙?；?甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(甲氧基羰基)-甲磺酰胺；3-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸；C-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(1-羥基-環(huán)丙烷羰基)-甲磺酰胺；N-[3-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酰基]-甲磺酰胺；C-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-甲氧基乙?；?甲磺酰胺；4-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酸；1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-苯氧基-乙酮；2-(4-溴-苯氧基)-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙酮；1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-對(duì)-甲苯氧基-乙酮；2-(4-氯-苯氧基)-1-(順)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；2-(2-乙?；?4-氯-苯氧基)-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-甲基-苯甲酰胺；5-溴-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；2-(4-氯-2-羥基甲基-苯氧基)-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-(4-溴-2-羥基甲基-苯氧基)-1-(順)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-(4-氯-2-羥基-苯氧基)-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；2-(4-溴-2-羥基-苯氧基)-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基)-N-(3-羥基-丙基)-苯甲酰胺；4-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；(2S)-2-氨基-4-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁酸；(順)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-煙酸；5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-煙酰胺；(順)-5-氯-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-煙酰胺；(順)-N-(2-氨基-乙基)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-煙酰胺；[(順)-(5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；2-[5-氯-3-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-[5-氯-3-((3S)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-[5-氯-3-((3R)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-[5-氯-3-((2S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；2-[5-氯-3-((2R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；(順)-N-氨基甲?；谆?5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-煙酰胺；1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4R)-4-羥基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸酰胺；1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4S)-4-羥基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸酰胺；1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4R)-4-羥基-吡咯烷-(2R)-2-羧酸酰胺；1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4R)-4-羥基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4S)-4-羥基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；1-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4R)-4-羥基-吡咯烷-(2R)-2-羧酸；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-N-嘧啶-4-基-煙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-甲磺酰胺；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-N-吡啶-2-基-煙酰胺；5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-煙酰胺；2-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基氧基)-1-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-脲；2-氨基-N-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-琥珀酰胺酸；和N-乙?；?5-氯-2-{2-[(順)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-煙酰胺。
11.用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物疾病或病癥的藥物組合物，所述疾病或病癥選自自體免疫疾病(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Takayasu關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、I型糖尿病(新近起病)、狼瘡、炎性腸病、Chrohn’s疾病、視神經(jīng)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性多肌痛、葡萄膜炎、甲狀腺炎和脈管炎)、纖維化(例如肺纖維化(即特發(fā)性肺纖維化、間質(zhì)性肺纖維化)、與晚期腎癥有關(guān)的纖維化、由輻射引起的纖維化、管間隙纖維化、上皮下纖維化、硬皮病(進(jìn)行性系統(tǒng)硬化癥)、肝纖維化(包括由酒精或病毒性肝炎引起的纖維化)、原發(fā)和繼發(fā)膽汁性肝硬變)、變應(yīng)性病癥(例如哮喘、接觸皮炎和過(guò)敏性皮炎)、急性和慢性肺炎(例如慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合癥、幼年呼吸窘迫綜合癥、免疫綜合齒槽炎)、動(dòng)脈硬化癥、由組織排異或再狹窄(包括，但不限于血管成形術(shù)和/或斯滕特固定模術(shù)后的再狹窄)引起的血管炎癥、其它急性和慢性炎癥(例如由于關(guān)節(jié)鏡檢查、血尿酸過(guò)多或外傷引起的滑液炎癥、骨關(guān)節(jié)炎、局部再灌注損傷、血管球性腎炎、鼻polyosis、腸炎、貝赫切特疾病、先兆子癇、口腔扁平苔癬、急性感染性多神經(jīng)炎)、急性和/或慢性移植(包括異物移植)排異、HIV傳染性(共同接受器使用)、肉芽腫病(包括肉狀瘤病、麻瘋病和肺結(jié)核)、與leptin產(chǎn)生有關(guān)的病癥(例如肥胖、惡病質(zhì)、厭食、II型糖尿病、高脂血和性腺機(jī)能亢進(jìn))、早老性癡呆，和與某些癌癥有關(guān)的后遺癥，例如多發(fā)性骨髓瘤、癌癥轉(zhuǎn)移，包括，但不限于乳腺癌、(由于降低細(xì)胞滲透的結(jié)果)直接或間接在發(fā)炎部位的金屬蛋白酶和細(xì)胞因子(包括，但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的產(chǎn)生，提供用于與這些因子有關(guān)的疾病或病癥(例如關(guān)節(jié)組織損傷、增生、血管翳形成和骨骼再吸收、肝損傷、川崎綜合癥、心肌梗塞、急性肝衰竭、膿血性休克、充血性心力衰竭、肺氣腫或與其有關(guān)的呼吸困難)的效果、由傳染性物質(zhì)引起的炎癥導(dǎo)致的組織損傷(例如病毒引起的腦脊髓炎或脫髓鞘、肺或肝的病毒性炎癥(例如由流行性感冒或肝炎引起)、胃腸炎癥(例如由幽門桿菌引起的)、由細(xì)菌腦膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨細(xì)胞病毒(CMV)、腺病毒、皰疹病毒(帶狀皰疹和單純皰疹)、真菌腦膜炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、瘧疾引起的炎癥)，其含有在治療或預(yù)防該疾病或病癥中有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽和可藥用的載體。
12.治療或預(yù)防可通過(guò)抑制結(jié)合于CCR1受體的MIP-1α和/或RANTES可治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物疾病或病癥的藥物組合物，其含有在治療或預(yù)防該疾病或病癥中有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽和可藥用的載體。
13.治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自自體免疫疾病(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Takayasu關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、I型糖尿病(新近起病)、狼瘡、炎性腸病、Chrohn’s疾病、視神經(jīng)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性多肌痛、葡萄膜炎、甲狀腺炎和脈管炎)、纖維化(例如肺纖維化(即特發(fā)性肺纖維化、間質(zhì)性肺纖維化)、與晚期腎癥有關(guān)的纖維化、由輻射引起的纖維化、管間隙纖維化、上皮下纖維化、硬皮病(進(jìn)行性系統(tǒng)硬化癥)、肝纖維化(包括由酒精或病毒性肝炎引起的纖維化)、原發(fā)和繼發(fā)膽汁性肝硬變)、變應(yīng)性病癥(例如哮喘、接觸皮炎和過(guò)敏性皮炎)、急性和慢性肺炎(例如慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合癥、幼年呼吸窘迫綜合癥、免疫綜合齒槽炎)、動(dòng)脈硬化癥、由組織排異或再狹窄(包括，但不限于血管成形術(shù)和/或斯滕特固定模術(shù)后的再狹窄)引起的血管炎癥、其它急性和慢性炎癥(例如由于關(guān)節(jié)鏡檢查、血尿酸過(guò)多或外傷引起的滑液炎癥、骨關(guān)節(jié)炎、局部再灌注損傷、血管球性腎炎、鼻polyosis、腸炎、貝赫切特疾病、先兆子癇、口腔扁平苔癬、急性感染性多神經(jīng)炎)、急性和/或慢性移植(包括異物移植)排異、HIV傳染性(共同接受器使用)、肉芽腫病(包括肉狀瘤病、麻瘋病和肺結(jié)核)、與leptin產(chǎn)生有關(guān)的病癥(例如肥胖、惡病質(zhì)、厭食、II型糖尿病、高脂血和性腺機(jī)能亢進(jìn))、早老性癡呆，和與某些癌癥有關(guān)的后遺癥，例如多發(fā)性骨髓瘤、癌癥轉(zhuǎn)移，包括，但不限于乳腺癌、(由于降低細(xì)胞滲透的結(jié)果)直接或間接在發(fā)炎部位金屬蛋白酶和細(xì)胞因子(包括，但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的產(chǎn)生，提供用于與這些因子有關(guān)的疾病或病癥(例如關(guān)節(jié)組織損傷、增生、血管翳形成和骨骼再吸收、肝損傷、川崎綜合癥、心肌梗塞、急性肝衰竭、膿血性休克、充血性心力衰竭、肺氣腫或與其有關(guān)的呼吸困難)的效果、由傳染性物質(zhì)引起的炎癥導(dǎo)致的組織損傷(例如病毒引起的腦脊髓炎或脫髓鞘、肺或肝的病毒性炎癥(例如由流行性感冒或肝炎引起)、胃腸炎癥(例如由幽門桿菌引起的)、由細(xì)菌腦膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨細(xì)胞病毒(CMV)、腺病毒、皰疹病毒(帶狀皰疹和單純皰疹)、真菌腦膜炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、瘧疾引起的炎癥)，其包括向需要該治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物給藥治療或預(yù)防該疾病或病癥有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽。
14.治療或預(yù)防可通過(guò)拮抗CCR1受體而治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物疾病或病癥的方法，其包括向需要該治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物給藥在治療或預(yù)防該疾病或病癥中有效量的式I化合物或其可藥用的鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式(I)化合物，其中a、b、c、R
文檔編號(hào)C07D451/06GK1668614SQ03817005
公開(kāi)日2005年9月14日 申請(qǐng)日期2003年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月18日
發(fā)明者勞拉·C·布隆伯格, 馬修·F·布朗, 馬修·M·海沃德, 克里斯托弗·S·波斯 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司