專(zhuān)利名稱(chēng)：噠嗪酮抗糖尿病藥的制備方法和中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磺?；鶉}嗪酮醛糖還原酶抑制劑的制備方法。本發(fā)明還涉及用于制備那些醛糖還原酶抑制劑的新中間體。因此，由本發(fā)明方法制備的化合物可降低山梨醇水平且由此可以降低果糖水平且具有治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物糖尿病并發(fā)癥、諸如糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、糖尿病性微血管病和糖尿病性大血管病的用途。
背景技術(shù)：
醛糖還原酶參與調(diào)節(jié)將醛糖類(lèi)、諸如葡萄糖和半乳糖還原成其相應(yīng)的多元醇類(lèi)、諸如山梨醇和半乳糖醇。本發(fā)明式I的磺?；鶉}嗪酮化合物、這類(lèi)化合物的前體藥物和這類(lèi)化合物和前體藥物的藥物上可接受的鹽用作治療和預(yù)防與患病的人和其它哺乳動(dòng)物的某些組織(例如神經(jīng)、腎、晶狀體和視網(wǎng)膜組織)中多元醇水平升高有關(guān)的人和其它哺乳動(dòng)物糖尿病并發(fā)癥的醛糖還原酶抑制劑。
一般轉(zhuǎn)讓的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)60/280,051號(hào)中公開(kāi)了下列式的化合物，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考 其中A、R1、R2和R3如該申請(qǐng)中所定義。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物的制備方法
其中R1和R2各自獨(dú)立為氫或甲基；且R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立為H、鹵素、甲?；⑷芜x被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷基、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烯氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基酰氨基、(C3-C7)環(huán)烷基羰基酰氨基、苯基羰基酰氨基、芐基、苯基或萘基，其中所述的芐基、苯基和萘基任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷基、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷氧基，和(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，該方法包括如下連續(xù)步驟(a)使式II的化合物在有硫源存在的第一種惰性反應(yīng)溶劑中與有機(jī)鋰化合物反應(yīng)， 其中R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地如上述所定義，形成式IIa的活性中間體 (b)使所述的活性中間體IIa與式III的化合物反應(yīng)
生成式IV的化合物 (c)使所述式IV的化合物與堿性(C1-C2)醇鹽在(C1-C2)鏈烷醇中反應(yīng)而生成式V的醚化合物 其中Alk是(C1-C2)烷基；(d)使所述式V的化合物與無(wú)機(jī)酸反應(yīng)而生成式VI的化合物
和(e)在第二種惰性反應(yīng)溶劑中將所述式VI的化合物氧化成式I的化合物。
在本發(fā)明優(yōu)選的方法中，使步驟(c)和(d)都在原位進(jìn)行。在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的方法中，在步驟(a)中，所述的有機(jī)鋰化合物是正丁基鋰，所述的第一種惰性反應(yīng)溶劑是四氫呋喃且所述的硫源是S8；在步驟(c)中，所述的堿性(C1-C2)醇鹽是甲醇鈉且所述的(C1-C2)鏈烷醇是甲醇；且在步驟(d)中，在有三氟乙酐存在的情況下用脲-過(guò)氧化氫氧化所述式VI的化合物且所述的第二種惰性反應(yīng)溶劑是四氫呋喃。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的方法中，R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立為氫、甲基、甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、異丙基或苯基。在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的方法中，R1、R2、R4和R5各自為氫；R3為3-甲基且R6為5-氯。
本發(fā)明涉及式IV的化合物及其藥物上可接受的鹽 其中R1和R2各自獨(dú)立為氫或甲基；且R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立為H、鹵素、甲?；?、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷基、任選至多被3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烯氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基酰氨基、(C3-C7)環(huán)烷基羰基酰氨基、苯基羰基酰氨基、芐基、苯基或萘基，其中所述的芐基、苯基和萘基任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷基、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基。
本發(fā)明式IV優(yōu)選的一組化合物是稱(chēng)為A組的那些化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立為氫、甲基、甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、異丙基或苯基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是具有如下結(jié)構(gòu)的化合物，其中R1、R2、R4和R5各自為氫；R3為3-甲基且R6為5-氯 本發(fā)明還涉及上述式IV化合物的制備方法，其中R1和R2各自獨(dú)立為氫或甲基；且R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立為H、鹵素、甲?；?、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷基、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烯氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基酰氨基、(C3-C7)環(huán)烷基羰基酰氨基、苯基羰基酰氨基、芐基、苯基或萘基，其中所述的芐基、苯基和萘基任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷基、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基；該方法包括下列連續(xù)步驟(a)使式II的化合物在有硫源存在的惰性反應(yīng)溶劑中與有機(jī)鋰化合物反應(yīng)而生成式IIa的活性中間體，在式II中，R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地如上述所定義；和(b)使所述活性中間體IIa與式III的化合物反應(yīng)而生成式IV的化合物。
在該方法中，優(yōu)選所述的有機(jī)鋰化合物是正丁基鋰，所述的惰性反應(yīng)溶劑是四氫呋喃且所述的硫源是S8。特別優(yōu)選R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立為氫、甲基、甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、異丙基或苯基。進(jìn)一步優(yōu)選R1、R2、R4和R4各自為氫；R3為3-甲基且R6為5-氯。
本發(fā)明還涉及式XI化合物的制備方法
該方法包括下列連續(xù)步驟(a)使式XII的化合物在S8存在的四氫呋喃中與正丁基鋰反應(yīng) 生成活性中間體XIIa (b)使所述的活性中間體XIIa與式XIII的化合物反應(yīng) 生成式IV的化合物
(c)使所述式XIV的化合物與甲醇鈉在甲醇中反應(yīng)而生成式XV的化合物 (d)使所述式XV的化合物與濃鹽酸反應(yīng)而生成式XVI的化合物 和(e)在有三氟乙酐存在的四氫呋喃中用過(guò)氧化氫-脲絡(luò)合物氧化所述式XVI的化合物而生成式XI的化合物。特別優(yōu)選在原位進(jìn)行步驟(c)和步驟(d)。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的化合物，它們與式IV中所述的化合物相同，但實(shí)際上一個(gè)或多個(gè)原子被具有與在自然界通常發(fā)現(xiàn)的原子量或原子數(shù)不同的原子量或原子數(shù)的原子替代。可以結(jié)合入本發(fā)明化合物的同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，諸如分別是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子同位素的本發(fā)明式IV化合物、其前體藥物和所述化合物或所述前體藥物的藥物上可接受的鹽屬于本發(fā)明的范圍。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物例如結(jié)合入了放射性同位素、諸如3H或14C的化合物用于藥物和/或底物組織分布試驗(yàn)。氚化的、即3H和碳-14、即14C同位素特別優(yōu)選，其易于制備和檢測(cè)。此外，用重同位素、諸如氘、即2H取代可以因較大代謝穩(wěn)定性而提供一定的治療優(yōu)勢(shì)，例如體內(nèi)半衰期增加或所需劑量減少且由此在某些情況中優(yōu)選。一般可以通過(guò)實(shí)現(xiàn)下面合成方案和/或?qū)嵤├兴龉_(kāi)的方法、通過(guò)用易于得到的同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑來(lái)制備本發(fā)明同位素標(biāo)記的式IV化合物及其前體藥物。因此本發(fā)明還包括其中使用同位素標(biāo)記的化合物的本發(fā)明的方法。
所謂″鹵素″指的是氯、溴、碘或氟。
所謂″烷基″指的是直鏈或支鏈飽和烴或支鏈飽和烴。這類(lèi)烷基的典型實(shí)例(假定指定的鏈長(zhǎng)包括特定的實(shí)例)是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、異己基、庚基和辛基。
所謂″烷氧基″指的是通過(guò)氧連接的直鏈飽和烷基或支鏈飽和烷基。這類(lèi)烷氧基的典型實(shí)例(假定指定的鏈長(zhǎng)包括特定的實(shí)例)是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。所謂″醇鹽″指的是在氧上帶有負(fù)電荷的直鏈飽和烷基或支鏈飽和烷基。這類(lèi)醇鹽的典型實(shí)例(假定指定的鏈長(zhǎng)包括特定的實(shí)例)是甲醇鹽、乙醇鹽、丙醇鹽、異丙醇鹽、丁醇鹽、異丁醇鹽和叔丁醇鹽。
術(shù)語(yǔ)″藥物上可接受的鹽″指的是藥物上可接受的酸加成鹽。術(shù)語(yǔ)″藥物上可接受的酸加成鹽″包括，但不限于諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽(甲磺酸鹽)和對(duì)-甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)。特別優(yōu)選的鹽是鈉鹽。
易于通過(guò)使所述化合物的游離堿形式與適宜的酸反應(yīng)來(lái)制備本發(fā)明化合物藥物上可接受的酸加成鹽。當(dāng)所述鹽是一元酸的鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、乙酸鹽)、二元酸的氫鹽(例如硫酸氫鹽、琥珀酸氫鹽)或三元酸的二氫形式(例如磷酸二氫鹽、檸檬酸二氫鹽)時(shí)，使用至少一摩爾當(dāng)量且通常是一摩爾過(guò)量的該酸。然而，當(dāng)需要硫酸鹽、半琥珀酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸鹽這類(lèi)鹽時(shí)，通常使用合適和確切的化學(xué)當(dāng)量的酸。通常在所需鹽沉淀的共溶劑中使所述游離堿和酸結(jié)合，或者可以通過(guò)濃縮和/或加入非溶劑分離所述游離堿和酸?？梢酝ㄟ^(guò)從(C1-C6)醇溶劑、諸如甲醇、乙醇或異丙醇或從酮溶劑、諸如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮中結(jié)晶進(jìn)一步對(duì)它們進(jìn)行純化。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″惰性反應(yīng)溶劑″和″惰性溶劑″指的是不以對(duì)所需產(chǎn)物產(chǎn)率產(chǎn)生不利影響的方式與原料、試劑、中間體或產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)的溶劑或溶劑混合物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″活性中間體″指的是在反應(yīng)過(guò)程中形成而不分離的化合物?；钚灾虚g體一般是在普通條件下不分離且通過(guò)添加另一種與活性中間體反應(yīng)部分反應(yīng)的試劑而″抑制″的化合物。
這里使用的術(shù)語(yǔ)″原位″，表示在一個(gè)反應(yīng)容器中進(jìn)行兩步，但不分離如果需要可以分離的中間體化合物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的水合物和溶劑合物。
化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員也認(rèn)識(shí)到本發(fā)明式I的一些化合物可以以互變異構(gòu)形式存在，即在彼此快速平衡的兩種異構(gòu)體之間存在一種平衡?；プ儺悩?gòu)的常用實(shí)例是酮-烯醇互變異構(gòu)，即 可以以互變異構(gòu)體存在的化合物實(shí)例包括羥基吡啶類(lèi)、羥基嘧啶類(lèi)和羥基喹啉類(lèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員特別認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的噠嗪酮類(lèi)可以以?xún)煞N獨(dú)立的互變異構(gòu)體存在，例如 在本申請(qǐng)中，一般描述了這類(lèi)化合物的互變異構(gòu)體且稱(chēng)為噠嗪酮。不過(guò)，本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員認(rèn)識(shí)到還可以將這類(lèi)化合物描述和/或稱(chēng)為羥基噠嗪。本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員認(rèn)可了解其它實(shí)例。所有這類(lèi)互變異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明方法制備的化合物中。
無(wú)論是否以從環(huán)外向環(huán)內(nèi)拉的鍵表示環(huán)狀基團(tuán)的結(jié)構(gòu)，本領(lǐng)域技術(shù)人員均可理解該鍵可以與含有可利用的連接位置的環(huán)上的任意原子連接。如果該環(huán)狀基團(tuán)是二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，那么該鍵可以與含有可利用的連接位置的任意環(huán)上的任意原子連接。例如
該基團(tuán)表示任意或所有下列基團(tuán) 和 從描述本發(fā)明的本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中顯然可以看出其它特征和優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明詳述本發(fā)明式IV的化合物(合成方案I中的1-4)是合成式I的有效醛糖還原酶化合物的中間體。已知式I的化合物用于治療糖尿病并發(fā)癥。本發(fā)明的方法在合成方案1中所示。一般來(lái)說(shuō)，如其中所述制備本發(fā)明式1-4的化合物。
合成方案1 如合成方案1中所示，如下制備式1-4的化合物。
將有機(jī)鋰堿，諸如正丁基鋰加入到式1-1化合物溶于惰性反應(yīng)溶劑中的溶液中。合適的惰性反應(yīng)溶劑包括醚溶劑、諸如二噁烷、乙醚和四氫呋喃。其他合適的有機(jī)鋰堿包括甲基鋰、叔丁基鋰等。將該反應(yīng)混合物在約-78℃-約0℃的溫度下攪拌5分鐘-約5小時(shí)。優(yōu)選在約40℃的溫度下在四氫呋喃中使該反應(yīng)進(jìn)行約1小時(shí)。然后通過(guò)添加硫源，諸如硫粉(S8)形成有機(jī)鋰中間體1-2。將該反應(yīng)混合物在約-78℃-約0℃下攪拌約1分鐘-約5小時(shí)且優(yōu)選在約-40℃下攪拌約5分鐘。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂良s-20℃-約室溫且優(yōu)選溫?zé)嶂良s0℃約5分鐘-約1小時(shí)且優(yōu)選約30分鐘。加入式1-3化合物溶于如上所述的惰性反應(yīng)溶劑且優(yōu)選四氫呋喃所得到的溶液并在-20℃-約室溫且優(yōu)選在0℃下攪拌所得混合物。在約1小時(shí)-約5小時(shí)且優(yōu)選在約2小時(shí)內(nèi)將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。然后在室溫下將該反?yīng)混合物攪拌一段時(shí)間、優(yōu)選1-5小時(shí)且最優(yōu)選1小時(shí)。如下面實(shí)施例1中所述或按照本領(lǐng)域中眾所周知的其它方法從該反應(yīng)混合物中分離所需化合物。
正如合成方案1中所示，如下制備式1-6的化合物。將式1-4的化合物溶于惰性反應(yīng)溶劑，諸如(C1-C2)鏈烷醇、諸如甲醇或乙醇，且用(C1-C2)醇鹽，諸如甲醇鈉或乙醇鈉在約40℃-約該溶液的回流溫度下處理約3小時(shí)-約12小時(shí)。優(yōu)選在約50℃下使用甲醇鈉的甲醇溶液進(jìn)行約5小時(shí)。該步驟形成式1-5的中間體化合物，其中Alk是(C1-C2)烷基，隨后用無(wú)機(jī)酸、優(yōu)選濃HCl在約40℃-約回流溫度下處理約8小時(shí)-約20小時(shí)。優(yōu)選使該反應(yīng)混合物回流約15小時(shí)。如下面實(shí)施例2中所述或按照本領(lǐng)域中眾所周知的其它方法從該反應(yīng)混合物中分離式1-6的所需化合物。
正如合成方案1中所示，如下制備式1-7的化合物。將式1-6的化合物溶于惰性反應(yīng)溶劑，優(yōu)選醚溶劑，諸如二噁烷、乙醚或四氫呋喃并用氧化劑處理。所述氧化劑可以是能夠?qū)⒘蚧?sulfanyl)氧化成磺?；娜我庠噭T如過(guò)氧化氫、間-氯過(guò)苯甲酸和本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的其它這類(lèi)試劑。優(yōu)選使用脲過(guò)氧化氫絡(luò)合物，在這種情況中，本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為需要在該反應(yīng)中使用活化劑，如三氟乙酐。使該反應(yīng)在惰性反應(yīng)溶劑，諸如四氫呋喃、二噁烷或乙醚，優(yōu)選四氫呋喃中進(jìn)行。使該反應(yīng)在約0℃-約35℃的溫度下進(jìn)行，同時(shí)將該反應(yīng)體系溫?zé)嶂良s室溫約30分鐘-約5小時(shí)。優(yōu)選在0℃-約25℃的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)，同時(shí)將該反應(yīng)體系溫?zé)嶂良s室溫約2小時(shí)。如下面實(shí)施例1中所述或按照本領(lǐng)域中眾所周知的其它方法從該反應(yīng)混合物中分離所需式1-7的化合物。
用于上述所述化合物的原料和試劑易于得到或易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用有機(jī)合成中的常用方法合成。例如，本文所用的許多化合物涉及或來(lái)源于天然發(fā)現(xiàn)的存在科學(xué)上有意義和商用需求的化合物，且由此許多這類(lèi)化合物是商購(gòu)的或報(bào)導(dǎo)在文獻(xiàn)中或易于由通常得到的物質(zhì)經(jīng)文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)的方法制備。在具體的實(shí)例中，可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法制備5-氯-3-甲基苯并呋喃或它可以商購(gòu)自Amrutanjan(42-45，Luz ChurchRoad，Mylapore，Chennai 600 004)或EMS Dottikon(CH-5606 Dottikon，Switzerland)?？梢酝ㄟ^(guò)已知方法制備3，6-二氯噠嗪或購(gòu)自Aldrich(P.O.Box355，Milwaukee，WI，53201)。
將本文引用的所有雜志的論文、科學(xué)參考文獻(xiàn)、專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
一般實(shí)驗(yàn)方法在Thomas-Hoover毛細(xì)管熔點(diǎn)儀上測(cè)定熔點(diǎn)且未校準(zhǔn)。用Fisons(nowMicromass)Trio 1000質(zhì)譜儀(Micromass Inc.，Beverly，Massachusetts)在熱噴涂(TS)條件下，用Hewlett Packard 5989A粒子柬質(zhì)譜儀(Hewlett Packard Co.，Palo Alto，California)在化學(xué)電離(CI)條件下，或用Fisons(now Micromass)Platform II分光計(jì)在大氣壓化學(xué)電離(APCI)條件得到低分辨率質(zhì)譜。
實(shí)施例13-氯-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基硫基)-噠嗪 在-40℃下通過(guò)加液漏斗將n-BuLi(47.7mL，119mmol，1.1當(dāng)量)加入到5-氯-3-甲基苯并呋喃(18g，108mmol，1當(dāng)量)溶于四氫呋喃(125mL)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物在-40℃下攪拌1小時(shí)且然后加入硫粉(3.46g，108mmol，1當(dāng)量)。在-40℃下攪拌5分鐘后，將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃下30分鐘。加入3，6-二氯噠嗪(48.3g，324mmol，3當(dāng)量)溶于四氫呋喃(50mL)所得到的溶液并在0℃下攪拌所得混合物，同時(shí)在2小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?。然后將該反?yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮至小體積并向殘余物中加入乙醇(100mL，約3個(gè)體積)和水(100mL，約3個(gè)體積)。通過(guò)攪拌過(guò)夜使該混合物成粒。通過(guò)過(guò)濾收集固體并重新在乙醇(270mL，約8個(gè)體積)調(diào)成淤漿，而得到實(shí)施例1的標(biāo)題化合物，為黃白色粉末(29.1g，87％)。
實(shí)施例26-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基硫基)-2H-噠嗪-3-酮
將甲醇鈉(299mL，1.31mol，5當(dāng)量)加入到3-氯-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基硫基)-噠嗪(實(shí)施例1的標(biāo)題化合物)溶于甲醇(500mL，6.1個(gè)體積)所得到的溶液中。將所得混合物在50℃下加熱5小時(shí)而得到3-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基硫基)-6-甲氧基-噠嗪，不分離該產(chǎn)物。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入濃鹽酸(12N，329mL，3.95mol，15當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在回流下加熱15小時(shí)且然后冷卻至室溫。向該淤漿中加入水(400mL)并將該混合物冷卻至0℃30分鐘。通過(guò)過(guò)濾收集固體、在真空中干燥并在二氯甲烷(600mL，8個(gè)體積)和異丙醚(150mL，2個(gè)體積)中重新調(diào)成淤漿而得到實(shí)施例2的標(biāo)題化合物(71g，92％)，為黃白色固體。
實(shí)施例36-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮 在0℃下將三氟乙酐(TFAA，31.4mL，222mmol，6.5當(dāng)量)加入到6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基硫基)-噠嗪-3-酮(實(shí)施例2的標(biāo)題化合物，10g，34.1mmol，1當(dāng)量)和脲過(guò)氧化氫絡(luò)合物(UHP，19.3g，205mmol，6當(dāng)量)溶于四氫呋喃(150mL，15個(gè)體積)所得到的淤漿中。以保持溫度低于25℃的速率加入TFAA。添加完成后，將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)。加入水(200mL，20個(gè)體積)并將該淤漿冷卻至0℃。通過(guò)過(guò)濾收集固體并在真空中干燥而兩批共得到實(shí)施例3的標(biāo)題化合物(8.78g，79％)，為淡黃色固體。
權(quán)利要求
1.式I化合物的制備方法 其中R1和R2各自獨(dú)立為氫或甲基；且R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立為H、鹵素、甲?；⑷芜x被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷基、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烯氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基酰氨基、(C3-C7)環(huán)烷基羰基酰氨基、苯基羰基酰氨基、芐基、苯基或萘基，其中所述的芐基、苯基和萘基任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷基、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷氧基，和(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，該方法包括如下連續(xù)步驟(a)使式II的化合物在有硫源存在的第一種惰性反應(yīng)溶劑中與有機(jī)鋰化合物反應(yīng)， 其中R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地如上述所定義；形成式IIa的活性中間體 (b)使所述的活性中間體IIa與式III的化合物反應(yīng) 從而生成式IV的化合物 (c)使所述式IV的化合物與堿性(C1-C2)醇鹽在(C1-C2)鏈烷醇中反應(yīng)而生成式V的醚化合物 其中Alk是(C1-C2)烷基；(d)使所述式V的化合物與無(wú)機(jī)酸反應(yīng)而生成式VI的化合物 和(e)在第二種惰性反應(yīng)溶劑中將所述式VI的化合物氧化成式I的化合物。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(a)中，所述的有機(jī)鋰化合物是正丁基鋰，所述的第一種惰性反應(yīng)溶劑是四氫呋喃且所述的硫源是S8；在步驟(c)中，所述的堿性(C1-C2)醇鹽是甲醇鈉且所述的(C1-C2)鏈烷醇是甲醇；且在步驟(d)中，在有三氟乙酐存在的情況下用脲-過(guò)氧化氫氧化所述式VI的化合物且所述的第二種惰性反應(yīng)溶劑是四氫呋喃；且其中使步驟(c)和(d)在原位進(jìn)行。
3.權(quán)利要求2的方法，其中R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立為氫、甲基、甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、異丙基或苯基。
4.式IV的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中R1和R2各自獨(dú)立為氫或甲基；且R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立為H、鹵素、甲?；?、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷基、任選至多被3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烯氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基酰氨基、(C3-C7)環(huán)烷基羰基酰氨基、苯基羰基酰氨基、芐基、苯基或萘基，其中所述的芐基、苯基和萘基任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷基、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R1、R2、R4和R5各自為氫；R3為3-甲基且R6為5-氯；所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)
6.式IV化合物的制備方法 其中R1和R2各自獨(dú)立為氫或甲基；R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立為H、鹵素、甲酰基、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷基、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烯氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基酰氨基、(C3-C7)環(huán)烷基羰基酰氨基、苯基羰基酰氨基、芐基、苯基或萘基，其中所述的芐基、苯基和萘基任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷基、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基；該方法包括下列連續(xù)步驟(a)使式II的化合物在有硫源存在的惰性反應(yīng)溶劑中與有機(jī)鋰化合物反應(yīng)， 其中，R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地如上述所定義生成式IIa的活性中間體 和(b)使所述活性中間體IIa與式III的化合物反應(yīng) 生成式IV的化合物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述的有機(jī)鋰化合物是正丁基鋰，所述的惰性反應(yīng)溶劑是四氫呋喃且所述的硫源是S8。
8.權(quán)利要求7的方法，其中R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立為氫、甲基、甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、異丙基或苯基。
9.式XI化合物的制備方法 該方法包括下列連續(xù)步驟(a)使式XII的化合物在S8存在的四氫呋喃中與正丁基鋰反應(yīng) 生成活性中間體XIIa (b)使所述的活性中間體XIIa與式XIII的化合物反應(yīng) 生成式XIV的化合物 (c)使所述式XIV的化合物與甲醇鈉在甲醇中反應(yīng)而生成式XV的化合物 (d)使所述式XV的化合物與濃鹽酸反應(yīng)而生成式XVI的化合物 和(e)在有三氟乙酐存在的四氫呋喃中用過(guò)氧化氫-脲絡(luò)合物氧化所述式XVI的化合物而生成式XI的化合物。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中步驟(c)和步驟(d)在原位進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物糖尿病并發(fā)癥、諸如糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、糖尿病性微血管病和糖尿病性大血管病的噠嗪酮醛糖還原酶抑制劑的制備方法。本發(fā)明還涉及用于制備那些醛糖還原酶抑制劑的新中間體。
文檔編號(hào)C07D405/12GK1615307SQ03802011
公開(kāi)日2005年5月11日 申請(qǐng)日期2003年1月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月9日
發(fā)明者諾爾馬·J·湯姆 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司