專利名稱：從復(fù)雜反應(yīng)體系中分離、大規(guī)模制備卟啉的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類卟啉的分離純化以及由此而實(shí)現(xiàn)的大規(guī)模制備卟啉的方法。
背景技術(shù)：
卟啉是細(xì)胞色素P-450作為氧化酶的活性中心，是有機(jī)化學(xué)中實(shí)現(xiàn)C-H鍵活化、烯烴環(huán)氧化、環(huán)丙烷化、氮雜環(huán)丙烷化等重要反應(yīng)的有效催化劑配體，底物與催化劑之比高達(dá)10,000(如，文獻(xiàn)一H.Ohtake，T.Higuchi，and M.Hirobe，J.Am.Chem.Soc.，1992，114，10660-10662；文獻(xiàn)二X.-Q.Yu，J.-S.Huang，W.-Y.Yu，and C.-M.Che，J.Am.Chem.Soc.，2000，122，5337-5342)，卟啉也是研究開發(fā)分子導(dǎo)線、分子開關(guān)、分子邏輯運(yùn)算器等微電子元件的重要材料(文獻(xiàn)三A.K.Burrell，D.L.Officer，P.G.Plieger，and D.C.W.Reid，Chem.Rew.2001，101，2751-2796)。相當(dāng)一部分卟啉，特別是某些卟啉如5，10，15，20-四(2，6-二氯苯基)卟啉(H2TDCPP)一般以10-50％的產(chǎn)率(如，文獻(xiàn)四Lindsey，J.S.；Maccrum，K.A.；Tyhonas，J.S.；Chuang，Y.-Y.，J.Org.Chem.1994，53，579；文獻(xiàn)五M.S.Chorghade，D.Dolphin，D.Dupre，D.R.Hill，E.C.Lee，T.P.Wijesekera，Synthese，1996，1320-1324)能輕易地由縮合反應(yīng)制得。但是由于該反應(yīng)產(chǎn)率低，要將高達(dá)50-90％的副產(chǎn)物分離干凈不是一件容易的事情。再加上卟啉溶解性很差，過柱分離色帶寬，無法與雜質(zhì)分離。想簡單地通過層析柱分離得到1克或數(shù)百毫克產(chǎn)品，則需要公斤級的硅膠或氧化鋁及升量級或數(shù)十升量級的有機(jī)溶劑。如，文獻(xiàn)五是將從反應(yīng)體系得到的復(fù)雜混合物通過很大的快速層析柱用1∶1的二氯甲烷和石油醚的混合溶劑淋洗，且產(chǎn)率約為11％。用該方法處理，規(guī)模越大，分離純化就越困難。也有研究小組直接用二氯甲烷或氯仿淋洗(文獻(xiàn)六António M.d’A.Rocha Gonsalves，Mariette M.Pereira，Arménio C.Serra，Robert A.W.Johnstone，and M.Luisa D.G.Nunes，J.Chen.Soc.，Perkin Trans.，I，1994，2053-2057)，但得到的產(chǎn)品含有雜質(zhì)，是顏色很深的固體，還需進(jìn)一步純化處理。正是因?yàn)檫@類卟啉分離純化困難，不可能大規(guī)模生產(chǎn)，目前卟啉的市場價(jià)格都比較高，應(yīng)用大大受到限制。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的問題是將一類卟啉產(chǎn)品簡捷有效地從復(fù)雜反應(yīng)體系中分離出來。同時(shí)該方法采用便于工業(yè)生產(chǎn)的簡單淋洗除雜純化產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)這一類卟啉的大規(guī)模生產(chǎn)，促進(jìn)卟啉的應(yīng)用開發(fā)，減少有機(jī)溶劑用量，減少環(huán)境污染。
為了解決上述問題，在按文獻(xiàn)方法(例如文獻(xiàn)四、五、六及文獻(xiàn)七J.S.Lindsey and R.W.Wagner，J.Org.Chem.1989，54，828-836.)進(jìn)行卟啉的制備反應(yīng)后，本發(fā)明采用了如下操作技術(shù)方案當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，直接將反應(yīng)溶液過濾，并且用反應(yīng)溶劑淋洗干凈，然后在得到的淋洗液中加入硅膠和卟啉的不良溶劑，旋轉(zhuǎn)蒸干。其中過濾推薦裝入層析柱過濾，尤其推薦使用沒有活化的Al2O3層析柱，此外用濾紙過濾也是可以的；硅膠推薦為加入100-400目硅膠，用量推薦為1～100克硅膠/1克吡咯(原料之一)；所述卟啉的不良溶劑推薦使用烷烴、醇、酸、醚、酮、酯和芳香烴類等有機(jī)溶劑，尤其推薦C原子數(shù)為1～20的烷烴、醇、酸、醚、酮、酯和芳香烴類等有機(jī)溶劑，例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等，用量推薦為0.1～10反應(yīng)溶液體積當(dāng)量的卟啉的不良溶劑。
然后對吸附有產(chǎn)品的硅膠進(jìn)行淋洗。推薦將吸附有產(chǎn)品的硅膠裝載在一根Al2O3層析柱上，層析柱的直徑與制備規(guī)模有很大的關(guān)系，一般通過實(shí)驗(yàn)決定(例如，2～10克規(guī)模的產(chǎn)品，建議使用直徑為2.5～4.5厘米，長度為3～20厘米的Al2O3柱)；直接在濾紙上淋洗也可以。先后分別用強(qiáng)極性溶劑，弱極性溶劑或非極性溶劑及其混合溶劑淋洗，洗至淋洗液呈無色或接近無色，再用卟啉良溶劑洗脫、收集。其中所述的強(qiáng)極性溶劑推薦使用醇、酸類等有機(jī)溶劑，尤其推薦C原子數(shù)為1～20的醇、酸類等有機(jī)溶劑，例如甲醇、乙醇等；弱極性溶劑或非極性溶劑及其混合溶劑淋洗推薦使用烷烴、醇、醚、酮、酯、芳香烴和鹵代烷烴類等有機(jī)溶劑及其混合溶劑，進(jìn)一步推薦C原子數(shù)為1～20的烷烴、醇、醚、酮、酯、芳香烴和鹵代烷烴類等有機(jī)溶劑及其混合溶劑，例如石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚或其混和溶劑等，尤其推薦體積比為0.1～10∶1的二氯甲烷和石油醚混合溶劑。所述的卟啉的良溶劑推薦使用二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯等有機(jī)溶劑。
將所得含有產(chǎn)品的溶液旋干，得到產(chǎn)品。產(chǎn)品純度高，只須進(jìn)行簡單重結(jié)晶。溶在淋洗液里的卟啉可以通過其他方法處理(如，文獻(xiàn)五)，也可以不再回收。
本發(fā)明方法適用于分離純化卟啉，推薦用于分離純化具有如下結(jié)構(gòu)通式的卟啉 R1，R2＝H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CH3，OCH3，NO2，NH2，Ph，OH，CO2H，CH2OH；R1，R2是相同或不同的基團(tuán)；R3，R4＝H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CH3，OCH3，NO2，NH2，Ph，OH，CO2H，SO2Cl；R3，R4是相同或不同的基團(tuán)；R5，R6，R7，R8＝H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，Ph，CO2H，CH2OH；R5，R6，R7，R8是相同或不同的基團(tuán)；尤其推薦R1，R2＝Cl，Br，F(xiàn)，NO2，OCH3；R3，R4，＝H，F(xiàn)，OCH3；R5，R6，R7，R8＝H，Br。
本發(fā)明的特點(diǎn)是1.為了有效的從復(fù)雜反應(yīng)體系中分離純化卟啉，在過濾得到的淋洗液中加入了卟啉的不良溶劑，并蒸干。
2.以對卟啉有一定溶解度的有機(jī)溶劑(即弱極性溶劑或非極性溶劑及其混合溶劑，例如，0.1～10∶1的二氯甲烷和石油醚混合溶劑)洗滌雜質(zhì)?，F(xiàn)有技術(shù)或者采用二氯甲烷和石油醚混合溶劑洗脫分離產(chǎn)品(如，文獻(xiàn)五，文獻(xiàn)八H.turk，and W.T.Ford，J.Org.Chem.，1991，56，1253-1260)，或者直接用甲醇淋洗雜質(zhì)，得到產(chǎn)品(如，文獻(xiàn)七、文獻(xiàn)八)。前者是用來分離洗脫產(chǎn)品，如前所述，用這樣的方法得到小量產(chǎn)品也需要大規(guī)模過柱，極其浪費(fèi)溶劑和硅膠。后者只適合處理某些卟啉，如5，10，15，20-四(2，4，6-三甲基苯基)卟啉，H2TMP，而且產(chǎn)品中仍有相當(dāng)多的雜質(zhì)；而應(yīng)用于其他卟啉產(chǎn)品，則還是需要經(jīng)過普通的過柱分離。但是本發(fā)明方法經(jīng)過用卟啉的不良溶劑處理后，應(yīng)用對卟啉有一定溶解度的溶劑帶走少量產(chǎn)品的同時(shí)洗脫分離大量雜質(zhì)，以達(dá)到純化產(chǎn)品的目的。該方法克服了技術(shù)偏見，為解決大規(guī)模生產(chǎn)卟啉提供了一種不同構(gòu)思的技術(shù)方案。
3.利用簡單淋洗，實(shí)現(xiàn)了一類卟啉大規(guī)模制備。規(guī)模越大，效果越佳，產(chǎn)生了顯著的技術(shù)效果。
4.從總體上來說，除了有效分離純化以及由此而實(shí)現(xiàn)的大規(guī)模制備產(chǎn)品外，還大大簡化了操作，只作簡單淋洗，省時(shí)省力，更是節(jié)省有機(jī)溶劑，減少環(huán)境污染。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一5，10，15，20-四(2，6-二氯苯基)卟啉(H2TDCPP)卟啉的制備將一裝有回流冷凝管和電磁攪拌子的1000mL三頸瓶經(jīng)無水無氧處理，在氬氣氛圍下加入2，6-二氯苯甲醛，新蒸的吡咯，經(jīng)無水CaSO4干燥新蒸的氯仿，購買得到的無水乙醇和Et3BnNCl。向體系用氬氣鼓泡20分鐘后，用注射器加入新蒸BF3·Et2O引發(fā)反應(yīng)。反應(yīng)體系立即變成桔黃色，然后顏色加深，直至很深的紫紅色。室溫避光攪拌反應(yīng)45分鐘后，加入氧化劑四氯對苯醌(TCQ)，加熱保持微沸3小時(shí)。
卟啉的分離反應(yīng)體系的酸性介質(zhì)用Et3N中和后，直接將反應(yīng)混合物裝入沒活化過的Al2O3層析柱，用氯仿淋洗。往氯仿中加入粗硅膠和甲醇，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋干。將所得固體物裝入一根Al2O3短柱。然后分別用甲醇和1∶1的二氯甲烷與石油醚的混合溶劑洗至無色或接近無色。留在柱頭的比較純凈的產(chǎn)品卟啉，用純氯仿將它洗下，緩慢旋干得到漂亮的蘭紫色片狀晶體，稱重得淋洗產(chǎn)量。
溶在甲醇和二氯甲烷里的部分產(chǎn)品可以按照文獻(xiàn)方法純化處理(文獻(xiàn)五)。將含有產(chǎn)品的溶液用硅膠吸附旋干，裝入一根較大的硅膠H層析柱(5.5×25cm)，用1∶1的二氯甲烷與石油醚的混合溶劑淋洗。產(chǎn)物卟啉會(huì)連同一些雜質(zhì)流下(卟啉的溶解性差，過柱色帶很長，混有雜質(zhì)不可避免)，旋干得到蘭黑色固體，稱重得回收產(chǎn)量。
實(shí)施例二5，10，15，20-四(2，3，4，5，6-五氟苯基)卟啉(H2F20TPP)操作同實(shí)施例一實(shí)施例三5，10，15，20-四(2，6-甲氧基苯基)卟啉(H2TDMPP)操作同實(shí)施例一收率

a投料以原料之一取代醛為準(zhǔn)；b淋洗產(chǎn)率＝(淋洗產(chǎn)量/總產(chǎn)量)×100％
權(quán)利要求
1.一種從制備卟啉的復(fù)雜反應(yīng)體系中，有效分離純化卟啉的方法，其特征在于將制備卟啉的反應(yīng)溶液在通過過濾得到的淋洗液中加入卟啉不良溶劑，并旋轉(zhuǎn)蒸干或攪拌下蒸干，然后用強(qiáng)極性溶劑，弱極性溶劑或非極性溶劑及其混合溶劑淋洗雜質(zhì)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于加入相當(dāng)于反應(yīng)溶液體積0.1-10當(dāng)量的卟啉不良溶劑。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)體系先直接從沒有活化的氧化鋁柱子過濾得到除去部分難溶于反應(yīng)溶劑、難于被反應(yīng)溶劑洗脫的雜質(zhì)。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于分離純化如下卟啉。 R1，R2＝H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CH3，OCH3，NO2，NH2，Ph，OH，CO2H，CH2OH；R1，R2是相同或不同的基團(tuán)R3，R4＝H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CH3，OCH3，NO2，NH2，Ph，OH，CO2H，SO2Cl；R3，R4是相同或不同的基團(tuán)R5，R6，R7，R8＝H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，Ph，CO2H，CH2OH；R5，R6，R7，R8是相同或不同的基團(tuán)
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述不良溶劑是烷烴、醇、酸、醚、酮、酯或芳香烴。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述不良溶劑是C原子數(shù)為1～20的烷烴、醇、酸、醚、酮、酯或芳香烴。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述不良溶劑是甲醇、乙醇、乙酸乙酯。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述強(qiáng)極性溶劑是醇、酸類有機(jī)溶劑；弱極性溶劑或非極性溶劑及其混合溶劑淋洗是烷烴、醇、醚、酮、酯、芳香烴和鹵代烷烴或其混合溶劑。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述強(qiáng)極性溶劑是C原子數(shù)為1～20的醇、酸；弱極性溶劑或非極性溶劑及其混合溶劑是C原子數(shù)為1～20的烷烴、醇、醚、酮、酯、芳香烴和鹵代烷烴或其混合溶劑。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述強(qiáng)極性溶劑是甲醇或乙醇；所述弱極性溶劑或非極性溶劑及其混合溶劑是石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚或其混和溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種從制備卟啉的復(fù)雜反應(yīng)體系中，有效分離純化卟啉的方法，是將制備卟啉的反應(yīng)溶液在通過過濾得到的淋洗液中加入卟啉不良溶劑，經(jīng)蒸干，用卟啉的強(qiáng)極性溶劑淋洗雜質(zhì)，再用弱極性溶劑或非極性溶劑及其混合溶劑淋洗雜質(zhì)，產(chǎn)品用良溶劑洗脫，蒸干，得到產(chǎn)品。產(chǎn)品純度高，只須進(jìn)行簡單重結(jié)晶。該方法除了有效分離純化以及由此而實(shí)現(xiàn)的大規(guī)模制備產(chǎn)品外，還大大簡化了操作，節(jié)省了有機(jī)溶劑并減少了環(huán)境污染。
文檔編號C07D487/22GK1537854SQ0311641
公開日2004年10月20日 申請日期2003年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月16日
發(fā)明者陳建, 李佳音, 翟宏斌, 支志明, 陳 建 申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所