專利名稱：仲胺和叔胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備具有至少-個(gè)鄰位、鄰位二取代芳香取代基的仲胺和叔胺的分子間方法。
雖然有這些改進(jìn)，但在制備其中氨基氮原子上的取代基之-是鄰位、鄰位二取代的芳香基團(tuán)的仲胺和叔胺時(shí)，仍有許多困難。在此情況下，即使用常規(guī)的Hartwig條件，反應(yīng)也進(jìn)行得非常緩慢，而且產(chǎn)率差(約30％)。其他的途徑如還原胺化則需要特殊的催化劑。如果需要保持氨基取代基上的手性，則問(wèn)題更加復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供-種制備N，N-二取代以及N，N，N-三取代胺的方法，其中氨基氮原子連接在兩個(gè)鄰位都被取代的芳香環(huán)的碳原子上。該方法包括以下步驟在催化劑鈀(O)或者鎳絡(luò)合物以及配位體存在下，使伯胺或者仲胺與攜帶離核基團(tuán)的鄰位、鄰位-二取代的芳香化合物在堿性環(huán)境下反應(yīng)，制備相應(yīng)的仲胺或者叔胺。
典型的離核基團(tuán)包括碘、溴、氯、甲磺酸、以及三氟甲磺酸基團(tuán)，其中優(yōu)選三氟甲磺酸、溴、和碘。芳香化合物在相對(duì)于離核取代基的鄰位上被相同或者不同的基團(tuán)二取代。鄰位取代基可以是烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基等。典型的芳香反應(yīng)劑包括2，6-二甲基苯基溴、2，6-二甲基苯基氯、2，6-二甲基苯基碘、2，6-二甲基苯基甲磺酸酯、2，6-二甲基苯基三氟甲磺酸酯、2-甲基-6-乙基苯基溴、2-甲基-6-乙基苯基氯、2-甲基-6-乙基苯基碘、2-甲基-6-乙基苯基甲磺酸酯、2-甲基-6-乙基苯基三氟甲磺酸酯、2，6-二乙基苯基溴、2，6-二乙基苯基氯、2，6-二乙基苯基碘、2，6-二乙基苯基甲磺酸酯、和2，6-二乙基苯基三氟甲磺酸酯。
伯胺或者仲胺可以是未經(jīng)取代的或者是取代的N-烷基胺、N，N-二烷基胺、N-芳基胺、N-烷基-N-芳基胺、N-芳基烷基胺、N，N-二(芳基烷基)胺、N-烷基-N-芳基烷基胺、或者N，N-二芳基胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、甲氧基丙胺、丁胺、苯乙胺、苯胺、二甲基胺、乙基甲基胺等。如果未經(jīng)取代或者取代的胺是手性的，例如(R)-或(S)-1-甲氧基-2-氨基丙烷，則該手性可有利地在反應(yīng)過(guò)程中得到保留。
合適的鈀和鎳催化劑包括氯化鈀、乙酸鈀、二(trans，trans-二亞芐基丙酮)鈀、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯合鈀、二(三苯基膦基)-二氯合鈀、四(三苯基膦)鈀、二(三苯基膦基)二氯合鎳、羰基鎳、二(1，5-環(huán)辛二烯)鎳等。合適的配位體包括三-(叔丁基)-膦、1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵、2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘、三-(o-甲苯基)膦、4，12-二(二苯基phosphanyl)[2.2]二聚二甲苯-羧酸、1，1′-二(二-對(duì)甲氧基苯基膦基)二茂鐵、1，1′-二(二-對(duì)三氟甲基苯基膦基)二茂鐵、1，1′-二(二甲苯基膦基)-二茂鐵、2，2′-二(二苯基膦基)二苯基醚，等等。
雖然可加熱，但有利的是反應(yīng)在環(huán)境溫度如約20-30℃下進(jìn)行。當(dāng)使用熱時(shí)，溫度典型地不超過(guò)約130℃。
合適的堿包括二甲基吡啶、丁醇鈉、碳酸鉀、碳酸銫、叔丁基鋰、磷酸鉀、含有碳酸鉀的三乙基胺，等等。反應(yīng)優(yōu)選在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如芳香烴，如苯和甲苯，以及醚如二氧六環(huán)等?？芍苯舆M(jìn)行分離，而且沒(méi)有任何問(wèn)題。
當(dāng)?shù)玫街侔窌r(shí)，可進(jìn)一步反應(yīng)，形成例如叔酰胺，例如用氯乙酰氯進(jìn)行?；?。
以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但絕不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制，其范圍由所附的權(quán)利要求書(shū)來(lái)限定。實(shí)施例1A、在0℃下將1.22g(10mmol)的2，6-二甲基苯酚溶解在50ml的二氯甲烷中，然后在氮?dú)庵性诓粩嗟臄嚢柘孪蛟撊芤褐械渭?.10g(11mmol)三氟甲磺酸酐在20ml二氯甲烷中的溶液以及2.14g(20mmol)的2，6-二甲基吡啶。在添加各物質(zhì)以及反應(yīng)(0.5-1小時(shí))期間，溫度保持在0℃，必要時(shí)進(jìn)行冷卻。用薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。在反應(yīng)已基本上完成時(shí)，添加70ml的冰和水，然后分離有機(jī)層。含水層用二氯甲烷(30ml×2)萃取，合并二氯甲烷層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥，然后濃縮，得到2，6-二甲基苯基三氟甲基磺酸酯。在一個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，得到2.38g的產(chǎn)物(94％)。
B、2，6-二甲基苯基三氟甲基磺酸酯(1.57mmol)、(S)-1-甲氧基-2-氨基丙烷(1.58mmol)、二(二亞芐基丙酮)鈀(0.0312-0.078mmol)、三叔丁基膦(0.0078mmol)和叔丁醇鈉(1.88mmol)的混合物在氮?dú)夥諊掠?ml的脫氣甲苯中在室溫(約25℃)下攪拌。反應(yīng)進(jìn)程用薄層色譜監(jiān)測(cè)。3小時(shí)后，將反應(yīng)液裝載于硅膠上，并用5-10％乙酸乙酯己烷溶液進(jìn)行快速色譜純制，得到90％的(S)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-2，6-二甲基苯基胺。
權(quán)利要求
1.一種制備N，N-二取代以及N，N，N-三取代胺的方法，其中在取代基之一中氨基氮原子連接在兩個(gè)鄰位都被取代的芳香環(huán)的碳原子上，該方法包括以下步驟使(i)伯胺或者仲胺與(ii)其中鄰位、鄰位-二取代的芳香環(huán)的所述碳原子連接在離核基團(tuán)上的化合物，在有以下物質(zhì)存在下在堿性環(huán)境中反應(yīng)，(iii)催化劑鈀(O)或者鎳絡(luò)合物以及(iv)配位體，其中所述催化劑鈀(O)或者鎳絡(luò)合物與所述配位體的比例大于至少1∶1。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中反應(yīng)是在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行的。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中使用催化劑鈀(O)絡(luò)合物，而且鈀(O)絡(luò)合物與配位體的比例至少為4∶1。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中使用催化劑鈀(O)絡(luò)合物，而且鈀(O)絡(luò)合物與配位體的比例至少為4∶1。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述離核基團(tuán)是碘、溴、氯、甲磺酸、以及三氟甲磺酸基團(tuán)。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述伯胺或者仲胺是未取代或者取代的單烷基胺。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述未取代或者取代的單烷基胺是手性的。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述未取代或者取代的單烷基胺是1-甲氧基-2-氨基丙烷。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述1-甲氧基-2-氨基丙烷是(S)-1-甲氧基-2-氨基丙烷。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述芳香環(huán)在鄰位被相同或者不同的烷基二取代。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鄰位、鄰位-二取代芳香環(huán)的所述碳原子連接在離核基團(tuán)上的化合物是2，6-二甲基苯基溴、2，6-二甲基苯基氯、2，6-二甲基苯基碘、2，6-二甲基苯基甲磺酸酯、2，6-二甲基苯基三氟甲磺酸酯、2-甲基-6-乙基苯基溴、2-甲基-6-乙基苯基氯、2-甲基-6-乙基苯基碘、2-甲基-6-乙基苯基甲磺酸酯、2-甲基-6-乙基苯基三氟甲磺酸酯、2，6-二乙基苯基溴、2，6-二乙基苯基氯、2，6-二乙基苯基碘、2，6-二乙基苯基甲磺酸酯、或者2，6-二乙基苯基三氟甲磺酸酯。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鈀(O)和鎳絡(luò)合物催化劑是氯化鈀、乙酸鈀、二(trans，trans-二亞芐基丙酮)鈀、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯合鈀、二(三苯基膦基)-二氯合鈀、四(三苯基膦)鈀、二(三苯基膦基)二氯合鎳、羰基鎳、或者二(1，5-環(huán)辛二烯)鎳。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述鈀(O)或鎳絡(luò)合物催化劑是二(二亞芐基丙酮)鈀或者四(三苯基膦)鈀。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述配位體是三-(叔丁基)-膦、1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵、2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘、三-(o-甲苯基)膦、4，12-二(二苯基phosphanyl)[2.2]二聚二甲苯-羧酸、1，1′-二(二-對(duì)甲氧基苯基膦基)二茂鐵、1，1′-二(二-對(duì)三氟甲基苯基膦基)二茂鐵、1，1′-二(二甲苯基膦基)-二茂鐵、或者2，2′-二(二苯基膦基)二苯基醚。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其是用于制備N-(1-甲氧基丙-2-基)-2，6二甲基苯基胺，并包括以下步驟使(i)1-甲氧基-2-氨基丙烷與(ii)2，6-二甲基苯基溴、2，6-二甲基苯基氯、2，6-二甲基苯基碘、2，6-二甲基苯基甲磺酸酯、或者2，6-二甲基苯基三氟甲磺酸酯，在有以下物質(zhì)存在下在堿性環(huán)境中反應(yīng)，(iii)鈀(O)或者鎳絡(luò)合物催化劑，其是氯化鈀、乙酸鈀、二(trans，trans-二亞芐基丙酮)鈀、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯合鈀、二(三苯基膦基)-二氯合鈀、四(三苯基膦)鈀、二(三苯基膦基)二氯合鎳、羰基鎳、或者二(1，5-環(huán)辛二烯)鎳，以及(iv)配位體，其是三-(叔丁基)-膦、1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵、2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘、三-(o-甲苯基)膦、4，12-二(二苯基phosphanyl)[2.2]二聚二甲苯-羧酸、1，1′-二(二-對(duì)甲氧基苯基膦基)二茂鐵、1，1′-二(二-對(duì)三氟甲基苯基膦基)二茂鐵、1，1′-二(二甲苯基膦基)-二茂鐵、或者2，2′-二(二苯基膦基)二苯基醚，其中所述催化劑鈀(O)或者鎳絡(luò)合物與所述配位體的比例大于至少1∶1。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述鈀(O)或鎳絡(luò)合物催化劑是二(二亞芐基丙酮)鈀或者四(三苯基膦)鈀。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其是用于制備N-(1-甲氧基丙-2-基)-2甲基-6-乙基苯基胺，并包括以下步驟使(i)1-甲氧基-2-氨基丙烷與(ii)2-甲基-6-乙基苯基溴、2-甲基-6-乙基苯基氯、2-甲基-6-乙基苯基碘、2-甲基-6-乙基苯基甲磺酸酯、或者2-甲基-6-乙基苯基三氟甲磺酸酯，在有以下物質(zhì)存在下在堿性環(huán)境中反應(yīng)，(iii)鈀(O)或者鎳絡(luò)合物催化劑，其是氯化鈀、乙酸鈀、二(trans，trans-二亞芐基丙酮)鈀、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯合鈀、二(三苯基膦基)-二氯合鈀、四(三苯基膦)鈀、二(三苯基膦基)二氯合鎳、羰基鎳、或者二(1，5-環(huán)辛二烯)鎳，以及(iv)配位體，其是三-(叔丁基)-膦、1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵、2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘、三-(o-甲苯基)膦、4，12-二(二苯基phosphanyl)[2.2]二聚二甲苯-羧酸、1，1′-二(二-對(duì)甲氧基苯基膦基)二茂鐵、1，1′-二(二-對(duì)三氟甲基苯基膦基)二茂鐵、1，1′-二(二甲苯基膦基)-二茂鐵、或者2，2′-二(二苯基膦基)二苯基醚，其中所述催化劑鈀(O)或者鎳絡(luò)合物與所述配位體的比例大于至少1∶1。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述鈀(O)或鎳絡(luò)合物催化劑是二(二亞芐基丙酮)鈀或者四(三苯基膦)鈀。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其中使用(S)-1-甲氧基-2-氨基丙烷，得到(S)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-2-甲基-6-乙基苯基胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備N，N－二取代胺的方法，其中氨基氮原子連接在兩個(gè)鄰位都被取代的芳香環(huán)的碳原子上，包括以下步驟在催化劑鈀(O)或者鎳絡(luò)合物以及配位體存在下，使伯胺或者仲胺與攜帶離核基團(tuán)的鄰位、鄰位－二取代的芳香化合物在堿性環(huán)境下反應(yīng)，其中所述催化劑鈀(O)或者鎳絡(luò)合物與配位體的比例大于至少1∶1。典型的實(shí)施方案包括使2－甲基－6－乙基苯基－三氟甲基磺酸酯與(S)－1－甲氧基－2－氨基丙烷在二(二亞芐基丙酮)鈀、三叔丁基膦、和叔丁醇鈉存在下反應(yīng)，得到(S)－N－(1－甲氧基丙－2－基)－2－甲基－6－乙基苯基胺。
文檔編號(hào)C07C209/00GK1409699SQ00817115
公開(kāi)日2003年4月9日 申請(qǐng)日期2000年9月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月14日
發(fā)明者蘇·L·林, 惠霞·M·周, 喬治·W·馬特凱姆 申請(qǐng)人:塞格饒