專利名稱：氨基酸酯、它們的制備方法、含有它們的藥物及其應(yīng)用的制作方法
EP-A243645公開了ACE抑制劑在治療判別機(jī)能障礙癥方面的應(yīng)用。
本發(fā)明涉及一類新的氨基酸酯(式Ⅰ)及其生理上可以耐受的鹽， 其中＝2，R是可任選取代的有1-18個(gè)碳原子的脂肪族基、可任選取代的有3-20個(gè)碳原子的脂環(huán)族基或?yàn)槿芜x取代的有6-12個(gè)碳原子的芳香族代基，R1是式為R1-CH(NH2)-COOH的天然α-氨基酸的側(cè)鏈，如果需要，可將該側(cè)鏈進(jìn)行保護(hù)，R2是氫原子、可任選取代的有1-18個(gè)碳原子的脂肪族基、芐基或?yàn)榭扇芜x取代的有3-20個(gè)碳原子的脂環(huán)族基，R3是氫原子、可任選取代的有1-18個(gè)碳原子的脂肪族基或?yàn)榭扇芜x取代的有7-20個(gè)碳原子的芳基脂肪族基，
R4和R5與帶有它們的原子一起形成有3-15個(gè)碳原子的單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)體系，其中有如下限制條件AR2是可任選取代的有7-18個(gè)碳原子的脂肪族基或可任選取代的有7-20個(gè)碳原子的脂環(huán)族基，并且n、R、R1、R3、R4和R5的含義同上，或BR3是可任選取代的有7-18個(gè)碳原子的脂肪族基、可任選取代的有7-20個(gè)碳原子的芳基脂肪族基，并且n、R、R1、R2、R4和R5的含義同上，或CR是可任選取代的有9-18個(gè)碳原子的脂肪族基，并且n、R1、R2、R3、R4和R5的含義同上，但不包括2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯、2-[N-(1S-羧基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯及其生理上可以耐受的鹽。
可任選取代的脂肪族基是指不帶環(huán)的脂肪基，即為開鏈、直鏈、或支鏈碳鏈的基團(tuán)，如烷基、烯基、炔基及相應(yīng)的多不飽和基。
可任選取代的脂環(huán)族基最好是非芳香族的單環(huán)到五環(huán)的碳環(huán)基，可有單鍵或不對(duì)稱分布的雙鍵，也可以有支鏈(即帶有開鏈脂肪族側(cè)鏈)，并通過環(huán)上碳原子或側(cè)鏈碳原子連接。這類基團(tuán)有稠環(huán)、螺環(huán)、孤立環(huán)幾種類型，該類型基團(tuán)的實(shí)例有環(huán)烷基、環(huán)烯基、二環(huán)烷基、三環(huán)烷基以及從單環(huán)、雙環(huán)或低環(huán)的萜烯基(如 基、異 基、冰片基、蒈基、表冰片基、表異冰片基、異冰片基、降冰片基、新 基、新異孟基、蒎基、苧基)派生的基團(tuán)，它們最好是未被取代的(根據(jù)這里的定義，脂肪族側(cè)鏈不是取代基)。
可任選取代的芳香基最好是芳基，如可任選單取代、二取代或三取代的苯基、聯(lián)苯基或萘基，或從芳基派生的可被取代的基團(tuán)，如芳烷基。
可任選取代的芳基脂肪族基可理解為芳烷基，如芳基烷基、二芳基烷基、2，3-二氫化茚基、基，其中芳基的含義同上，并可以按上述方式被取代。
R4、R5可與帶有它們的原子一起形成含3-15個(gè)碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)體系。比較合適的環(huán)體系有如下的基團(tuán)八氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯(D)，螺[(雙環(huán)[2.2.2]辛烷)-2，3′-吡咯烷(H)，吡咯烷(O)，1，2，3，3a，4，6a-六氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯(P)，
天然α-氨基酸的實(shí)例有如丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ile)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、天冬氨酸(Asp)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、賴氨酸(Lys)、羥賴氨酸(Hyl)、鳥氨酸(Orn)、瓜氨酸(Cit)、酪氨酸(Tyr)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)和組氨酸(His)等。
如果R1表示天然生成的α-氨基酸中被保護(hù)的側(cè)鏈，如被保護(hù)的Ser、Thr、Asp、Asn、Glu、Gln、Arg、Lys、Hyl、Cys、Orn、Cit、Tyr、Trg或His，則最好的保護(hù)基通常是肽化學(xué)中的基團(tuán)(參看Houben-Weyl，Vol.XV/1，XV/2)。在R1表示被保護(hù)的賴氨酸側(cè)鏈時(shí)，已知的氨基保護(hù)基最好是Z、Boc或(C1-C6)鏈烷醇基。對(duì)于酪氨酸，比較合適的O-保護(hù)基是(C1-C6)烷基，特別是甲基或乙基。
式Ⅰ化合物有不對(duì)稱碳原子，因此能夠形成對(duì)映體和非對(duì)映體。本發(fā)明包括純的對(duì)映體和外消旋體。
對(duì)于含有數(shù)個(gè)手性碳原子的式Ⅰ或Ⅱ化合物，所有的非對(duì)映體、對(duì)映體、外消旋體或各種非對(duì)映體混合物都可能存在。
根據(jù)化合物的不同酸堿性，化合物Ⅰ合適的鹽有堿金屬鹽、堿土金屬鹽或與生理上可以耐受的胺形成的鹽，或與無機(jī)酸、有機(jī)酸(如HCl、HBr、H2SO4、馬來酸、富馬酸、酒石酸和檸檬酸)形成的鹽。
比較好的式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的鹽滿足n＝2，R是有4-10個(gè)碳原子的脂肪族基或有6個(gè)碳原子的脂環(huán)族基和芳香族基，R1是甲基或芐基，R2是氫原子、有1-18個(gè)碳原子的脂肪族基、芐基或有6-10個(gè)碳原子的脂環(huán)族基，R3為氫原子、有2-14個(gè)碳原子的脂肪族基或有7-15個(gè)碳原子的芳基脂肪族基，R4和R5與帶有它們的原子一起形成有3-11個(gè)碳原子的單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)體系，但有下列條件AR2是有7-18個(gè)碳原子的脂肪族基或?yàn)橛?-10個(gè)碳原子的脂環(huán)族基，n、R、R1、R3、R4和R5的含義同前，或BR3是有7-14個(gè)碳原子的脂肪族基或是有7-15個(gè)碳原子的芳基脂肪族基，n、R、R1、R2、R4和R5的含義同前，或CR是有9或10個(gè)碳原子的脂肪族基，n、R1、R2、R3、R4和R5的含義同前。
最好的式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的鹽滿足n＝2，R是正丁基、正癸基、環(huán)己基或苯基，R1為甲基或芐基，R2為氫、甲基、乙基、異丁基、正辛基、正十八烷基、芐基或 基，R3為氫、乙基、正辛基、正壬基、5-壬基、正癸基、正十四烷基、2-辛烯基、2-辛炔基、3-辛炔基、芐基、二苯甲基或3，3-二苯丙基，
R4和R5與帶有它們的原子一起形成雜環(huán)系列，包括八氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯，螺[(二環(huán)[2.2.2]辛烷)-2，3′-吡咯烷，吡咯烷，或1，2，3，3a，4，6a-六氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯，但有下列條件AR2為正辛基、正十八烷基、 基、n、R、R1、R3、R4和R5的含義同上，或BR3為正辛基、正壬基、5-壬基、正癸基、正十四烷基、2-辛烯基、2-辛炔基、3-辛炔基、二苯甲基或3，3-二苯丙基，n、R、R1、R2、R4和R5的含義同上，或CR為正癸基，n、R1、R2、R3、R4和R5的含義已述及。
特別好的化合物及其生理上可以耐受的鹽是下述式Ⅰ化合物2-[N-(1S-乙酯基-正庚基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-乙酯基-3-環(huán)己基丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-乙酯基-正十三烷基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯，2-[N-(1R-乙酯基-正十三烷基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯，2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正癸酯，2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸-5-壬酯，2-[N-(1S-異丁酯-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸，2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸乙酯，2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯，2-[N-(1S-正十八酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S- 酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯，2-[N-(1S- 酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸二苯甲酯，2-[N-(1S-羧基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]-7-辛烯-3-羧酸正辛酯，N-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-S-脯氨酸正辛酯，2-[N-(1S-甲酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，
2-[N-(1S-芐酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-羧基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正癸酯。
本發(fā)明還涉及制備式Ⅰ化合物Ⅰ的方法，該方法包括a)使式ⅩⅣ化合物 與式ⅩⅤ化合物反應(yīng)， 其中，R、R1、R4、R5和n的含義與式Ⅰ中相同，并且ⅰ.Q2定義同式Ⅰ中的R2，但不代表氫，或表示可容易地被酸、堿及氫解作用脫去的羧基保護(hù)基，Q3表示氫，Y表示氫，或可以被親核取代的離去基團(tuán)，Q定義同式Ⅰ中的R3，但不代表氫，或Y表示 ，并且Q為有1-18個(gè)碳原子的亞烷基，或
ⅱ.Q2表示氫，Q3定義同式Ⅰ中的R3，但不代表氫，或表示可容易地被酸、堿或氫解作用脫去的羧基保護(hù)基，Y表示OH基或可被親核取代的離去基團(tuán)，Q定義同式Ⅰ中的R2，但不代表氫，或(+)(-)Y表示＝N，＝N，且Q為有1-18個(gè)碳原子的亞烷基，或者b)使式Ⅸ化合物與式Ⅹ化合物反應(yīng)， 其中R、R2和n的含義與式Ⅰ中相同， 其中R1、R3、R4和R5的含義與式Ⅰ中相同，或者
c)按已知的肽偶合的類似方法，使式Ⅺ化合物與式Ⅻ化合物反應(yīng)， 其中，R3、R4和R5的含義與式Ⅰ中相同， 其中，n、R、R1和R2的含義與式Ⅰ中相同，并且當(dāng)這樣得到的化合物中的Q2或Q3表示可被酸、堿或氫解作用脫去的保護(hù)基時(shí)，可因地制宜地用酸、堿處理或進(jìn)行氫化而脫去保護(hù)基，并且可任選將用上述方法得到的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樯砩峡梢阅褪艿柠}。
亞烷基為
其中，R6、R7的含義見下面的方法a5)。
按照方法a)，最好是a1)應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法(參見Buehler，PearsonSurveyofOrganicSynthesis，Vol.1，NewYork1970，P.802-825;Houben-WeylMethodenderOrganischenChemicVol.E5，1985，P.656-773)，使式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)， 其中，R、R1、Q2、R4、R5和n的含義與式ⅩⅣ中相同，
其中R3的含義與Ⅰ式中相同，但是氫除外。例如，在反應(yīng)中使用酸性催化劑，或使式Ⅱ中的羧基或式Ⅲ中的OH活化后再進(jìn)行反應(yīng)，尤其是在Mitsunob反應(yīng)條件下反應(yīng)，反應(yīng)在合適的溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度可以直到反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)，或a2)使式Ⅱ化合物(其中R、R1、Q2、R4、R5和n的含義與式ⅩⅣ中相同)與式Ⅳ化合物反應(yīng)
式Ⅳ中，R3的含義與式Ⅰ中相同，但氫除外，并且其中Ⅹ表示可被親核取代的離去基團(tuán)，特別是Cl、Br、I原子或磺酸基，親核取代的溶劑最好為極性有機(jī)溶劑，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇;或低級(jí)酮，如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮;或乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、環(huán)丁砜;或烴類，如甲苯。反應(yīng)可以在附加的堿存在下進(jìn)行，以便吸收反應(yīng)中生成的酸，最好為碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、三乙胺、吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯-5、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5，堿也可不加，若有堿金屬鹵化物存在時(shí)，最好為碘化鈉或碘化鉀，堿金屬鹵化物也可以不存在，反應(yīng)溫度為-50-+100℃，優(yōu)選-20-+60℃。
a3)使式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物反應(yīng) 式Ⅴ中，R、R1、Q3、R4、R5和n的含義與式ⅩⅣ1中相同，
式Ⅵ中，R2的含義與式Ⅰ中相同，但氫除外，其余的情況與a1)相同，或a4)使式Ⅴ化合物(其中R、R1、Q3、R4和n的含義與式ⅩⅣ中相同)與式Ⅶ化合物反應(yīng)，
其中，R2的含義與式Ⅰ中相同，但氫除外，并且其中Ⅹ的含義與式Ⅳ中一樣，其余的情況與a2)相同，或a5)使式Ⅱ或式Ⅴ化合物與重氮烷(式Ⅶ)反應(yīng)， 其中，R6表示Cx H2x+1基，R7表示Cy H2y+1基，x、y各為0-17的整數(shù)，且x+y≤17，反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，溫度為-80℃至溶劑的沸點(diǎn)之間。
進(jìn)行方法b)的反應(yīng)，例如可以按U.S.4525301所述方法，于合適的溶劑中，在直到反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。
實(shí)施方法c)，例如可按同已知的肽偶合相似的方法，在有機(jī)溶劑如DMF、CH2Cl2或DMA中，且在偶合劑如碳化二亞胺(例如二環(huán)己基碳二亞胺)、磷酰疊氮二苯酯、烷基膦酸酐、二烷基膦酸酐或N，N-琥珀酰亞胺碳酸酯存在下，在溶劑(例如乙腈)中進(jìn)行，或者將式Ⅺ化合物活化后(如與二亞磷酸四乙酯反應(yīng))，或者將式Ⅻ化合物活化為活性酯(如與1-羥基苯并三唑反應(yīng))，或活化為混合酐(如與氯甲酸酯反應(yīng))，或活化為疊氮化物或碳化二亞胺衍生物之后進(jìn)行(參見Schroder，Lubke;ThePeptides，Vol.1，NewYork，1965，p76-136)，反應(yīng)溫度最好在-20℃至溶劑沸點(diǎn)之間。
可用氫解作用脫去保護(hù)基，在合適的催化劑(如Pd/C)存在下，壓力為0.2-10巴，溫度為0-100℃，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行氫解脫去保護(hù)基，得到式Ⅰ化合物(R3＝H)。
應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的水解方法(例如參見Hauben/Weyl，MethodenderOrganischenChemic，Vol.E5/1p223-255)，用酸或堿進(jìn)行水解，可以將容易水解的脂肪族基脫去，同時(shí)生成游離的羧酸。
本發(fā)明還涉及式Ⅺ化合物及生理上可以耐受的鹽，其中，R3表示正辛基、正壬基、5-壬基、正癸基、正十四烷基、2-辛烯基、2-辛炔基、3-辛炔基、芐基、二苯甲基或3，3-二苯丙基，R4和R5與帶有它們的原子一起形成雜環(huán)體系，它們包括八氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯，螺[(二環(huán)[2.2.2]辛烷)2，3′-吡咯烷，吡咯烷或1，2，3，3a，4，6a-六氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯，但不包括(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯。本發(fā)明也涉及制備上述化合物的方法，該方法包括按與上述a)類似的方法，使式Ⅺ化合物(其中R4和R5的含義與式Ⅺ中的定義相同，R3表示H)與式ⅩⅤ化合物(其中Q與式Ⅺ中R3的定義相同，但不代表氫，Y為羥基或可親核取代的離去基團(tuán))反應(yīng)。
式Ⅱ和式Ⅴ化合物是已知的(見EP-A79022，EP-A105102，EP-A113880，EP-A116270，EP-A74164，EP-A90362)，或可通過同已知方法相似的方法制得。
式Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ化合物是已知的，多數(shù)可以買到。
式Ⅸ化合物可由式ⅩⅢ化合物，按一般方法，通過使羥基轉(zhuǎn)化為-OSO2CF3基而得到， 其中，R、R2和n的含義與式Ⅰ中相同。
式Ⅹ化合物是二肽，它可根據(jù)本身已知的肽化學(xué)中的方法，從各個(gè)氨基酸制得(見Houben/Weyl，MethodenderOrganischenChemie，Vol.ⅩⅤ，PartⅡ，p1-364)。
式Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅢ化合物是已知的，或者可通過與已知化合物的制法相似的方法制得。
式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的鹽具有抗病的作用，即可提高識(shí)別功能。因此，它們適用于治療各種病因?qū)W上的判別機(jī)能障礙癥，例如可用于治療阿耳茨海默氏癡呆或老年性癡呆病。本發(fā)明化合物的抗病作用是在體重為20-25g的小白鼠上進(jìn)行的抑制性(被動(dòng))回避試驗(yàn)(通過階梯的模型)來證實(shí)的。J.Kopp，Z.Bodanecky和M.E.Jarvir提出了改進(jìn)的試驗(yàn)方法，J.Bures和O.Buresova，J.Huston在“腦行為的研究方法和基本試驗(yàn)”一文中對(duì)此進(jìn)行了論述[ElsevierScientificPublishers，Amsterdam(1983)]。
按照上述文獻(xiàn)的說明，當(dāng)受試物質(zhì)能夠消除實(shí)驗(yàn)動(dòng)物由電休克法所造成的遺忘或由東莨菪鹼所引起的遺忘時(shí)，認(rèn)為受試物質(zhì)具有抗病的作用。
試驗(yàn)是用改進(jìn)的測(cè)試方法進(jìn)行的，所用的對(duì)照物是已知具有抗病作用的化合物2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺。將本發(fā)明化合物與對(duì)照化合物進(jìn)行比較，結(jié)果在抑制性回避試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物可以消除東莨菪鹼引起的遺忘，其口服MED(MED代表最小有效劑量)為0.03-30mg/kg。而對(duì)照物質(zhì)的口服MED為500-1000mg/kg。
因此，本發(fā)明也包括應(yīng)用本發(fā)明化合物治療和預(yù)防判別機(jī)能障礙。
此外，發(fā)明還包括含有所述化合物的藥物、它們的配制方法，以及應(yīng)用本發(fā)明化合物配制用于治療和預(yù)防上述疾病的藥物。
在實(shí)際應(yīng)用中，可對(duì)哺乳動(dòng)物如猴、狗、貓、鼠、人等用上述式Ⅰ化合物進(jìn)行給藥。
可以按照本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟悉的和本身已知的方法配制藥物。作為藥物，可以將本發(fā)明的藥理學(xué)上有效的化合物(有效物質(zhì))單獨(dú)應(yīng)用，或者最好與合適的藥用輔助劑合并使用，可以制成片劑包衣片劑、膠囊劑、栓劑、乳劑、懸浮液或溶液劑，其中的有效物質(zhì)含量可達(dá)95%，10-75%較好。
適用于藥物配方要求的具體的輔助劑，對(duì)本領(lǐng)域的專業(yè)人員來講是很熟悉的，除了溶劑、空膠囊、栓劑基質(zhì)、片劑輔助劑和其他有效物質(zhì)載體外，還可以應(yīng)用抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、調(diào)味劑、防腐劑、助溶劑或著色劑。
有效物質(zhì)可經(jīng)粘膜(如口腔或直腸)或胃腸外(如靜脈或皮下注射)給藥，但最好是口服。
對(duì)于口服給藥，將有效化合物與其他合適的輔助劑，如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋型混合，并且用常用方法使其轉(zhuǎn)變?yōu)楹线m的劑型，如片劑，包衣片劑，硬膠囊劑、水、醇或油的懸浮劑或溶液劑。所用的惰性載體有阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、乳糖、葡萄糖、淀粉(特別是玉米淀粉)?？芍苽錇楦深w?；驖耦w粒。植物油或動(dòng)物油(如向日葵油或魚肝油)是合適的油性賦形劑或溶劑。
對(duì)皮下或靜脈注射給藥，可以將有效化合物或其生理上可以耐受的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)槿芤簞?、懸浮劑或乳劑，如果需要，可以?yīng)用常用的助溶劑、乳化劑或其它輔助劑。合適的溶劑有水、生理鹽水溶液、醇類(如乙醇、丙醇、甘油)、糖(如葡萄糖、甘露糖)溶液或上述不同溶劑的混合物。
下列實(shí)例用來說明本發(fā)明化合物及其制備方法，但本發(fā)明并不僅限于這里提到的代表性物質(zhì)。
A.中間體1)2-[N-(1S-異丁酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-2-羧酸1a)2R-羥基-4-苯基丁酸異丁酯在室溫下，將8g(44mmol)2R-羥基-4-苯基丁酸與100ml飽和異丁醇/HCl溶液一起攪拌5小時(shí)，混合物經(jīng)濃縮，將殘余物溶于乙醚中，此溶液依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液、水進(jìn)行洗滌，干燥并濃縮。
產(chǎn)量9.35g(89%)[α]25D＝-8.1°(c＝1，CH3OH)下列化合物可用類似方法得到2(RS)-羥基十四酸乙酯;
2(RS)-羥基辛酸乙酯;
2R-羥基-4-苯基丁酸甲酯。
1b)4-苯基-2R-(三氟甲基磺酸基)丁酸異丁酯在-10℃下，將11.28g(40mmol)三氟甲基磺酰酐慢慢地加到8.8g(37.6mmol)羥基酯(見例1a)和3.2ml(40mmol)吡啶在200ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)，在該溫度下攪拌此溶液10分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘，反應(yīng)溶液經(jīng)濃縮，將殘余物溶于環(huán)己烷/乙酸乙酯(95∶5)溶液中，過濾，最后用柱色譜純化(320g硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯95/5)。
產(chǎn)量11.85g(86%)下列化合物可用類似方法得到2(RS)-(三氟甲基磺酸基)辛酸乙酯;
2(RS)-(三氟甲基磺酸基)十四酸乙酯;
4-苯基-2R-(三氟甲基磺酸基)丁酸正辛酯;
4-苯基-2R-(三氟甲基磺酸基)丁酸正十八烷酯;
4-苯基-2R-(三氟甲基磺酸基)丁酸 酯;
4-苯基-2(RS)-(三氟甲基磺酸基)丁酸乙酯;
4-苯基-2R-(三氟甲基磺酸基)丁酸甲酯;
4-苯基-2R-2R-(三氟甲基磺酸基)丁酸芐酯。
1c)2-[N-(1S-異丁酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯將13.85g(32.2mmol)N-(S-丙氨酰)-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯三氟乙酸鹽(見例3)和8.7ml(64.4mmol)無水三乙胺溶解在85ml無水二氯甲烷中，在0℃下，將11.85g三氟甲磺酸酯(見例1b)(32.2mmol)在85ml無水二氯甲烷中的溶液逐滴加入上述溶液中。室溫下，攪拌該混合液4小時(shí)，用水振蕩萃取有機(jī)相三次，干燥和濃縮，殘余物(13.4g)用色譜法分離(800g硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯7/3，然后用甲苯/乙醇1/1)。
產(chǎn)量9.65g(56%)油狀物[α]25D＝-39.3°(c＝1，甲醇)1d)2-[N-(1S-異丁酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸在室溫下，用0.6g鈀/炭(10%)作催化劑將4.0g(7.5mmol)芐酯(見例1c)在220ml乙醇中的溶液氫化30分鐘。催化劑用抽濾除去，濾液經(jīng)蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量3.32g(100%)油狀物;25D＝+6.8°(c＝1，甲醇)
下列化合物可用類似方法得到2-[N-(1S-乙酯基-正庚基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸;
2-[N-(1R-乙酯基-正庚基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸;
2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸。
2)2R-羥基-4-苯基丁酸正辛酯將9.0g(50mmol)2R-羥基-4-苯基丁酸溶解在250ml無水二甲基甲酰胺中，加入10.0g(0.1mmol)碳酸氫鉀，在50℃下，將該混合物攪拌1小時(shí)。待溫度降至室溫后，逐滴加入15.4g(80mmol)1-溴辛烷在150ml無水二甲基甲酰胺中的溶液，50℃下攪拌該混合物3小時(shí)。然后用1200ml水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機(jī)相再用水萃取二次，經(jīng)硫酸鎂干燥，在螺旋式蒸發(fā)器上蒸發(fā)，用色譜法純化粗產(chǎn)品(21.3g)(480g硅膠，流動(dòng)相二氯甲烷/乙酸乙酯100/0，99/1，95/5)。
產(chǎn)量13.4g(92%)油狀物，[α]25D＝-6.3°(c＝2，甲醇)下列化合物可用類似方法得到2R-羥基-4-苯基丁酸正十八烷酯;
熔點(diǎn)42-43℃;
2R-羥基-4-苯基丁酸芐酯。
3)2-(S-丙氨酰)-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯三氟乙酸鹽3a)2-(N-叔丁酯基-S-丙氨酰)-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯把61.5g(0.251mmol)(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯、47.5g(0.251mmol)BOC-L-丙氨酸和173ml(1.26mol)無水三乙胺溶解在1025ml無水二甲基甲酰胺中，在-5℃下，將252ml50%丙基膦酸酐的二氯甲烷溶液逐滴加入上述溶液中，并于-5℃攪拌混合物30分鐘，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配，水相再用乙酸乙酯萃取1次，合并的有機(jī)相分別用飽和碳酸氫鈉溶液、10%檸檬酸溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥和濃縮。
產(chǎn)量93.2g(39%)油狀物，3b)2-(S-丙氨酰)-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯三氟乙酸鹽在0℃下，將235ml無水三氟乙酸倒入93.2g(0.224mmol)BOC衍生物(見例3a)中，并攪拌該溶液2.5小時(shí)。過量的酸在25℃時(shí)真空蒸去，殘余物在1000ml無水異丙醚中結(jié)晶。
產(chǎn)量82.6g(86%)，熔點(diǎn)148-150℃4)N-(1R-乙酯基-3-苯丙基)-R-丙氨酸4a)N-(1R-乙酯基-3-苯丙基)-R-丙氨酸芐酯6.07g(60mmol)無水三乙胺和10.2g(30mmol)3-苯基-2(RS)-(三氟甲基磺酸基)丁酸乙酯溶液，在0℃下，連續(xù)地滴加到10.5g(30mmol)D-丙氨酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽在300ml無水二氯甲烷中的溶液內(nèi)，將混合物攪拌10分鐘，并在室溫下攪拌2.5小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，然后用水洗滌三次，干燥、濃縮。粗產(chǎn)品(11.6克)用快速色譜法分離成非對(duì)映體(770g硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1)。
依次得到以下產(chǎn)物4.78g(45%)RS非對(duì)映體，[α]25D＝+20.8°(c＝1，甲醇);
3.07g(29%)RR非對(duì)映體，[α]25D＝+19.7°(c＝1，甲醇)。
下列化合物可用類似方法得到N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酸芐酯，[α]25D＝-18.4°(c＝1，甲醇);
N-(1R-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酸芐酯，[α]25D＝-21.7°(c＝1，甲醇);
N-(1S-乙酯基-正庚基)-S-丙氨酸芐酯，[α]25D＝-31.2°(c＝1，甲醇);
N-(1R-乙酯基-正庚基)-S-丙氨酸芐酯，N-(1S-乙酯基-正十三烷基)-S-苯丙氨酸芐酯，N-(1(RS)-乙酯基-正十三烷基)-S-苯丙氨酸芐酯，4b)N-(1R-乙酯基-3-苯丙基)-R-丙氨酸室溫下，將3.0g(8.12mmol)RR非對(duì)映體(見例4a)溶解在75ml乙醇中，以250mg鈀/炭(10%)為催化劑，將上述溶液氫化1小時(shí)，吸濾除去催化劑，濃縮濾液。
產(chǎn)量2.2g(96%)無色晶體，熔點(diǎn)146-148℃。
下列化合物可用類似方法得到N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酸，熔點(diǎn)134-136℃;
N-(1R-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酸，熔點(diǎn)133-135℃;
N-(1(RS)-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酸，熔點(diǎn)148-150℃;
N-(1S-乙酯基-正庚基)-S-丙氨酸，[α]20D＝+9.2°(c＝1，甲醇);
N-(1R-乙酯基-正庚基)-S-丙氨酸，熔點(diǎn)122-124℃;
N-(1(1S-乙酯基-正十三烷基)-S-苯丙氨酸，熔點(diǎn)116-118℃;
N-(1(RS)-乙酯基-正十三烷基)-S-苯丙氨酸，熔點(diǎn)87-90℃。
5)2-[N-(1S-乙酯基-正庚基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯在-8℃時(shí)，將6.0ml無水三乙胺和8.2ml50%丙基膦酸酐的二氯甲烷溶液連續(xù)滴加到2.3g(8.9mmol)N-(1S-乙酯基-正庚基)-S-丙氨酸和2.8g(10.0mmol)(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯在110ml無水二甲基甲酰胺的溶液中。反應(yīng)液在室溫下放置一周，然后用乙酸乙酯稀釋，分別用飽和碳酸鈉溶液、10%檸檬酸溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥并濃縮，殘余物(3.9克)用色譜法純化(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯7/3)。
產(chǎn)量1.2g(28%)油狀物，[α]25D＝-46.6°(c＝1，甲醇)下列化合物可用類似方法得到2-[N-(1R-乙酯基-正庚基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯，[α]25D＝-32.5°(c＝0.79，甲醇);
2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1R，3R，5R)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯，[α]25D＝-1.9°(c＝1，甲醇)。
6).(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯，6a)2-叔丁酯基-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯，在0℃下，將39.2g(0.18mmol)二叔丁基二碳酸酯(dicarbonate)在600ml無水二氯甲烷中的溶液慢慢地逐滴加到40.0g(0.163mmol)(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯和23.4ml(0.169mol)無水三乙胺在300ml無水二氯甲烷中的溶液內(nèi)，0℃下，該混合物攪拌15分鐘，在室溫下，攪拌1小時(shí)。然后分別用10%檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，干燥和濃縮。
產(chǎn)量55.6g油狀物，[α]25D＝-1.2°(c＝2，甲醇)6b)2-叔丁酯基-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸55.6g(0.161mmol)芐酯(見例6a)在21乙醇中的溶液在4g鈀/炭(10%)作用下，于室溫下進(jìn)行氫化2.5小時(shí)，抽濾除去催化劑，濃縮濾液。
產(chǎn)量37.3g(90%)[α]25D＝+22.7°(c＝1，甲醇)6c)2-叔丁酯基-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯在40℃下，將32.3g(0.127mmol)酸(見例6b)和25.3g(0.253mol)碳酸氫鉀在500ml二甲基甲酰胺中的溶液攪拌1.5小時(shí)。冷卻后，逐滴加入48.9g(0.253mol)1-溴辛烷，室溫下，將混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，干燥，濃縮，粗產(chǎn)品用快速色譜法純化(900g硅膠，流動(dòng)相甲苯/乙醇95/5、99.5/0.5)。
產(chǎn)量35.4g(76%)油狀物[α]25D＝+5.7°(c＝1，甲醇)下列化合物可用類似方法制得2-叔丁酯基-(1R，3RS，5RS)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]-7-辛烯-3-羧酸正辛酯;
N-叔丁酯基-S-脯氨酸正辛酯。
6d)(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯在0℃下，將2.6g(7.0mmol)叔丁酯基化合物(見例6c)與9ml三氟乙酸一起攪拌1.5小時(shí)。過量的酸于真空下蒸除，殘余物溶解在水中，用碳酸氫鈉將溶液調(diào)至堿性，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相再用水洗一次，干燥、濃縮，產(chǎn)物迅速地進(jìn)一步反應(yīng)。
產(chǎn)量1.8g(95%)，為油狀物下列化合物可用類似的方法制得(1RS，3RS，5RS)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]-7-辛烯-3-羧酸正辛酯;
S-脯氨酸正辛酯7)2-叔丁酯基-(1RS，3RS，5RS)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]-7-辛烯-3-羧酸在冰冷卻下，將6.26g(28.7mmol)二叔丁基焦碳酸酯(dicarbonate)加入由78ml二噁烷/水(2∶1)、26.1ml 1N NaOH溶液和40g(26.1mmol)(1RS，3RS，5RS)-2-氮雜雙環(huán)[33.0]-7-辛烯-3-羧酸(順式內(nèi)外消旋體)組成的混合物中，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，用1N NaOH溶液調(diào)節(jié)溶液pH為9。反應(yīng)液經(jīng)濃縮，將殘余物溶于水中，加入乙酸乙酯并用飽和KHSO4溶液調(diào)至pH為2。兩相經(jīng)分離，水相用乙酸乙酯萃取二次以上，合并的有機(jī)相用水及飽和NaCl溶液洗滌，干燥，濃縮。
產(chǎn)量6.3g(96%)8)3-辛炔甲基磺酸酯于10℃在30分鐘內(nèi)，將7.47g(65mmol)甲基磺酰氯逐滴加到7.56g(60mmol)3-辛炔-1-醇和12.45ml(90mmol)三乙胺在225ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液依次用水、飽和NaHCO3和水洗滌，干燥，濃縮。
產(chǎn)量11.9g(97%)油狀物B.最終產(chǎn)物例9.2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯將2.07g(5mmol)2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸(ramipril)和0.50g(5mmol)KHCO置于25ml二甲基甲酰胺中，在40℃攪拌1.5小時(shí)，然后冷至室溫，向其中滴入1.16g(6mmol)1-溴辛烷的20ml二甲基甲酰胺溶液，在室溫下將混合物攪拌過夜，用0.1NHCl調(diào)溶液pH至6，混合物用水稀釋并用二氯甲烷萃取三次，合并的有機(jī)相經(jīng)干燥，濃縮，然后用柱色譜法純化(120g硅膠，流動(dòng)相甲苯/乙醇95/5)。
產(chǎn)量2.35g(89%)為油狀物，[α]25D＝-23.9°(c＝1，甲醇)
例10.2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯酸式馬來酸鹽將528mg(1mmol)例9中制得的胺溶解在20ml乙醚中，加入116mg(1mmol)馬來酸的4ml丙酮溶液。蒸去溶劑，用異丙醚將殘余物結(jié)晶。
產(chǎn)量0.51g(79%)無色晶體熔點(diǎn)89-90℃例11.2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸-2-辛炔酯酸式馬來酸鹽將2.08g(5mmol)2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸(ramipril)和1.00g(10mmol)KHCO3溶解在25ml二甲基甲酰胺中，在40℃攪拌1.5小時(shí)，冷至0℃，逐滴入2.30g(12mmol)E-1-溴代-2-辛烯在20ml二甲基甲酰胺中的溶液。在℃攪拌4小時(shí)，然后倒入500ml水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并的萃取液用飽和NaHCO3溶液洗滌兩次，用水洗三次，干燥，濃縮。粗產(chǎn)品(3.4g)用快速色譜法純化(125g硅膠，流動(dòng)相環(huán)乙烷/乙酸乙酯8/2和1/1)。
最后得到1.93g(73%)油狀物，并按與例10類似的方法將其轉(zhuǎn)變成酸式馬來酸鹽。
產(chǎn)量2.0g無色晶體熔點(diǎn)81-84℃
例12.2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸-3-辛炔酯酸式馬來酸鹽將4.9g(11.8mmol)2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸(ramipril)和2.4g(23.6mmol)KHCO3置于90ml二甲基甲酰胺中，在40℃攪拌2小時(shí)，然后加入2.41g(11.8mmol)甲基磺酸酯(由例8制得)在30ml二甲基甲酰胺中的溶液，在40℃將混合物繼續(xù)攪拌9小時(shí)。然后用250ml水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液和水洗滌，干燥，濃縮。粗產(chǎn)品(5.6g)用色譜法純化(200g硅膠，流動(dòng)相甲苯/乙醇99/1)，得到3.45g(56%)油狀產(chǎn)物，按例10類似方法，使1.3g產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成酸式馬來酸鹽。
產(chǎn)量0.8g無色晶體熔點(diǎn)68-70℃例13.2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸乙酯酸式馬來酸鹽將1.43g(2.8mmol)由例19制得的羧酸溶于25ml乙醇的鹽酸溶液中，在室溫下攪拌。5天后再加入25ml乙醇的鹽酸溶液，繼續(xù)攪拌過夜，濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3溶液洗三次，用水洗一次，干燥，濃縮。粗產(chǎn)品(1.16g)用快速色譜法純化(80g硅膠，流動(dòng)相甲苯/乙醇99/1)，得到0.62g(42%)油狀物，按例10類似方法將其轉(zhuǎn)變成酸式馬來酸鹽。
產(chǎn)量0.50g無色晶體熔點(diǎn)84-86℃例14.2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸-5-壬酯在0℃，將1.31g(7.5mmol)偶氮二羧酸二乙酯的10ml無水四氫呋喃溶液逐滴加入1.97g(7.5mmol)三苯基膦和0.72g(5mmol)5-壬醇在100ml無水四氫呋喃中的溶液內(nèi)，攪拌10分鐘，然后在0℃下，加入2.08g(5mmol)2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸(ramipil)的25ml無水四氫呋喃溶液，在0℃攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)液，殘余物溶于乙酸乙酯中，用2NNaOH溶液洗二次，水洗一次，干燥，濃縮，粗產(chǎn)品(5.0g)用快速色譜法純化二次(200g硅膠，流動(dòng)相(a)甲苯/乙醇99/1(b)二氯甲烷/乙酸乙酯9/1)。將得到的粗產(chǎn)品1.74g(64%)按上述方式轉(zhuǎn)變成酸式馬來酸鹽。
產(chǎn)量1.6g(49%)熔點(diǎn)103-105℃例15.2-[N-(1S- 酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸二苯甲基酯在室溫下，將0.59g(3mmol)二苯酮腙在12ml乙醚中的溶液逐滴加到2.95g過氧化鎳水合物在12ml乙醚中的懸浮液內(nèi)，攪拌1小時(shí)，經(jīng)硅藻土抽濾紫色溶液并濃縮。得到3mmol二苯基重氮甲烷，將其溶解在32ml無水丙酮中，用冰冷卻，然后逐滴加到1.31g(2.5mmol)2-[N-(1S- 酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸(見例45)在32ml無水丙酮中的溶液內(nèi)。然后混合物在室溫下攪拌38小時(shí)，濃縮，粗產(chǎn)品用柱色譜法純化(硅膠，流動(dòng)相甲苯/乙醇99.5/0.5和環(huán)己烷/乙酸乙酯8/2)。
產(chǎn)量1.63g(95%)油狀物[α]25D＝-57.9°(c＝1，甲醇)例16.2-[N-(3-環(huán)己基-1S-乙酯基丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯將1.8g(6.7mmol)辛酯(見例6d)、1.92g(6.7mmol)N-(3-環(huán)己基-1S-乙酯基丙基)-S-丙氨酸和4.6ml無水三乙胺溶解在30ml無水二甲基甲酰胺中，冷卻至-5℃，將6.7ml 50%的丙基膦酸酐二氯甲烷溶液慢慢滴加到上述溶液中，室溫下攪拌過夜，將反應(yīng)液倒入200ml水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機(jī)相用水、10%檸檬酸溶液、飽和Na2CO3溶液和飽和NaCl溶液洗滌、干燥、濃縮，粗產(chǎn)品(3.1g)用快速色譜法純化(120g硅膠，流動(dòng)相甲苯/乙醇199/1)。
產(chǎn)量2.48g(69%)無色油狀物[α]25D＝-26.4°(c＝1，甲醇)
例17.2-[N-(1S-乙酯基-正十三烷基)-S-苯基-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯將3.5ml(25mmol)無水三乙胺和5.0ml 50%的丙基膦酸酐二氯甲烷溶液，依次滴加到2.1g(5mmol)N-(1S-乙酯基-正十三烷基)-S-苯丙氨酸和1.4g(5mmol)(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯在80ml無水二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)，室溫下攪拌過夜。然后將其倒入水中，用乙酸乙酯萃數(shù)次，合并的萃取液分別用水、10%檸檬酸溶液、飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液洗滌，干燥，濃縮，粗產(chǎn)品(3.15g)用快速色譜法純化(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯7/3)。
產(chǎn)量2.76g(85%)，為油狀物[α]20D＝-8.0°(c＝0.97，乙醇)例18.2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯將6.0g(43.4mmol)無水三乙胺和9.2g4-苯基-2R-(三氟甲基磺酸基)-丁酸正辛酯溶解在20ml無水二氯甲烷中，在0℃將該溶液連續(xù)滴加到9.3g(21.7mmol)三氟乙酸鹽(見例3b)在100ml無水二氯甲烷中的溶液內(nèi)。讓其溫度上升至室溫，攪拌2.5小時(shí)，用水萃取三次，干燥，濃縮，粗產(chǎn)品(11.4g)用快速色譜法純化(450g硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1，8/2，7/3)。
產(chǎn)量6.95g(54%)，為油狀物25D＝-35.1°(c＝1，甲醇)例19.2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁銨鹽對(duì)5.45g(9.2mmol)芐酯(見例18)在300ml乙醇中的溶液，在室溫下用1g鈀/炭(10%)作催化劑，進(jìn)行20分鐘氫化，吸濾除去催化劑，濃縮后得到4.1g(89%)2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸。
將190mg叔丁胺加到1.3g上述酸的乙醇溶液中，蒸除溶劑，用異丙醚將殘余物結(jié)晶。
產(chǎn)量1.27g(86%)，無色晶體熔點(diǎn)141-143℃例20.2-[N-(1S-羧基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯把2.65g(5mmol)乙酯(見例9)溶于18ml四氫呋喃中，加入7.5ml1NNaOH溶液，室溫下攪拌48小時(shí)，再加入7.5ml1N鹽酸中和。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物懸浮于水中，用乙酸乙酯萃取兩次，然后用飽和NaCl溶液洗滌合并的有機(jī)相，干燥，濃縮，粗產(chǎn)品(2.05g)用色譜法純化(80g硅膠，流動(dòng)相甲苯/乙醇9/1)。得到的產(chǎn)品1.15g(46%)放入50ml石油醚中研磨，置于陰冷處，用酬吸法進(jìn)行分離并干燥。
產(chǎn)量0.83g無色晶體，
熔點(diǎn)56-61℃本發(fā)明中的下述化合物也可用合適的起始物質(zhì)按例9-例20中已敘述過的方法制得。
例212-[N-(1S-乙酯基-正庚基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯例222-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正癸酯[α]25D＝-25.8°(c＝1，甲醇)例232-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正十四烷酯[α]25D＝-19.8°(c＝1，甲醇)例242-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸2-辛炔酯酸式馬來酸鹽溶點(diǎn)70-72℃
例252-[N-(1S-異丁酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯[α]25D＝-23.7°(c＝1，甲醇)例262-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯[α]25D＝-18.6°(c＝1，甲醇)例272-[N-(1S-正十八烷酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯[α]25D＝-15.2°(c＝1，甲醇)例281′-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-螺[二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-5-S-羧酸正辛酯例291′-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-螺[二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-5′S-羧酸正壬酯酸式馬來酸鹽熔點(diǎn)110℃例301′-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-螺[二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-5′S-羧酸正癸酯酸式馬來酸鹽熔點(diǎn)96℃例312-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1R，3R，5R)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯[α]25D＝-.0°(c＝1，甲醇)例322-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-R-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯[α]25D＝+18.0°(c＝1，甲醇)例332-[N-(1R-乙酯基-3-苯丙基)-R-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯[α]25D＝+9.4°(c＝1，甲醇)例342-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯[α]25D＝+21.2°(c＝1，甲醇)例352-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1R，3R，5R)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]-7-辛烯-3-羧酸正辛酯[α]25D＝-51.4°(c＝1，甲醇)例36N-[N′-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-S-脯氨酸正辛酯酸式馬來酸鹽熔點(diǎn)105-107℃例372-[N-(1S-乙酯基-正十三烷基)-S-苯丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸[α]20D＝+27.2°(c＝1，甲醇)例382-[N-(1S-乙酯基-正十三烷基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯例392-[N-(1R-乙酯基-正十三烷基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯例402-[N-(1S-十八烷酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯[α]25D＝-28.6°(c＝1，甲醇)例412-[N-(1S-孟酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯[α]25D＝-(3.2°(c＝1，甲醇)例422-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸3，3-二苯基正丙基酯酸式馬來酸鹽熔點(diǎn)122-124℃例431′-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-螺[二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-5′S-羧酸5-壬酯酸式馬來酸鹽熔點(diǎn)121℃
例442-[N-(1S-十八烷酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁銨鹽熔點(diǎn)133-135℃例452-[N-(1S- 酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1R，3R，5R)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁銨鹽熔點(diǎn)164-167℃例462-[N-(1R-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯[α]25D＝-30.8°(c＝1，甲醇)例472-[N-(1R-乙酯基-3-苯丙基)-R-丙氨酰]-(1R，3R，5R)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯酸式馬來酸鹽。
熔點(diǎn)89-93℃例482-[N-(1S-甲酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯[α]25D＝-38.0°(c＝1，甲醇)例492-[N-(1S-芐酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯[α]25D＝-34.3°(c＝1，甲醇)例502-[N-(1S-羧基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正癸酯熔點(diǎn)52℃
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的鹽的制備方法， 其中n=2，R是可任選取代的有1-18個(gè)碳原子的脂肪族基、可任選取代的有3-20個(gè)碳原子的脂環(huán)族基或可任選取代的有6-12個(gè)碳原子的芳香族基，R1是式為R1-、CH(NH2)-COOH的天然α-氨基酸的側(cè)鏈，如果需要，可將該側(cè)鏈保護(hù)起來，R2是氫原子、可任選取代的有1-18個(gè)碳原子的脂肪族基、芐基或可任選取代的有3-20個(gè)碳原子的脂環(huán)族基，R3是氫原子、可任選取代的有1-18個(gè)碳原子的脂肪族基或可任選取代的有7-20個(gè)碳原子的芳基脂肪族基，R4和R5與帶有它們的原子一起形成有3-15個(gè)碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)體系，其中有如下限制條件AR2是可任選取代的有7-18個(gè)碳原子的脂肪族基或可任選取代的有7-20個(gè)碳原子的脂環(huán)族基，并且n、R、R1、R3、R4和R5的含義同上，或BR3是可任選取代的有7-18個(gè)碳原子的脂肪族基或可任選取代的有7-20個(gè)碳原子的芳基脂肪族基，并且n、R、R1、R2、R4和R5的含義同上，或CR是可任選取代的有9-18個(gè)碳原子的脂肪族基，并且n、R1、R2、R3、R4和R5的含義同上，但不包括2-[1S-乙酯基-3-苯丙基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯、2-[N-(1S-羧基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯及其生理上可以耐受的鹽，該方法包括a)使式ⅩⅣ化合物 與式ⅩⅤ化合物反應(yīng)， 其中，R、R1、R4、R5和n的含義與式Ⅰ中相同，并且i)O2定義同式I中的R2，但不代表氫，或表示可容易地被酸、堿及氫解作用脫去的羧基保護(hù)基，Q3表示氫，Y表示氫，或可以被親核取代的離去基團(tuán)，Q的定義同式Ⅰ中的R3，但不代表氫，或Y表示 ，并且Q為有1-18個(gè)碳原子的亞烷基，或ii)Q2表示氫，Q的定義同式Ⅰ中的R3，但不代表氫，或表示可容易地被酸、堿或氫解作用脫去的羧基保護(hù)基，Y表示氫基或可被親核取代的離去基團(tuán)，Q定義同式Ⅰ中的R2，但不代表氫，或Y表示 且Q為有1-18個(gè)碳原子的亞烷基，或者b)使式IX化合物與式X化合物反應(yīng)， 其中R、R2和n的含義與式I中相同， 其中R1、R3、R4和R5的含義與式I中相同，或者c)按已知的肽偶合的類似方法，使式XI化合物與式XⅡ化合物反應(yīng)， 其中，R3、R4和R5的含義與式I中相同， 其中n、R、R1和R2的含義與式I中相同，當(dāng)由這種方法得到的化合物中的Q2或Q3表示可被酸、堿或氫解作用脫去的保護(hù)基時(shí)，如果需要，可用酸、堿處理或進(jìn)行氫化以脫去保護(hù)基，并且可以任選將用上述方法得到的式I化合物轉(zhuǎn)變生理上可以耐受的鹽。
2.權(quán)利要求1中所述的式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的鹽的制備方法，式Ⅰ中n＝2，R是有4-10個(gè)碳原子的脂肪族基、有6個(gè)碳原子的脂環(huán)族基和芳香族基，R1是甲基或芐基，R2是氫原子、有1-18個(gè)碳原子的脂肪族基、芐基或有6-10個(gè)碳原子的脂環(huán)族基，R3為氫原子、有2-14個(gè)碳原子的脂肪族基或有7-15個(gè)碳原子的芳基脂肪族基，R4和R5與帶有它們的原子一起形成有3-11個(gè)碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)體系，同時(shí)還應(yīng)滿足下落條件AR2是有7-18個(gè)碳原子的脂肪族基或是有7-10個(gè)碳原子的脂環(huán)族基，n、R、R1、R3、R4和R5的含義同前，或BR3是有7-14個(gè)碳原子的脂肪族基或是有7-15個(gè)碳原子的芳基脂肪族基，n、R、R1、R2、R4和R5的含義同前，或CR是有9或10個(gè)碳原子的脂肪族基，n、R1、R2、R3、R4和R5的含義前上。
3.權(quán)利要求1或2中所述的式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的鹽的制備方法，式Ⅰ中n＝2，R是正丁基、正癸基、環(huán)己基或苯基，R1為甲基或芐基，R2為氫、甲基、乙基、異丁基、正辛基、正十八烷基、芐基或 基，R3為氫、乙基、正辛基、正壬基、5-壬基、正癸基、正十四烷基、2-辛烯基、2-辛炔基、3-辛炔基、芐基、二苯甲基或3，3-二苯丙基，R4和R5與帶有它們的原子一起形成雜環(huán)系列，包括八氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯，螺[(二環(huán)[2.2.2]辛烷)-2，3′-吡咯烷，吡咯烷，或1，2，3，3a，4，6a-六氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯，同時(shí)應(yīng)滿足下列條件AR2為正辛基、正十八烷基、孟基，n、R、R1、R3、R4和R5的含義同上;BR3為正辛基、正壬基、5-壬基、正癸基、正十四烷基、2-辛烯基、2-辛炔基、3-辛炔基、二苯甲基或3，3-二苯丙基，n、R、R1、R2、R4和R5的含義同上，CR為正癸基，n、R1、R2、R3、R4和R5的含義已述及。
4.權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述制備一組式Ⅰ化合物，或其生理上可以耐受的鹽的方法，它們包括2-[N-(1S-乙酯基-正庚基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-乙酯基-3-環(huán)己基丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-乙酯基-正十三烷基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯，2-[N-(1R-乙酯基-正十三烷基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯，2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正癸酯，2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸-5-壬酯，2-[N-(1S-異丁酯-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸，2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸乙酯，2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯，2-[N-(1S-正十八酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-孟酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯，2-[N-(1S-孟酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸二苯甲酯，2-[N-(1S-羧基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]-7-辛烯-3-羧酸正辛酯，N-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-S-脯氨酸正辛酯，2-[N-(1S-甲酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-芐酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-羧基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正癸酯。
5.式Ⅺ化合物及其生理上可以耐受的鹽，式中R為正辛基、正壬基、5-壬基、正癸基、正十四烷基、2-辛烯基、2-辛炔基、3-辛炔基、芐基、二苯甲基、3，3-二苯丙基，R4和R5與帶有它們的原子一起形成含下列環(huán)的雜環(huán)系列八氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯，螺[(雙環(huán)[2.2.2]辛烷)-2，3′-吡咯烷，吡咯烷，或1，2，3，3a，4，6a-六氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯，但不包括(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯。
6.權(quán)利要求5所述式Ⅺ化合物的制備方法，該方法包括按與權(quán)利要求1a)類似的方法，使化合物Ⅺ(其中R4和R5的含義同權(quán)利要求5，R3為氫)，與化合物ⅩⅤ(其中Q定義同權(quán)利要求5中的R3，但不代表氫，Y為羥基或能被親核取代的離去基團(tuán))反應(yīng)，并且如果需要，將生成的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)楹线m的鹽。
7.應(yīng)用權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所述的化合物作為藥物。
8.應(yīng)用權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所述的化合物作為治療判別機(jī)能障礙的藥物。
9.含有有效量的權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所述的化合物及生理上適用載體的藥物的制作方法，該方法包括將有效化合物、載體、如果合適還有添加劑和/或輔助劑一起轉(zhuǎn)變成適當(dāng)?shù)膭┬汀?br> 全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一類新的氨基酸酯(I)及其生理上可耐受鹽的制備方法；式I中各符號(hào)的說明見說明書。
式I化合物及其生理上可耐受鹽具有抗病作用，它們可提高識(shí)別功能，適用于治療各種病因?qū)W上的判別機(jī)能障礙癥，例如阿耳茨海默氏癡呆或老年性癡呆病。
文檔編號(hào)D06F43/00GK1038473SQ8810528
公開日1990年1月3日 申請(qǐng)日期1988年6月10日 優(yōu)先權(quán)日1988年6月10日
發(fā)明者弗蘭茨·赫克, 約瑟夫·舒瑟爾特, 漢斯喬治·烏爾巴赫, 來納爾·海寧, 烏里奇·來爾赫, 沃夫-烏里奇·耐克爾, 沃夫崗·盧格 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司