一種右旋蘭索拉唑凍干組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了右旋蘭索拉唑的一種凍干組合物及其制備方法；依據(jù)本發(fā)明提供的方法制備的右旋蘭索拉唑凍干組合物可以在相對(duì)較低的pH環(huán)境下穩(wěn)定，提高臨床使用的順應(yīng)性。本發(fā)明提供的右旋蘭索拉唑凍干組合物在較低pH環(huán)境下仍具有有關(guān)物質(zhì)低的優(yōu)點(diǎn)，并且水分含量低。
【專利說(shuō)明】
一種右旋蘭索拉唑凍干組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明為醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及右旋蘭索拉唑的一種凍干組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 蘭索拉唑（lansoprazole)是日本武田公司開(kāi)發(fā)的質(zhì)子栗抑制劑，主要胃用于潰 瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征（ZolIinger-ElIison癥候群）、吻合口潰瘍 的治療。
[0003] 右旋蘭索拉挫（dexlansoprazole)是蘭索拉唑的單一光學(xué)異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)如式-I所 示。美國(guó)FDA于2009年1月批準(zhǔn)其以雙相控釋膠囊制劑形式上市；用于治療與非糜爛性胃 食管反流病相關(guān)的胃灼熱及不同程度的糜爛性食道炎。
[0004]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種右旋蘭索拉唑凍干組合物，相比于現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)的右旋蘭索 拉唑凍干組合物，其可以在相對(duì)較低的PH環(huán)境下穩(wěn)定，提高臨床使用的順應(yīng)性。
[0006] 本發(fā)明提供的右旋蘭索拉唑凍干組合物，由右旋蘭索拉唑、甘露醇、依地酸二鈉 和pH調(diào)節(jié)劑組成；當(dāng)所述凍干組合物溶于水中形成水溶液，水溶液中右旋蘭索拉唑濃度為 7. 5mg/mL時(shí)，水溶液的pH為配液pH。
[0007] 所述pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選地為NaOH。所述配液pH優(yōu)選地為9. 5~10. 5 ;更優(yōu)選地為為 9. 5 ~10〇
[0008] 優(yōu)選地，所述凍干組合物中右旋蘭索拉唑、甘露醇、依地酸二鈉的質(zhì)量比為15 : (30~60) : (1~2);更優(yōu)選地為15 : (40~50) : (1~1. 5)。本發(fā)明中甘露醇作為賦形劑、 依地酸二鈉作為穩(wěn)定劑。
[0009] 優(yōu)選地，本發(fā)明提供的右旋蘭索拉唑凍干組合物按照如下方法制備：
[0010] (a)取配液體積50~80%的水和配液體積5~10%的叔丁醇混合，加入甘露醇、 依地酸二鈉，攪拌溶解得第一中間溶液；更優(yōu)選地，水的體積為配液體積的65~75% ; [0011] (b)用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)第一中間溶液pH為配液pH，得第二中間溶液；
[0012] (c)將第二中間溶液溫度調(diào)節(jié)至0~10°C，更優(yōu)選地為4~10°C，向第二中間溶液 中加入右旋蘭索拉唑，攪拌溶解得第三中間溶液；
[0013] (d)向第三中間溶液加水至配液體積，可選地用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為配液pH，得第 四中間溶液；
[0014] (e)將第四中間溶液冷凍干燥獲得所述右旋蘭索拉唑凍干組合物；
[0015] 其中每15g右旋蘭索拉唑的配液體積為I. 5~3L，更優(yōu)選地每15g右旋蘭索拉唑 的配液體積為1. 8~2. 2L。
[0016] 使用NaOH調(diào)節(jié)pH時(shí)，存在加入NaOH過(guò)量將溶液pH調(diào)節(jié)至高于所期望的pH值 的可能性；在這種情況下，可以通過(guò)使用HCl調(diào)低溶液pH。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)調(diào)低后的溶液 pH，可能需要再次使用NaOH，或者NaOH與HCl的聯(lián)合調(diào)節(jié)pH。這一情形不應(yīng)當(dāng)被排除在本 發(fā)明的保護(hù)范圍之外。
[0017] 本發(fā)明中的NaOH -般是配制成水溶液用于調(diào)解pH，但直接采用固體NaOH不應(yīng)該 被排除在本發(fā)明的保護(hù)范圍之外。本發(fā)明中HCl -般指氯化氫的水溶液，即鹽酸，但直接采 用氣體氯化氫不應(yīng)該被排除在本發(fā)明的保護(hù)范圍之外。
[0018] 優(yōu)選地，制備本發(fā)明右旋蘭索拉唑凍干組合物的冷凍干燥的方法為：
[0019] (f)將第四中間溶液按以下順序調(diào)節(jié)溫度：（1)調(diào)節(jié)至-35~-25°C，保溫1~3小 時(shí)；（2)調(diào)節(jié)至3~10°C，保溫1~3小時(shí)；（3)調(diào)節(jié)至-20~-KTC，保溫1~3小時(shí)；（4) 調(diào)節(jié)至-45~-35°C，保溫1~3小時(shí)；
[0020] (g)調(diào)節(jié)凍結(jié)的第四中間溶液所處壓力不高于50pa，升高其溫度至-14~-6°C，保 溫8~12小時(shí)，繼續(xù)升高其溫度至25~35°C，保溫4~8小時(shí)獲得所述右旋蘭索拉唑凍干 組合物。
[0021] 更優(yōu)選地，制備本發(fā)明右旋蘭索拉唑凍干組合物的冷凍干燥的方法為：
[0022] (f)將第四中間溶液按以下順序調(diào)節(jié)溫度：⑴調(diào)節(jié)至約-32~_28°C，保溫1. 5~ 2. 5小時(shí)；（2)調(diào)節(jié)至5~8°C，保溫1. 5~2. 5小時(shí)；（3)調(diào)節(jié)至-17~-13°C，保溫1. 5~ 2. 5小時(shí)；（4)調(diào)節(jié)至-42~-38°C，保溫L 5~2. 5小時(shí)；
[0023] (g)調(diào)節(jié)凍結(jié)的第四中間溶液所處壓力不高于30pa，升高其溫度至-12~-8°C，保 溫9~11小時(shí)，繼續(xù)升高其溫度至28~32°C，保溫4~6小時(shí)獲得所述右旋蘭索拉唑凍干 組合物。
[0024] 進(jìn)入冷凍干燥設(shè)備后的第四中間溶液，不論其組成與狀態(tài)發(fā)生任何變化，直至其 中溶劑被除去成為右旋蘭索拉唑凍干組合物并移出冷凍干燥設(shè)備；對(duì)于處于這一過(guò)程中第 四中間溶液，本發(fā)明也將其稱為制品。
[0025] 本發(fā)明提供的右旋蘭索拉唑凍干組合物是通過(guò)將第四中間溶液分裝于藥用容器 中進(jìn)行冷凍干燥獲得的。
[0026] 優(yōu)選地，每一藥用容器中含有右旋蘭索拉唑IOmg~30mg ;更優(yōu)選地，含有右旋蘭 索拉唑 10mg、15mg、20mg、25mg 或 30mg。
[0027] 本發(fā)明中所述藥用容器為帶有彈性塞和卷邊鋁制蓋的琥珀色或無(wú)色的玻璃藥瓶 或任何適用于即時(shí)使用系統(tǒng)的琥珀色或無(wú)色容器。
[0028] 本發(fā)明所述藥用容器優(yōu)選地為西林瓶。更優(yōu)選地，本發(fā)明所使用的西林瓶的膠塞 在使用前已經(jīng)去除硅油。
[0029] 優(yōu)選地，本發(fā)明中西林瓶的膠塞在使用前經(jīng)95~100°C水洗滌1~2小時(shí)去除硅 油。更優(yōu)選地，洗滌后進(jìn)一步地包括干燥、滅菌環(huán)節(jié)。
[0030] 本發(fā)明提供的右旋蘭索拉唑凍干組合物具有在較低pH環(huán)境下（pH為9. 5~10. 5， 更優(yōu)選地為9. 5~10)穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，大大提高了臨床使用的的順應(yīng)性。本發(fā)明提供的右旋蘭 索拉唑凍干組合物即使在較低pH環(huán)境下仍具有有關(guān)物質(zhì)低的優(yōu)點(diǎn)，有關(guān)物質(zhì)低于0. 1%， 并且6個(gè)月加速放樣后其有關(guān)物質(zhì)仍低于1%。本發(fā)明提供的右旋蘭索拉唑凍干組合物還 具有水分含量低的優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員了解，下述實(shí)施例 不是對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
[0032] 實(shí)施例1
[0033] 處方：
[0034] 右旋蘭索拉唑 15g 甘露醇 50g 依地酸二鈉 1,% 注射用水 加至2L
[0035] 取I. 3L注射用水和0. 2L叔丁醇，攪拌下加入甘露醇、依地酸二鈉，攪拌溶解后，用 NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,溶液溫度降至約4°C后加入右旋蘭索拉唑，攪拌溶解，根據(jù)需 要用lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,加注射用水至溶劑體 積為2L。將藥液依次經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾后灌裝于西林瓶中，每瓶2mL藥液，半塞上丁基橡膠塞。
[0036] 對(duì)灌裝后的藥液制品進(jìn)行凍干。預(yù)凍階段：制品降溫至_30°C，保溫2小時(shí)；制品 升溫至5°C時(shí)，保溫2小時(shí)；制品降溫至-15°C，保溫2小時(shí)；制品降溫至-40°C，保溫2小 時(shí)。升華與干燥階段：降低冷阱溫度至不高于_40°C，開(kāi)啟真空栗控制制品所處箱室壓力不 高于30pa，制品升溫至-KTC，保溫10小時(shí)，制品繼續(xù)升溫至30°C，保溫4小時(shí)；壓緊膠塞。
[0037] 膠塞清洗：西林瓶所使用的膠塞使用前經(jīng)100°C注射用水洗滌1. 5小時(shí)，干燥、滅 菌。
[0038] 實(shí)施例2
[0039] 處方：
[0040] 右旋蘭索拉唑 Bg: 甘露醇 4〇g 依地酸二鈉 Ig 注射用水 加至2L
[0041] 取I. 3L注射用水和0.1 L叔丁醇，攪拌下加入甘露醇、依地酸二鈉，攪拌溶解后，用 NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,溶液溫度降至約10°C后加入右旋蘭索拉唑，攪拌溶解，根據(jù) 需要用lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,加注射用水至溶劑 體積為2L。將藥液依次經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾后灌裝于西林瓶中，每瓶2mL藥液，半塞上丁基橡膠 塞。
[0042] 對(duì)灌裝后的藥液制品進(jìn)行凍干。預(yù)凍階段：制品降溫至_30°C，保溫2小時(shí)；制品 升溫至5°C時(shí)，保溫2小時(shí)；制品降溫至-15°C，保溫2小時(shí)；制品降溫至-40°C，保溫2小 時(shí)。升華與干燥階段：降低冷阱溫度至不高于_40°C，開(kāi)啟真空栗控制制品所處箱室壓力不 高于30pa，制品升溫至-KTC，保溫10小時(shí)，制品繼續(xù)升溫至30°C，保溫5小時(shí)；壓緊膠塞。
[0043] 膠塞清洗：西林瓶所使用的膠塞使用前經(jīng)100°C注射用水洗滌1. 5小時(shí)，干燥、滅 菌。
[0044] 實(shí)施例3
[0045] 處方：
[0046] 右旋蘭索拉唑 15g 甘露醇 40g 依地酸二鈉 ：l,5g 注射用水 加至IL
[0047] 取I. 5L注射用水和0.1 L叔丁醇，攪拌下加入甘露醇、依地酸二鈉，攪拌溶解后，用 NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,溶液溫度降至約6°C后加入右旋蘭索拉唑，攪拌溶解，根據(jù)需 要用lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,加注射用水至溶劑體 積為2L。將藥液依次經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾后灌裝于西林瓶中，每瓶2mL藥液，半塞上丁基橡膠塞。
[0048] 對(duì)灌裝后的藥液制品進(jìn)行凍干。預(yù)凍階段：制品降溫至_30°C，保溫2小時(shí)；制品 升溫至5°C時(shí)，保溫2小時(shí)；制品降溫至-15°C，保溫2小時(shí)；制品降溫至-40°C，保溫2小 時(shí)。升華與干燥階段：降低冷阱溫度至不高于_40°C，開(kāi)啟真空栗控制制品所處箱室壓力不 高于30pa，制品升溫至-KTC，保溫10小時(shí)，制品繼續(xù)升溫至30°C，保溫5小時(shí)；壓緊膠塞。
[0049] 膠塞清洗：西林瓶所使用的膠塞使用前經(jīng)100°C注射用水洗滌1. 5小時(shí)，干燥、滅 菌。
[0050] 實(shí)施例4
[0051] 處方：
[0052] 右旋蘭索控唑 15g 甘露醇 50g 依地酸二鈉 Ig 注射用水 加至2L
[0053] 取I. 5L注射用水和0. 2L叔丁醇，攪拌下加入甘露醇、依地酸二鈉，攪拌溶解后，用 NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,溶液溫度降至約8°C后加入右旋蘭索拉唑，攪拌溶解，根據(jù)需 要用lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,加注射用水至溶劑體 積為2L。將藥液依次經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾后灌裝于西林瓶中，每瓶2mL藥液，半塞上丁基橡膠塞。
[0054] 對(duì)灌裝后的藥液制品進(jìn)行凍干。預(yù)凍階段：制品降溫至_30°C，保溫2小時(shí)；制品 升溫至5°C時(shí)，保溫2小時(shí)；制品降溫至-15°C，保溫2小時(shí)；制品降溫至-40°C，保溫2小 時(shí)。升華與干燥階段：降低冷阱溫度至不高于_40°C，開(kāi)啟真空栗控制制品所處箱室壓力不 高于30pa，制品升溫至-KTC，保溫10小時(shí)，制品繼續(xù)升溫至30°C，保溫5小時(shí)；壓緊膠塞。
[0055] 膠塞清洗：西林瓶所使用的膠塞使用前經(jīng)100°C注射用水洗滌1. 5小時(shí)，干燥、滅 菌。
[0056] 實(shí)施例5
[0057] 取實(shí)施例1~4中樣品各1瓶，分別用0. 9%氯化鈉溶液IOOmL復(fù)溶，測(cè)定復(fù)溶后 溶液24小時(shí)內(nèi)的穩(wěn)定性（環(huán)境溫度25 ±5 °C )，結(jié)果如表1所示。
[0058] 表 1
[0060] 實(shí)施例6
[0061] 處方：
[0062] 右旋蘭索拉唑 15g 甘露醇 5% 依地酸二鈉 Ig 注射用水 加至2L
[0063] 取I. 5L注射用水和0. 2L叔丁醇，攪拌下加入甘露醇、依地酸二鈉，攪拌溶解后，用 NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,溶液溫度降至約8°C后加入右旋蘭索拉唑，攪拌溶解，根據(jù)需 要用lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,加注射用水至溶劑體 積為2L。將藥液依次經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾后灌裝于西林瓶中，每瓶2mL藥液，半塞上丁基橡膠塞。
[0064] 對(duì)灌裝后的藥液制品進(jìn)行凍干。預(yù)凍階段：制品降溫至_30°C，保溫2小時(shí)；制品 升溫至5°C時(shí)，保溫2小時(shí)；制品降溫至-15°C，保溫2小時(shí)；制品降溫至-40°C，保溫2小 時(shí)。升華與干燥階段：降低冷阱溫度至不高于_40°C，開(kāi)啟真空栗控制制品所處箱室壓力不 高于30pa，制品升溫至-KTC，保溫10小時(shí)，制品繼續(xù)升溫至30°C，保溫5小時(shí)；壓緊膠塞。
[0065] 膠塞清洗：無(wú)。
[0066] 實(shí)施例7
[0067] 處方：
[0068] 右旋蘭索拉唑 15g: 甘露醇 4% 依地酸二鈉 L5g 注射用水 加至2L:
[0069] 取I. 6L注射用水，攪拌下加入甘露醇、依地酸二鈉，攪拌溶解后，用NaOH溶液調(diào) 節(jié)pH至9. 5~10,溶液溫度降至約6°C后加入右旋蘭索拉唑，攪拌溶解，根據(jù)需要用Imol/ L NaOH溶液和/或lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,加注射用水至溶劑體積為2L。將 藥液依次經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾后灌裝于西林瓶中，每瓶2mL藥液，半塞上丁基橡膠塞。
[0070] 對(duì)灌裝后的藥液制品進(jìn)行凍干。預(yù)凍階段：制品降溫至_30°C，保溫2小時(shí)；制品 升溫至5°C時(shí)，保溫2小時(shí)；制品降溫至-15°C，保溫2小時(shí)；制品降溫至-40°C，保溫2小 時(shí)。升華與干燥階段：降低冷阱溫度至不高于_40°C，開(kāi)啟真空栗控制制品所處箱室壓力不 高于30pa，制品升溫至-KTC，保溫10小時(shí)，制品繼續(xù)升溫至30°C，保溫5小時(shí)；壓緊膠塞。
[0071] 膠塞清洗：西林瓶所使用的膠塞使用前經(jīng)100°C注射用水洗滌1. 5小時(shí)，干燥、滅 菌。
[0072] 實(shí)施例8
[0073] 處方：
[0074] 右旋蘭索拉唑 Hg 甘露醇 40g. 依地酸二鈉 Ig 注射用水 加至2L
[0075] 取I. 3L注射用水和0.1 L叔丁醇，攪拌下加入甘露醇、依地酸二鈉，攪拌溶解后，用 NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,加入右旋蘭索拉唑，攪拌溶解，根據(jù)需要用lmol/L NaOH溶 液和/或lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,加注射用水至溶劑體積為2L。將藥液依次 經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾后灌裝于西林瓶中，每瓶2mL藥液，半塞上丁基橡膠塞。
[0076] 對(duì)灌裝后的藥液制品進(jìn)行凍干。預(yù)凍階段：制品降溫至_30°C，保溫2小時(shí)；制品 升溫至5°C時(shí)，保溫2小時(shí)；制品降溫至-15°C，保溫2小時(shí)；制品降溫至-40°C，保溫2小 時(shí)。升華與干燥階段：降低冷阱溫度至不高于_40°C，開(kāi)啟真空栗控制制品所處箱室壓力不 高于30pa，制品升溫至-KTC，保溫10小時(shí)，制品繼續(xù)升溫至30°C，保溫5小時(shí)；壓緊膠塞。
[0077] 膠塞清洗：西林瓶所使用的膠塞使用前經(jīng)100°C注射用水洗滌1. 5小時(shí)，干燥、滅 菌。
[0078] 實(shí)施例9
[0079] 處方：
[0080] 右旋蘭索拉唑 Bf 甘露醇 3% 依地酸二鈉 l,5g. 注射用水 加至2L·
[0081] 取I. 3L注射用水和0. 2L叔丁醇，攪拌下加入甘露醇、依地酸二鈉，攪拌溶解后，用 NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,溶液溫度降至約4°C后加入右旋蘭索拉唑，攪拌溶解，根據(jù)需 要用lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,加注射用水至溶劑體 積為2L。將藥液依次經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾后灌裝于西林瓶中，每瓶2mL藥液，半塞上丁基橡膠塞。
[0082] 對(duì)灌裝后的藥液制品進(jìn)行凍干。預(yù)凍階段：制品降溫至-40°C，保溫2小時(shí)。升華與 干燥階段：降低冷阱溫度至不高于_40°C，開(kāi)啟真空栗控制制品所處箱室壓力不高于30pa， 制品升溫至-l〇°C，保溫10小時(shí)，制品繼續(xù)升溫至30°C，保溫4小時(shí)；壓緊膠塞。
[0083] 膠塞清洗：西林瓶所使用的膠塞使用前經(jīng)100°C注射用水洗滌1. 5小時(shí)，干燥、滅 菌。
[0084] 實(shí)施例10有關(guān)物質(zhì)測(cè)定
[0085] 取實(shí)施例1~4與6~9中樣品在40±2°C、相對(duì)濕度75% ±5%條件下加速放樣 6個(gè)月，測(cè)定樣品有關(guān)物質(zhì)的變化。
[0086] 測(cè)定方法：取待測(cè)樣品5瓶，加混合溶劑[乙腈-三乙胺水溶液（水與三乙胺體 積比為60:1，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至10. 5) (35:65)]適量使溶解并定量轉(zhuǎn)移至同一 50mL量瓶 中并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取2mL，置IOOmL量瓶中，用混合溶劑稀釋 至刻度，搖勻，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用混合溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。 照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄V D)測(cè)定，用氨基十六烷基硅烷鍵合硅 膠為填充劑（推薦色譜柱為：250mmX4. 6mm，5ym或效能相當(dāng)?shù)纳V柱）；以乙腈-三乙胺 水溶液（水與三乙胺體積比為60:1，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至6. 2) (35:65)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng) 為285nm ;流速I(mǎi). 2mL/min ;柱溫30°C。精密量取對(duì)照溶液10 μ L注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢 測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%~25% ;再精密量取供試品溶液與對(duì) 照溶液各10 μ L，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的3. 5倍。供試品溶液 色譜圖中如有雜質(zhì)峰，雜質(zhì)峰面積與對(duì)照溶液主峰面積相等時(shí)表示雜質(zhì)含量為0. 20%。
[0087] 表2不同實(shí)施例加速放置有關(guān)物質(zhì)比較結(jié)果
[0089] 實(shí)施例11
[0090] 取實(shí)施例10中加速放樣實(shí)驗(yàn)樣品，照水分測(cè)定法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄 WM第一法A)測(cè)定樣品中水分含量。結(jié)果如表3所示。
[0091] 表3不同實(shí)施例加速放置水分含量比較結(jié)果
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種右旋蘭索拉唑凍干組合物，其特征在于由右旋蘭索拉唑、甘露醇、依地酸二鈉 和pH調(diào)節(jié)劑組成；當(dāng)所述凍干組合物溶于水中形成水溶液，水溶液中右旋蘭索拉唑濃度為 7. 5mg/mL時(shí)，水溶液的pH為配液pH ;所述pH調(diào)節(jié)劑為NaOH，所述配液pH為9. 5~10. 5。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干組合物，其特征在于所述配液pH為9. 5~10。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干組合物，其特征在于右旋蘭索拉唑、甘露醇、依地酸二鈉 的質(zhì)量比為15 : (30~60) : (1~2)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于所述組合物的制備方法 為： (a) 取配液體積50~80%的水和配液體積5~10%的叔丁醇混合，加入甘露醇、依地 酸二鈉，攪拌溶解得第一中間溶液； (b) 用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)第一中間溶液pH為配液pH，得第二中間溶液； (c) 將第二中間溶液溫度調(diào)節(jié)至0~10°C，向第二中間溶液中加入右旋蘭索拉唑，攪拌 溶解得第三中間溶液； (d) 向第三中間溶液加水至配液體積，可選地用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為配液pH，得第四中 間溶液； (e) 將第四中間溶液冷凍干燥獲得所述右旋蘭索拉唑凍干組合物； 其中每15g右旋蘭索拉唑的配液體積為1. 5~3L。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于每15g右旋蘭索拉唑的配液體積為 1. 8 ~2. 2L〇6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于步驟（a)中水的體積為配液體積的 65%~75% ;步驟（c)中第二中間溶液溫度調(diào)節(jié)至4~10°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求4~6中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于所述冷凍干燥的方法為： (f) 將第四中間溶液按以下順序調(diào)節(jié)溫度：（1)調(diào)節(jié)至-35~-25°C，保溫1~3小時(shí)； (2)調(diào)節(jié)至3~10°C，保溫1~3小時(shí)；（3)調(diào)節(jié)至-20~-10°C，保溫1~3小時(shí)；（4)調(diào) 節(jié)至-45~-35°C，保溫1~3小時(shí)； (g) 調(diào)節(jié)凍結(jié)的第四中間溶液所處壓力不高于50pa，升高其溫度至-14~-6°C，保溫 8~12小時(shí)，繼續(xù)升高其溫度至25~35°C，保溫4~6小時(shí)獲得所述右旋蘭索拉唑凍干組 合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求4~6中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于第四中間溶液分裝于藥用 容器中進(jìn)行冷凍干燥，每一藥用容器中含有右旋蘭索拉唑l〇mg~30mg。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于所述藥用容器為西林瓶，所述西林瓶的 膠塞在使用前已經(jīng)去除硅油。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述西林瓶的膠塞在使用前經(jīng)95~ 100°C水洗滌1~2小時(shí)去除硅油。
【文檔編號(hào)】A61K47/16GK105982865SQ201510062076
【公開(kāi)日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年2月5日
【發(fā)明人】趙小偉, 陳祥峰, 楊奇珍
【申請(qǐng)人】江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司