一種集超聲造影與熱療于一體的診療制劑的制備方法
【專利摘要】一種集超聲造影與熱療于一體的診療制劑的制備方法，其步驟是：1）將1?50mg有機(jī)—無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)和0.1?10mg聚乙二醇溶于0.1?1mL無水乙醇中；2）將1?25mg薄荷醇溶于1?20mL超純水中，水浴加熱至45℃，再與1?10mL吲哚菁綠的水溶液混合；3）將步驟1）中得到的有機(jī)—無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)和聚乙二醇的乙醇溶液在水浴超聲的條件下快速注入步驟2）得到的混合液中；4）探頭超聲后，得到內(nèi)腔包載有吲哚菁綠和薄荷醇及表面覆蓋有納米級(jí)厚度且生物相容性好的無機(jī)硅酸鹽殼層的有機(jī)—無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒。本發(fā)明的復(fù)合脂質(zhì)診療制劑能夠?qū)崿F(xiàn)在超聲可視化觀察下對(duì)腫瘤組織進(jìn)行光熱治療，且穩(wěn)定性好，對(duì)人體均無明顯毒副作用，制備方法簡單，設(shè)備要求較低。
【專利說明】
-種集超聲造影與熱療于一體的診療制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域，具體是設(shè)及一種集超聲造影與熱療于一體的診療 制劑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是一種具有高度異質(zhì)性和極強(qiáng)適應(yīng)性的疾病，需要根據(jù)病人的特點(diǎn)和疾病的 進(jìn)展選擇不同類型的診斷和治療方案。一類將診斷與治療功能一體化的納米診療制劑在腫 瘤治療領(lǐng)域逐漸興起。診療時(shí)聯(lián)用納米制劑能為患者提供各種個(gè)性化的診斷治療方案，從 而改善治療效果。因此，研發(fā)新型多功能納米診療制劑具有重要的意義，超聲成像是目前臨 床上廣泛應(yīng)用的診斷方法。
[0003] 超聲造影劑是一類能夠顯著增強(qiáng)超聲檢測信號(hào)的診斷制劑，其主要成分是微氣 泡。超聲造影劑可W增強(qiáng)背向散射信號(hào)，從而大大提高超聲診斷效果。目前，國內(nèi)臨床上用 到的超聲造影劑是聲諾維（SonoVue)，它是由憐脂包裹SF6氣體形成的微泡，粒徑是2~8 μ m。盡管WSonoVue為代表的微米級(jí)超聲造影劑，在不同程度上獲得了成功的應(yīng)用，但是仍然 存在許多問題:一方面是，粒徑大，因此僅局限于血池顯影，不易實(shí)現(xiàn)對(duì)其血管外疾病的診 斷與治療；另一方面是，聲諾維由于包膜材料為脂質(zhì)，脂質(zhì)性質(zhì)不夠穩(wěn)定，在體內(nèi)持續(xù)時(shí)間 不夠長，造影持續(xù)時(shí)間短，所W要利用微泡造影劑實(shí)現(xiàn)腫瘤的分子成像還存在一定的困難。 因此，尋找小型化、穿透力強(qiáng)的聲學(xué)造影劑便成為超聲影像領(lǐng)域重要的研究方向，也成為臨 床診斷和疾病治療的迫切需要。納米級(jí)超聲造影劑比商用的微泡造影劑小十倍左右，具有 血管外診斷的潛力。其粒徑小，可通過血管內(nèi)皮系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)血管外顯影。盡管納米級(jí)的超聲 造影劑可實(shí)現(xiàn)血管外顯影，但僅能用于癌癥的早期診斷。
[0004] 目前，研究較多的液態(tài)氣碳類超聲造影，如全氣己燒、全氣戊燒、全氣下燒等，液態(tài) 核屯、類造影劑主要通是過聚集的方式實(shí)現(xiàn)超聲顯影增強(qiáng)，但運(yùn)種方式不能達(dá)到較好的超聲 顯影效果。因此，科研工作者開發(fā)了一種固態(tài)核屯、類造影劑一一薄荷醇。薄荷醇是一種能產(chǎn) 生典型薄荷香味的天然的環(huán)類單祗化合物，W游離和醋的狀態(tài)存在，也稱為薄荷腦。有止 癢、止痛、防腐、刺激、麻醉、清涼、抗炎和抗菌劑等制藥應(yīng)用，可用于治療頭痛、神經(jīng)痛、痊癢 及呼吸道炎癥、萎縮性鼻炎、聲啞等。常用作香煙、牙膏、香水、飲料和糖果的添加劑。薄荷醇 的強(qiáng)揮發(fā)性極強(qiáng)，可在自然狀態(tài)下產(chǎn)生薄荷醇?xì)怏w微泡，起到增強(qiáng)超聲造影的效果。通過大 量實(shí)驗(yàn)證明，W薄荷醇為核屯、的超聲造影劑W其緩釋表現(xiàn)良好，包載率高，超聲效果好及超 聲持續(xù)時(shí)間長的特點(diǎn)而有望成為下一代臨床超聲造影劑。選用烙點(diǎn)較低，且在液態(tài)下易大 量揮發(fā)產(chǎn)生氣態(tài)微泡的固態(tài)類超聲造影劑通過靜脈注入機(jī)體后，可實(shí)現(xiàn)腫瘤組織超聲顯 影。
[0005] 近年來，光熱治療(Pho to therma 1 therapy )作為一種腫瘤治療新興的方法，因具 有定位治療、微創(chuàng)傷等優(yōu)點(diǎn)，已逐漸成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。光熱治療依賴于光熱轉(zhuǎn)換劑將 近紅外光(NIR)能轉(zhuǎn)換為熱能，利用正常組織和腫瘤細(xì)胞對(duì)溫度耐受能力的差異，達(dá)到既能 使腫瘤細(xì)胞調(diào)亡、又不損傷正常組織的治療目的。光熱治療已成為繼手術(shù)、放療、化療和免 疫療法之后的又一新的療法，是治療腫瘤的一種新的有效手段。目前，常見的光熱轉(zhuǎn)換劑包 括金納米棒、納米金殼、嗎I噪菁綠、聚化咯、石墨締、碳納米管等材料，其中嗎I噪菁綠是唯一 一種被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于人類醫(yī)學(xué)成像和診斷的試劑，其卓越的 光熱轉(zhuǎn)換效能和良好的安全性等優(yōu)勢(shì)，被人們廣泛研究應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)診斷及治療領(lǐng)域。 但是，游離的嗎I噪菁綠在極性溶劑中易迅速聚集，穩(wěn)定性較差，其在血漿中易被快速清除， 在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間短，運(yùn)些缺陷大大限制了嗎I噪菁綠的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于針對(duì)上述存在問題和不足，提供一種包載嗎I噪菁綠與薄荷醇， 且穩(wěn)定性好的集超聲造影與熱療于一體的有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)診療制劑的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案是運(yùn)樣實(shí)現(xiàn)的： 本發(fā)明所述的集超聲造影與熱療于一體的診療制劑的制備方法，其特點(diǎn)是包括W下步 驟： 1) 將l-50mg有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)和0.1-lOmg聚乙二醇溶于0.1-1血無水乙醇中； 2) 將l-25mg薄荷醇溶于l-20mL超純水中，水浴加熱至45°C，再與1-lOmL嗎I噪菁綠的水 溶液混合； 3) 將步驟1)中得到的有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)和聚乙二醇的乙醇溶液在水浴超聲的條件 下快速注入步驟2)得到的混合液中； 4) 探頭超聲后，得到內(nèi)腔包載有嗎I噪菁綠和薄荷醇及表面覆蓋有納米級(jí)厚度且生物相 容性好的無機(jī)娃酸鹽殼層的有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒。
[0008] 其中，所述步驟1)中的有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)既可W為：
[0009] 有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)是由一個(gè)分子連接兩個(gè)疏水性碳鏈和一個(gè)親水性的有機(jī)娃 燒分子組成的新型脂質(zhì)分子，運(yùn)種分子在水中能夠通過溶膠-凝膠和自組裝過程形成類脂 質(zhì)體，從而實(shí)現(xiàn)在類脂質(zhì)體的內(nèi)腔里包載有薄荷醇小液滴和嗎I噪菁綠溶液，在其表面覆蓋 有納米級(jí)厚度的生物相容性好的無機(jī)娃酸鹽殼層。
[0010] 所述步驟4)中的超聲時(shí)間為0.5-5min，超聲功率為30W，且工作3s停3s。
[0011] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下效果： (1) 本發(fā)明的復(fù)合脂質(zhì)診療制劑不僅能達(dá)到腫瘤部位和血管造影，而且可在造影的同 時(shí)對(duì)腫瘤局部進(jìn)行加熱，達(dá)到熱療殺死腫瘤細(xì)胞和組織的效果，從而實(shí)現(xiàn)在超聲可視化觀 察下對(duì)腫瘤組織進(jìn)行光熱治療的目的； (2) 本發(fā)明的復(fù)合脂質(zhì)診療制劑的造影效果持續(xù)長，由于納米顆粒表面覆蓋有納米級(jí) 厚度的無機(jī)娃酸鹽殼層，所W與傳統(tǒng)的脂質(zhì)超聲造影劑相比，硅氧烷網(wǎng)絡(luò)顯著增加了復(fù)合 脂質(zhì)的穩(wěn)定性，由于薄荷醇具有固-液-汽Ξ相轉(zhuǎn)變，因此能W溫和的方式連續(xù)不斷地產(chǎn)生 氣體微泡而非傳統(tǒng)的猛烈的相轉(zhuǎn)變，從而延長了復(fù)合脂質(zhì)診療制劑在體內(nèi)的血液循環(huán)時(shí) 間，為診斷提供了更多的時(shí)間； (3)本發(fā)明的復(fù)合脂質(zhì)診療制劑具有優(yōu)良的生物相容性和可降解性，所用原料嗎I噪菁 綠、薄荷醇等對(duì)人體均無明顯毒副作用，且制備方法簡單，設(shè)備要求較低。
[0012] 下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
【附圖說明】
[0013] 圖1為本發(fā)明診療制劑的結(jié)構(gòu)示意圖。
[0014] 圖2為本發(fā)明診療制劑的動(dòng)態(tài)光散射粒徑分布圖。
[0015] 圖3為本發(fā)明診療制劑的透射電子顯微鏡圖片。
[0016] 圖4為本發(fā)明診療制劑24h內(nèi)的穩(wěn)定性結(jié)果檢測圖。
[0017] 圖5為本發(fā)明診療制劑與游離的嗎I噪菁綠在紫外一可見分光光度儀中測量的光度 值示意圖。
[0018] 圖6為本發(fā)明診療制劑的光熱轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)結(jié)果示意圖。
[0019]圖7為本發(fā)明診療制劑在808nm激光照射5min后的體夕惦聲顯像圖片。
[0020] 圖8為本發(fā)明診療制劑的體外持續(xù)超聲顯像圖片。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 實(shí)施例1: 稱量Img有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)和0.1 mg聚乙二醇(DS陽-PEG2000)注入0.1血無水乙醇中 分散。取Img薄荷醇粉末加入到盛有ImL超純水的血清瓶中，水浴加熱到45°C，然后再加入 ImL濃度為Img/mL嗎I噪菁綠的水溶液。在水浴超聲條件下，將上述得到的有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂 質(zhì)和聚乙二醇的乙醇溶液快速注入到嗎I噪菁綠、薄荷醇和水的混合液中，得到預(yù)乳液。將預(yù) 乳液用超聲細(xì)胞破碎儀的探頭超聲0.5min(設(shè)置超聲功率為30w，工作3s，停3s)后，得到包 載嗎I噪菁綠和薄荷醇的娃脂質(zhì)納米乳液。最后透析除去游離的嗎I噪菁綠，即得內(nèi)腔包載有 嗎I噪菁綠和薄荷醇及表面覆蓋有納米級(jí)厚度且生物相容性好的無機(jī)娃酸鹽殼層的有機(jī)一 無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒。該復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒的結(jié)構(gòu)如圖1所示。
[0022] 實(shí)施例2: 稱量50mg有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)和1 Omg聚乙二醇(DS陽-PEG2000 )注入1血無水乙醇中分 散。取25mg薄荷醇粉末加入到盛有20mL超純水的血清瓶中，水浴加熱到45°C，然后再加入 lOmL濃度為Img/mL嗎I噪菁綠的水溶液。在水浴超聲條件下，將上述得到的有機(jī)一無機(jī)復(fù)合 脂質(zhì)和聚乙二醇的乙醇溶液快速注入到嗎I噪菁綠、薄荷醇和水的混合液中，得到預(yù)乳液。將 預(yù)乳液用超聲細(xì)胞破碎儀的探頭超聲5min(設(shè)置超聲功率為30w，工作3s，停3s)后，得到包 載嗎I噪菁綠和薄荷醇的娃脂質(zhì)納米乳液。最后透析除去游離的嗎I噪菁綠，即得內(nèi)腔包載有 嗎I噪菁綠和薄荷醇及表面覆蓋有納米級(jí)厚度且生物相容性好的無機(jī)娃酸鹽殼層的有機(jī)一 無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒。該復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒的結(jié)構(gòu)如圖1所示。
[0023] 實(shí)施例3: 稱量25mg有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)和5mg聚乙二醇(DS陽-PEG2000)注入5mL無水乙醇中分 散。取12mg薄荷醇粉末加入到盛有l(wèi)OmL超純水的血清瓶中，水浴加熱到45°C，然后再加入 5mL濃度為Img/mL嗎I噪菁綠的水溶液。在水浴超聲條件下，將上述得到的有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂 質(zhì)和聚乙二醇的乙醇溶液快速注入到嗎I噪菁綠、薄荷醇和水的混合液中，得到預(yù)乳液。將預(yù) 乳液用超聲細(xì)胞破碎儀的探頭超聲2min(設(shè)置超聲功率為30w，工作3s，停3s)后，得到包載 嗎I噪菁綠和薄荷醇的娃脂質(zhì)納米乳液。最后透析除去游離的嗎I噪菁綠，即得內(nèi)腔包載有嗎I 噪菁綠和薄荷醇及表面覆蓋有納米級(jí)厚度且生物相容性好的無機(jī)娃酸鹽殼層的有機(jī)一無 機(jī)復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒。該復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒的結(jié)構(gòu)如圖1所示。
[0024] 實(shí)施例4: 稱量5mg有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)和0.5mg聚乙二醇(DS陽-PEG2000)注入0.5血無水乙醇中 分散。取25mg薄荷醇粉末加入到盛有4mL超純水的血清瓶中，水浴加熱到45°C，然后再加入 ImL濃度為Img/mL嗎I噪菁綠的水溶液。在水浴超聲條件下，將上述得到的有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂 質(zhì)和聚乙二醇的乙醇溶液快速注入到嗎I噪菁綠、薄荷醇和水的混合液中，得到預(yù)乳液。將預(yù) 乳液用超聲細(xì)胞破碎儀的探頭超聲0.5min(設(shè)置超聲功率為30w，工作3s，停3s)后，得到包 載嗎I噪菁綠和薄荷醇的娃脂質(zhì)納米乳液。最后透析除去游離的嗎I噪菁綠，即得內(nèi)腔包載有 嗎I噪菁綠和薄荷醇及表面覆蓋有納米級(jí)厚度且生物相容性好的無機(jī)娃酸鹽殼層的有機(jī)一 無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒。該復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒的結(jié)構(gòu)如圖1所示。
[0025] 采用馬爾文(Malvern)激光粒度儀及Zeta電位儀測量上述實(shí)施例中獲得的復(fù)合脂 質(zhì)納米顆粒的粒徑為197.4 ± 6.9nm，電位為-12.5 ± 1.8mV，并得到如圖2所示的動(dòng)態(tài)光散射 粒徑分布柱狀圖。由圖2可W看出，烙融乙醇注入法制備得到的復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒的納米粒 徑分布范圍較窄，在200皿左右，透射電鏡照片如圖3所示。運(yùn)種小粒徑的納米顆粒能夠穿透 腫瘤血管壁到達(dá)腫瘤組織內(nèi)部，在腫瘤部位有望實(shí)現(xiàn)超聲造影顯像。
[0026] 對(duì)有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒的體外穩(wěn)定性進(jìn)行測試： 將上述實(shí)施例中制備的有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒分別分散在PH=7.4的憐酸緩沖 液和含有10%胎牛血清的憐酸緩沖液中，置于37°C的搖床上2地，每隔化用激光粒度儀測定 其粒徑變化，結(jié)果如圖4所示。從圖中可W看出該納米顆粒在模擬人體內(nèi)環(huán)境的條件下，粒 徑?jīng)]有明顯變化，說明納米顆粒的穩(wěn)定性良好，有望在體內(nèi)達(dá)到長時(shí)間循環(huán)。
[0027] 對(duì)有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒的紫外一可見分光光度值進(jìn)行測定： 將上述實(shí)施例中制備的有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒按照嗎I噪菁綠的濃度配制為化 g/mL，并測量其0D值。作為對(duì)照，將游離的嗎I噪菁綠也配制成相同的濃度測定其0D值。如圖5 所示，材料濃度僅為22yg/mL(嗎I噪菁綠濃度為4yg/mL)時(shí)，該復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒在波長為 808nm附近有明顯的吸收峰。與其對(duì)應(yīng)的同等濃度未包載入納米顆粒的嗎I噪菁綠的0D值大 致相等。從圖中可W看出，該復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒在波長為808nm激光照射下有明顯的光吸收 值，有望將吸收的光轉(zhuǎn)化為熱量。
[0028] 對(duì)有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒的光熱轉(zhuǎn)化效率進(jìn)行測定： 使用上述實(shí)施例中制備的有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒進(jìn)行光熱轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)，如圖6所 示，設(shè)置濃度不同的嗎I噪菁綠溶液，分別取上述溶液2mL置于石英比色皿中，比色皿外面用 避光紙包裹，在避光紙上取一面積為1cm2的透光孔，使用波長為808nm，功率為2w的激光儀 照射，照射距離為5cm，照射面積為1 cm2，照射時(shí)間為15min。如圖6所示，每個(gè)循環(huán)為30min， 前15min使用激光照射，后15min將激光儀關(guān)閉，每隔30s記錄一次溫度值，得到如圖6所示曲 線。從圖中可W看出，該納米顆粒在較低的濃度時(shí)仍然有較高的光熱轉(zhuǎn)化效率，當(dāng)濃度僅為 50yg/mL時(shí)納米顆粒溶液溫度即可達(dá)到65°CW上，可實(shí)現(xiàn)熱療殺死腫瘤組織的效果。
[0029] 對(duì)不同頻率下有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒的體外超聲顯像實(shí)驗(yàn)： 取上述實(shí)施例中制得的有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒ImL加入到盛有3mL脫氣水的滴 管中，同樣使用波長為808nm，功率為2w的激光進(jìn)行福照，福照時(shí)間為5min，福照距離5cm。福 照后置于溫度為37°C的水槽中，用多譜勒超聲診斷儀高頻探頭，機(jī)械指數(shù)(MI=0.4)，Depth =3.0cm。分別在頻率為f=3.5Hz、6.5Hz和8. OHz下掃查并保存圖片，W等量的生理鹽水作為 對(duì)照，比較不同頻率下復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒超聲顯影的差別，結(jié)果如圖7所示。從中可W看出， 該復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒在不同頻率下均有明顯的造影效果，在高頻探頭下造影效果更佳。運(yùn) 說明經(jīng)過激光福照后的復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒所包裹的薄荷醇由固體變成了液態(tài)，然后液體又 揮發(fā)變成了大量的氣體微泡，使該納米顆粒實(shí)現(xiàn)了 "固-液-氣"Ξ相的轉(zhuǎn)變，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)更好 的造影功能。運(yùn)種Ξ相轉(zhuǎn)變型的超聲造影劑既解決了超聲微泡造影劑的尺寸過大，只能進(jìn) 行血池示蹤顯像的缺點(diǎn)，又做到了微泡超聲造影劑的顯像效果。
[0030] 對(duì)有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒的體外超聲持續(xù)顯像試驗(yàn)： 按照不同頻率下有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒的體外超聲顯像實(shí)驗(yàn)的方法操作體外 超聲持續(xù)顯像實(shí)驗(yàn)，并記錄f=8.0Hz下的不同時(shí)間的超聲顯像圖像，如圖8所示。由圖中可 見，該復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒有長達(dá)25min的持續(xù)顯影效果，運(yùn)說明W有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)為外 殼材料的造影劑，在超聲聲場中有優(yōu)越的穩(wěn)定性和較高的耐聲壓性。
[0031] 本發(fā)明是基于嗎I噪菁綠的光熱轉(zhuǎn)化性質(zhì)，在波長為808nm紅外光的福照下，復(fù)合脂 質(zhì)體內(nèi)腔的嗎I噪菁綠溫度升高，可W殺死腫瘤細(xì)胞及組織。但是，由于存在薄荷醇的強(qiáng)揮發(fā) 性而使其功能喪失的非?？爝\(yùn)一難題。因此，本發(fā)明合成了有機(jī)-無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)來包載、膽 存并且基于溫度的變化來緩釋放薄荷醇。有機(jī)-無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)內(nèi)部包裹的薄荷醇受熱可進(jìn) 行固液氣Ξ相循環(huán)轉(zhuǎn)變，產(chǎn)生氣體微泡可用于超聲造影，從而達(dá)到超聲造影和光熱治療的 效果。
[0032] 本發(fā)明運(yùn)種連續(xù)可控的診斷治療制劑有望作為靈敏的溫度應(yīng)答多功能載體，通過 靜脈注射可實(shí)現(xiàn)超聲成像監(jiān)測下的光熱治療，在超聲的臨床應(yīng)用上有極為廣闊的發(fā)展前 景。
[0033] 本發(fā)明是通過實(shí)施例來描述的，但并不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制，參照本發(fā)明的描述，所 公開的實(shí)施例的其他變化，如對(duì)于本領(lǐng)域的專業(yè)人±是容易想到的，運(yùn)樣的變化應(yīng)該屬于 本發(fā)明權(quán)利要求限定的范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種集超聲造影與熱療于一體的診療制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟： 1) 將l-50mg有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)和0. l-10mg聚乙二醇溶于0.1-lmL無水乙醇中； 2) 將l-25mg薄荷醇溶于l-20mL超純水中，水浴加熱至45°C，再與Ι-lOmL吲哚菁綠的水 溶液混合； 3) 將步驟1)中得到的有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)和聚乙二醇的乙醇溶液在水浴超聲的條件 下快速注入步驟2)得到的混合液中； 4) 探頭超聲后，得到內(nèi)腔包載有吲哚菁綠和薄荷醇及表面覆蓋有納米級(jí)厚度且生物相 容性好的無機(jī)硅酸鹽殼層的有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)納米顆粒。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的集超聲造影與熱療于一體的診療制劑的制備方法，其特征在 于:所述步驟1)中的有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)為：3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的集超聲造影與熱療于一體的診療制劑的制備方法，其特征在 于:所述步驟1)中的有機(jī)一無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)為：4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的集超聲造影與熱療于一體的診療制劑的制備方法，其特征在 于:所述步驟4)中的超聲時(shí)間為0.5-5min，超聲功率為30W，且工作3s停3s。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK105920625SQ201610246252
【公開日】2016年9月7日
【申請(qǐng)日】2016年4月19日
【發(fā)明人】曹眾, 王春安, 蔣慶
【申請(qǐng)人】中山大學(xué)