一種他克莫司緩釋制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種他克莫司緩釋制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 他克莫司（Tacrolimus)是從鏈霉菌屬中分離出的一種發(fā)酵產(chǎn)物，是一種大環(huán)內(nèi)醋 類抗生素，化學(xué)名為：
[0003] [3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*， 26aR*] ]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26，26a-十六氨-5,19-二徑基-3-[2-(4-?基-3-甲氧基環(huán)已基)-1-甲基乙締基]-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-8-(2-丙締基)-15,19-環(huán)氧-3H-化晚并[2，l-c][l，4]氧雜氮雜環(huán)二+S碳燒-1，7,20,21(4H， 23H)-四酬一水合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示：
[0005] 他克莫司是一種新型的強(qiáng)效免疫抑制劑，主要通過抑制化-2、化-3、IFN-丫的釋放 來抑制IL-2R的表達(dá)，全面抑制T淋己細(xì)胞，其免疫抑制比環(huán)抱素強(qiáng)100倍。近年來，他克莫司 作為肝臟及腎臟移植手術(shù)后抗排斥反應(yīng)的一線藥物，同時(shí)在治療特應(yīng)性皮炎、系統(tǒng)性紅斑 狼瘡、自身免疫性眼病等自身免疫性疾病中也發(fā)揮著積極的作用。
[0006] 他克莫司由日本藤澤制藥株式會(huì)社(現(xiàn)為安斯泰來制藥有限公司）于1984年研發(fā) 上市，主要用于預(yù)防肝臟或腎臟移植術(shù)后的移植物排斥反應(yīng)和治療肝臟或腎臟移植術(shù)后應(yīng) 用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應(yīng)?，F(xiàn)已在多個(gè)國(guó)家上市。他克莫司在抑1.2 ~pH7.4的水溶液中的溶解性均較低，且溶解性無 pH依賴性，但其滲透性為較高，屬于低溶 解高滲透性藥物，按照BCS分類屬于II類。
[0007] 他克莫司上市的劑型有口服速釋制劑、口服緩釋制劑、外用制劑及注射劑等。在臨 床應(yīng)用方面，他克莫司口服速釋制劑需要每天多次給藥，運(yùn)對(duì)肝臟或腎臟移植術(shù)后長(zhǎng)期服 用的患者來說存在一定的順應(yīng)性問題。同時(shí)，一天多次給藥引起血藥濃度波動(dòng)較大，故也存 在一定的臨床安全性問題。他克莫司緩釋制劑1天1次給藥后在24小時(shí)內(nèi)持續(xù)有效，從而解 決了在不降低療效的前提下提高患者的依從性，同時(shí)，又能降低因頻繁給藥引起血藥濃度 波動(dòng)引起的安全性問題。因此，近年來他克莫司口服緩釋制劑在臨床上獲得較高的評(píng)價(jià)及 應(yīng)用。
[0008] 他克莫司屬于低溶解高滲透性藥物，在體內(nèi)的吸收量受藥物制劑的釋放量影響， 其釋放量卻又受藥物的溶解性影響，故提高他克莫司的溶解性，是他克莫司相關(guān)制劑需要 解決的首要技術(shù)問題。
[0009] 目前安斯泰來制藥有限公司生產(chǎn)的他克莫司緩釋膠囊(商品名為新普樂可復(fù)），W 及專利EP0240773、W091/19495、CNl 22911C、CN200810196516、CN200610036577、 CN201110060771等公開的他克莫司藥物組合物及其制備方法，均采用固體分散體法制備他 克莫司緩釋制劑。具體內(nèi)容為:采用溶劑法、烙融法等方法將他克莫司制成固體分散體，再 經(jīng)粉碎、娠磨或整粒后得到含他克莫司的顆?；蚍勰?，最后將顆?；蚍勰┡c其他適量輔料 混合后裝入膠囊或壓制成片劑，制備成他克莫司緩釋制劑。雖然上述技術(shù)能提高他克莫司 的釋放速率，但其固體分散體顆?；蚍勰┡c其他輔料混合時(shí)，因固體分散體顆?；蚍勰┡c 其他輔料之間的粒徑分布有一定的差異，存在混合過程中含量均一性難W保證的風(fēng)險(xiǎn)。同 時(shí)，采用固體分散技術(shù)操作較為繁瑣、生產(chǎn)成本較高。因此，有必要研發(fā)一種可顯著提高他 克莫司的釋放度，且配方、制備方法簡(jiǎn)單的他克莫司緩釋制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種他克莫司緩釋制劑，該緩 釋制劑1天1次給藥能確保24小時(shí)內(nèi)持續(xù)有效，從而解決了在不降低療效的前提下提高患者 的依從性而，且又能降低了因頻繁給藥引起血藥濃度波動(dòng)引起的安全性問題；同時(shí)其配方 和制備方法簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低。
[0011 ]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0012] -種他克莫司緩釋制劑，包括W下重量份計(jì)的制備原料:他克莫司微粉0.5~1.5 份、緩釋材料8~20份、填充劑70~80份、粘合劑2~10份和潤(rùn)滑劑0.5~2份。
[0013] 為了進(jìn)一步提高制劑的緩釋性，減少用藥次數(shù)，本發(fā)明對(duì)所述他克莫司緩釋制劑 配方進(jìn)行了優(yōu)選，具體包括W下重量份計(jì)的制備原料:他克莫司微粉1份、緩釋材料15份、填 充劑75份、粘合劑4份和潤(rùn)滑劑1份。
[0014] 進(jìn)一步的，所述他克莫司微粉的粒徑分布化0為3~祉m。
[0015] 進(jìn)一步的，所述緩釋材料為果膠和徑乙基甲基纖維素的組合物，所述果膠和徑乙 基甲基纖維素的重量比為1:(0.15~0.35)。再進(jìn)一步的，所述果膠和徑乙基甲基纖維素的 重量比為1:0.25。
[0016] 進(jìn)一步的，所述填充劑為甘露醇和預(yù)膠化淀粉的組合物，所述甘露醇和預(yù)膠化淀 粉的重量比為1:(0.5~1.0)。再進(jìn)一步的，所述甘露醇和預(yù)膠化淀粉的重量比為1:0.75。
[0017] 進(jìn)一步的，所述粘合劑為徑丙基纖維素和聚乙締化咯燒酬的組合物，所述徑丙基 纖維素和聚乙締化咯燒酬的重量比為(0.5~1):1。再進(jìn)一步的，所述徑丙基纖維素和聚乙 締化咯燒酬的重量比為0.7:1。
[0018] 進(jìn)一步的，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸儀。
[0019] 相應(yīng)的，本發(fā)明還提供了上述他克莫司緩釋制劑的制備方法，具體包括W下步驟：
[0020] Sl、控制超微粉碎機(jī)的進(jìn)氣壓力為0.4~0.7Mpa，粉碎壓力為0.5~0.8Mpa，將他克 莫司加入超微粉碎機(jī)中，控制加料速率為3g~5g/分鐘，對(duì)他克莫司進(jìn)行超微粉碎，并采用 MALVERN2000型激光粒度分析儀對(duì)粒徑分布進(jìn)行測(cè)定，控制粒徑分布化Q為3~祉m，得到他克 莫司微粉，備用；
[0021 ] S2、將填充劑、緩釋材料、粘合劑碎過100目篩，備用；
[0022] S3、采用高效濕法混合制粒機(jī)將所述他克莫司微粉與所述填充劑、緩釋材料及粘 合劑混合均勻，然后加入乙醇制軟材，采用24~30目篩制粒，得到濕顆粒；
[0023] S4、將所述濕顆粒在40°C~50°C進(jìn)行減壓干燥，采用快速水分測(cè)定儀在100°C下的 干燥失重控制在小于1.5%，然后用24~30目篩整粒，得到干顆粒；
[0024] S5、將所述干顆粒與潤(rùn)滑劑混合均勻后填充于膠囊殼中，即得他克莫司緩釋制劑。
[0025] 發(fā)明人在對(duì)他克莫司原料粒徑分布及處方組成研究過程中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)粒徑分布控制 在化0大于IOwii或化0小于3皿時(shí)，其釋放度均偏低。經(jīng)過試驗(yàn)研究分析得出，他克莫司為難溶 性藥物，當(dāng)藥物粒徑增大時(shí)(D90大于10WI1)，表面積減小，不利于藥物溶解，導(dǎo)致釋放度下降； 而他克莫司原料粒徑分布過于細(xì)小時(shí)化90小于3WI1)，雖然理論上粒徑減小利于藥物溶解，但 因原料粒徑過小，藥物微粒的重量減輕，導(dǎo)致藥物微粒從制劑中崩解分散后迅速漂浮于溶 出介質(zhì)表面，同時(shí)他克莫司原料疏水性強(qiáng)，使其藥物微粒無法潤(rùn)濕，致使其釋放度降低。進(jìn) 一步研究發(fā)現(xiàn)，即使將他克莫司微粉粒徑分布控制在化0為3~祉m，如果采用單一常規(guī)組分 的填充劑和粘合劑制備樣品，其樣品的體外釋放行為還是達(dá)不到要求(與原研市售品差異 較大）。
[0026] 進(jìn)一步地，通過大量深入細(xì)致地研究，發(fā)明人驚喜地發(fā)現(xiàn)：當(dāng)他克莫司微分化后， 控制粒徑分布化0為3~祉m，同時(shí)采用特定的處方組成（W-定比例的果膠和徑乙基甲基纖 維素的組合物作為緩釋材料，W-定比例的甘露醇與預(yù)膠化淀粉的組合物作為填充劑，W 一定比例的徑丙基纖維素和聚乙締化咯燒酬的組合物作為粘合劑，W硬脂酸儀作為潤(rùn)滑 劑）制成的緩釋制劑與原研市售品體外釋放行為一致性較好(相似因子f2大于60)，且產(chǎn)品 釋放均一性較好，質(zhì)量穩(wěn)定。與現(xiàn)有技術(shù)相比，操作簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本降低。
[0027] 本發(fā)明所述果膠(CAS號(hào)為9000-69-5，EI肥CS為232-553-0,分子式為CsHioOs，分子 量為150.1299)是一組聚半乳糖醒酸，具有良好的膠凝化和乳化穩(wěn)定作用，已廣泛用于食 品、醫(yī)藥、日化及紡織行業(yè)?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》2010年版限定其類別為藥用輔料，然而 在實(shí)際應(yīng)用中，經(jīng)檢索鮮見其作為藥用輔料尤其是緩釋材料使用。發(fā)明人驚喜地發(fā)現(xiàn)果膠 和徑乙基甲基纖維素按一定比例復(fù)配作為本發(fā)明制劑的緩釋材料，其可有效控制所述他克 莫司微粉的釋放行為，使制劑釋放行為與原研市售品相仿，且釋放均一性較好。
[00%]因此，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于：
[0029] (1)本發(fā)明將他克莫司采用超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉碎，控制他克莫司的粒徑分布 化0為3~祉m，再結(jié)合本發(fā)明原料配方制成緩釋制劑后藥物緩釋效果理想，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，釋 放均一性好，1天1次給藥能確保24小時(shí)內(nèi)持續(xù)有效，從而解決了在不降低療效的前提下提 高患者的依從性而，而且，又能降低因頻繁給藥引起血藥濃度波動(dòng)引起的安全性問題；
[0030] (2)本發(fā)明他克莫司緩釋制劑的釋放行為與市售同類型進(jìn)口藥物相似甚至比其更 優(yōu)，使國(guó)內(nèi)市場(chǎng)可W擺脫對(duì)售價(jià)高昂的進(jìn)口藥物的依賴，減輕患者負(fù)擔(dān)，使廣大用藥人群受 益；
[0031] (3)本發(fā)明他克莫司緩釋制劑配方簡(jiǎn)單，不需要額外添加表面活性劑或增溶劑、助 溶劑，不需要制作成固體分散體，采用常規(guī)的濕法制粒工藝制備樣品，得到與原研市售品體 外釋放曲線一致的產(chǎn)品，且產(chǎn)品釋放均一性較好，質(zhì)量穩(wěn)定，與現(xiàn)有技術(shù)相比，操作更簡(jiǎn)單， 生產(chǎn)成本更低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，具有很好的應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，可W使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更全面的 理解本發(fā)明，但不W任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0033] 實(shí)施例1
[0034] 配方；
[0036] 制備方法：
[0037] S1、控制超微粉碎機(jī)的進(jìn)氣壓力為0.6Mpa，粉碎壓力為0.7Mpa，將他克莫司加入超 微粉碎機(jī)中，控制加料速率為4g/分鐘，對(duì)他克莫司進(jìn)行超微粉碎，并采用MALVERN2000型激 光粒度分析儀對(duì)粒徑分布進(jìn)行測(cè)定，控制粒徑分布化0為祉m，得到他克莫司微粉，備用；
[003引S2、將填充劑、緩釋材料、粘合劑碎過100目篩，備用；
[0039] S3、采用高效濕法混合制粒機(jī)將所述他克莫司微粉與所述填充劑、緩釋材料及粘 合劑混合，然后加入乙醇制軟材，采用30目篩制粒，得到濕顆粒；
[0040] S4、將所述濕顆粒在45°C進(jìn)行減壓干燥，采用快速水分測(cè)定儀在100°C下的干燥失 重控制在小于1.5%，然后用30目篩整粒，得到干顆粒；
[0041] S5、將所述干顆粒與潤(rùn)滑劑混合均勻后填充于4號(hào)明膠囊殼中，即得他克莫司緩釋 制劑。
[0042]