乳鐵蛋白和兒童的記憶和學(xué)習(xí)速度的制作方法
【專利說明】乳鐵蛋白和兒童的巧憶和學(xué)習(xí)速度
[0001] 本發(fā)明整體設(shè)及嬰幼兒認(rèn)知功能的發(fā)育。更具體地講，本發(fā)明提供了使用乳鐵蛋 白來改善生理狀況（即非病理狀況)下嬰幼兒的記憶和/或?qū)W習(xí)速度，和/或用于促進(jìn)其大腦 的成熟。在一個(gè)方面，本發(fā)明示出了乳鐵蛋白具有改善健康嬰幼兒長期記憶(例如長期地點(diǎn) 記憶)的效用。
【背景技術(shù)】
[0002] 乳鐵蛋白化F)是乳清級(jí)分中的一種分子量為SOkDa的糖蛋白，它由703個(gè)氨基酸殘 基W及位于其N-端低聚糖鏈上的一到四分子的末端唾液酸（Sia)殘基組成。乳鐵蛋白最初 分離自乳汁，但也存在于其他體液(包括淚液、唾液、陰道分泌液、精液、鼻和支氣管分泌物、 膽汁、胃腸液、尿液）中，并且乳鐵蛋白在人的初乳和成熟乳中特別豐富，分別為6g/L和2g/L [1-4]。它屬于轉(zhuǎn)鐵蛋白家族，又稱乳轉(zhuǎn)鐵蛋白化TF)。乳鐵蛋白對(duì)于嬰幼兒展現(xiàn)出許多生物 學(xué)功能，例如調(diào)節(jié)腸道鐵的吸收、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抗氧化、抗癌、抗炎癥、W及保護(hù)機(jī)體免受 微生物感染[5,6]。
[0003] 建議所有嬰兒采用母乳喂養(yǎng)。然而，在一些情況下，母乳喂養(yǎng)并不夠，或者不成功， 或者出于醫(yī)學(xué)原因而不可取，或者母親根本不選擇母乳喂養(yǎng)或僅母乳喂養(yǎng)幾個(gè)星期。鑒于 運(yùn)些情況已經(jīng)開發(fā)出了嬰幼兒喂養(yǎng)配方。如今即食喂養(yǎng)配方已得到普遍使用，它在生命早 期為嬰幼兒提供營養(yǎng)補(bǔ)充或唯一的營養(yǎng)來源。可用它們代替母乳或?qū)⑺鼈兺溉橐黄鹩糜?喂養(yǎng)嬰幼兒。因此，如今嬰幼兒喂養(yǎng)配方在組成和功能上的設(shè)計(jì)一般都盡可能類似母乳。
[0004] 最近，越來越多證據(jù)已經(jīng)證實(shí)母乳喂養(yǎng)可提供長期的認(rèn)知優(yōu)勢。然而，解釋母乳喂 養(yǎng)和認(rèn)知發(fā)育之間的關(guān)系的內(nèi)在機(jī)制仍不清楚。乳鐵蛋白是人乳中第二豐富的蛋白質(zhì)，僅 少于酪蛋白[7]。有趣的是，每個(gè)乳鐵蛋白分子含有一至四個(gè)唾液酸殘基，并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表 明，唾液酸可能參與了學(xué)習(xí)和記憶[8，9 ]。
[0005] 因此本發(fā)明人認(rèn)為，乳鐵蛋白可在大腦快速生長時(shí)作為嬰幼兒大腦發(fā)育和認(rèn)知功 能的條件營養(yǎng)素起作用。如果是運(yùn)樣，乳鐵蛋白的早期攝入應(yīng)該在從胎兒時(shí)期到之后的生 命過程中均對(duì)腦的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生顯著影響。
[0006] 認(rèn)知是指信息處理能力，包括感知、學(xué)習(xí)、記憶、判斷和解決問題的能力。認(rèn)知功能 的評(píng)價(jià)是機(jī)制和功能之間關(guān)系的神經(jīng)科學(xué)研究的中屯、環(huán)節(jié)。一般來講，我們認(rèn)為學(xué)習(xí)和記 憶需要更高級(jí)的腦功能，而不是獲取簡單的神經(jīng)元響應(yīng)[10，11]。
[0007] 具體而言，記憶是生物體存儲(chǔ)、保留和回憶信息的智力能力。可被測試的記憶現(xiàn)象 包括：（1)認(rèn)識(shí)(記住了什么），（2)理解(運(yùn)是什么意思）；（3)語境/功能(為什么要記?。唬?) 策略（如何記?。?。記憶是一種復(fù)雜的屯、理過程，該屯、理過程與單個(gè)記憶領(lǐng)域過程并不是相 互獨(dú)立的。記憶與其他若干個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域有關(guān)，包括感覺記憶、聲音記憶和視覺記憶。
[000引記憶方面包括:
[0009]記憶是編碼、存儲(chǔ)和提取信息的過程。編碼允許來自外部世界的信息W化學(xué)和物 理刺激的形式傳遞到動(dòng)物的感官。存儲(chǔ)是記憶的第二階段或過程。運(yùn)需要?jiǎng)游?例如人)將 信息保持一段時(shí)間。最后，第=過程是提取存儲(chǔ)的信息。運(yùn)些信息必須被定位，并將其返回 到意識(shí)中。
[0010] 短期記憶（STM)允許在無復(fù)述情況下回憶幾秒到一分鐘時(shí)間內(nèi)的東西。短期記憶 編碼(例如)聲學(xué)信息，由神經(jīng)元通信的瞬態(tài)模式支持，并依賴于額葉(尤其是背外側(cè)前額葉 皮層)和頂葉區(qū)域，頂葉僅存儲(chǔ)項(xiàng)目幾秒鐘。
[0011] 工作記憶與短期記憶在一定程度上重疊。其概念是指在執(zhí)行復(fù)雜的認(rèn)知任務(wù)時(shí) (例如，學(xué)習(xí)，推理和理解），對(duì)所需信息進(jìn)行臨時(shí)存儲(chǔ)、處理和操作的主動(dòng)系統(tǒng)。
[0012] 動(dòng)物工作記憶是指對(duì)一個(gè)測試階段中使用的對(duì)象、刺激或位置的短期記憶，但運(yùn) 些對(duì)象、刺激或位置通常不處于各階段之間。
[0013] 長期記憶化TM)通過神經(jīng)連接中更穩(wěn)定和持久的變化而保持，所述神經(jīng)連接的變 化廣泛擴(kuò)散到整個(gè)大腦，可W持續(xù)少至幾日，長至數(shù)十年。長期記憶可存儲(chǔ)更為大量的信 息。沒有海馬體，新的記憶就不能存儲(chǔ)為長期記憶。
[0014] 空間記憶。在認(rèn)知屯、理學(xué)和神經(jīng)科學(xué)中，空間記是記憶的一部分，負(fù)責(zé)記錄有關(guān)動(dòng) 物的環(huán)境及其空間定向的信息。通常認(rèn)為，在人類和其他動(dòng)物中，空間記憶被概括為認(rèn)知地 圖?？臻g記憶表現(xiàn)在工作記憶、短期記憶和長期記憶之中。研究表明，大腦中存在與空間記 憶相關(guān)的特定區(qū)域。
[001引位置化區(qū)，也稱為物體位置化區(qū)，是空間記憶的重要形式，包括不同的子組件，每 個(gè)子組件處理記憶中特定類型的信息，即記憶物體、記憶位置、記憶物體相互之間的位置W 及在記憶中結(jié)合運(yùn)些特征。
[0016] 學(xué)習(xí)是獲取新的知識(shí)、行為、技能、價(jià)值觀或偏好，或者修改和加強(qiáng)現(xiàn)有的知識(shí)、行 為、技能、價(jià)值觀或偏好，并且可能設(shè)及綜合不同類型的信息。
[0017] 在評(píng)價(jià)用來研究認(rèn)知功能(例如學(xué)習(xí)和記憶)的動(dòng)物模型的效用時(shí)，有必要評(píng)估哪 些物種最為合適。早在40多年前就已認(rèn)識(shí)到用豬來進(jìn)行小兒大腦研究的可能性，運(yùn)是由于 豬與人在出生時(shí)期的全腦生長、大體解剖W及新生兒大腦生長模式都具有相似性。豬消化 系統(tǒng)與人類嬰幼兒具有相似的生理和解剖結(jié)構(gòu)，并且豬具有與人相當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)需求。運(yùn)些使 得小豬非常適合用于協(xié)同營養(yǎng)、代謝和分子研究[引。豬具有彌補(bǔ)曬齒動(dòng)物臨床前研究和人 類臨床試驗(yàn)之間的空白的潛力[11，12]。
[0018] -些研究提出了乳鐵蛋白作為膳食補(bǔ)充劑的潛在益處：
[0019] WO 2010/130641設(shè)及嬰幼兒腸道中神經(jīng)元的健康和發(fā)育。含有乳鐵蛋白的組合物 被證明可用于改善腸神經(jīng)系統(tǒng)、修復(fù)受損腸神經(jīng)系統(tǒng)，W及治療或預(yù)防與腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育 遲緩相關(guān)的疾病。
[0020] WO 2010/130643設(shè)及嬰幼兒的大腦健康和發(fā)育。補(bǔ)充有乳鐵蛋白的組合物被證明 可用于治療或預(yù)防大腦或神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育遲緩，特別是IUGR(宮內(nèi)生長受限）的嬰幼兒(如 地塞米松誘發(fā)的早產(chǎn)的模型所示）。
[0021] WO 2010/130646設(shè)及成人的大腦健康和大腦保護(hù)。補(bǔ)充有乳鐵蛋白的組合物被證 明可用于維持認(rèn)知功能W及預(yù)防認(rèn)知衰退和認(rèn)知障礙。
[0022] WO 2013/076101設(shè)及白質(zhì)。含有乳鐵蛋白的組合物被證明可用于促進(jìn)白質(zhì)的發(fā) 育，治療或預(yù)防白質(zhì)的發(fā)育遲緩，W及治療或預(yù)防白質(zhì)的損失。
[0023] US 2013/0150306設(shè)及含有乳鐵蛋白的基于乳的營養(yǎng)組合物。該專利特別地公開 了，為了調(diào)節(jié)屯、理壓力，向孩子施用非人源的乳鐵蛋白。
[0024] 運(yùn)些研究都沒有解決健康嬰幼兒記憶和學(xué)習(xí)的問題。
[0025] 因此，本發(fā)明的目的在于提供乳鐵蛋白的其他有益用途。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0026] 本發(fā)明的目的可通過獨(dú)立權(quán)利要求指定的主題實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的具體實(shí)施例在從屬 權(quán)利要求中指定。
[0027] 本發(fā)明的目的可通過使用乳鐵蛋白改善健康嬰幼兒記憶來實(shí)現(xiàn)。
[002引在一個(gè)實(shí)施例中，所述記憶為空間記憶，優(yōu)選地為位置記憶。
[0029] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述記憶為長期記憶，優(yōu)選地為長期空間記憶，更優(yōu)選地為長期 位置記憶。
[0030] 本發(fā)明的目的還可通過使用乳鐵蛋白提高健康嬰幼兒學(xué)習(xí)速度來實(shí)現(xiàn)。
[0031] 本發(fā)明的目的還可通過使用乳鐵蛋白促進(jìn)健康嬰幼兒大腦成熟來實(shí)現(xiàn)。
[0032] 在一個(gè)實(shí)施例中，被^100至400111肖/1^體重/天或105至350111肖/1^體重/天或125至 350mg/kg體重/天或110至300mg/kg體重/天，優(yōu)選140至290mg/kg體重/天或120至270mg/kg 體重/天或145至285mg/kg體重/天范圍內(nèi)的日攝入劑量施用給健康嬰幼兒。
[0033] 在優(yōu)選的實(shí)施例中，乳鐵蛋白的日攝入劑量為中等劑量，例如在100至200mg/kg體 重/天或100至175mg/kg體重/天或110至160mg/kg體重/天或120至150mg/kg體重/天范圍 內(nèi)，優(yōu)選128mg/kg體重/天或145mg/kg體重/天。運(yùn)里，"中等劑量"還可W稱為"中間劑量"或 "足夠劑量"。
[0034] 在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施例中，乳鐵蛋白W中等的日攝入劑量(例如在前面段落中 所指定)施用給健康嬰幼兒，用于提高學(xué)習(xí)速度和/或改善長期記憶。
[0035] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，乳鐵蛋白的日攝入劑量為高劑量，例如在220至320mg/ kg體重/天或225至325mg/kg體重/天或250至350mg/kg體重/天或230至310mg/kg體重/天或 240至300mg/kg體重/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選252mg/kg體重/天或285mg/kg體重/天。
[0036] 在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施例中，乳鐵蛋白W高的日攝入劑量(例如在前面段落中所 指定的)施用給健康嬰幼兒，用于改善長期記憶，特別是長期位置記憶。
[0037] 在一個(gè)實(shí)施例中，乳鐵蛋白的日攝入劑量被分為至少兩份、優(yōu)選至少=份、最優(yōu)選 四份。
[0038] 在一個(gè)實(shí)施例中，乳鐵蛋白被提供于可攝入的組合物中，此組合物優(yōu)選地為可攝 入的液體組合物，此組合物選自：人類食品、孕產(chǎn)婦營養(yǎng)組合物、第一階段奶 (startermUk)、成長奶(growing up mUk)、嬰幼兒喂養(yǎng)配方和嬰兒食品及飲料。
[0039] 在一個(gè)實(shí)施例中，乳鐵蛋白Wo. 1至2g/L、優(yōu)選0.25至1.5g/L、最優(yōu)選0.5至1. Og/L 范圍內(nèi)的濃度存在于液體可攝入組合物中。
[0040] 在優(yōu)選的實(shí)施例中，乳鐵蛋白濃度Wo. 3至0.7g/L范圍內(nèi)的濃度、優(yōu)選Wo. 5g/L的 濃度存在于液體可攝入組合物中。優(yōu)選地，將此類液體可攝入組合物施用給健康嬰幼兒，用 于提高學(xué)習(xí)速度和/或改善長期記憶。
[0041] 在可供選擇的優(yōu)選實(shí)施例中，乳鐵蛋白WO. 8至1.2g/L范圍內(nèi)的濃度，優(yōu)選W l.Og/L的濃度存在于液體可攝入組合物中。優(yōu)選地，將此類液體可攝入組合物施用給健康 嬰幼兒，用于改善長期記憶，特別是長期位置記憶。
[0042] 在一個(gè)實(shí)施例中，乳鐵蛋白W富集乳鐵蛋白的乳或乳清級(jí)分的形式被提供給健康 嬰幼兒。
[0043] 在乳鐵蛋白的用于改善健康嬰幼兒記憶的上述用途中，乳鐵蛋白可W通過富集乳 鐵蛋白的可攝入組合物形式使用。富集意味著將乳鐵蛋白添加到組合物中，使所得組合物 的乳鐵蛋白含量比沒有添加乳鐵蛋白的組合物的乳鐵蛋白含量高，或者采用某種方式對(duì)組 合物進(jìn)行處理，濃縮組合物中的天然乳鐵蛋白含量。
[0044] 乳鐵蛋白也可作為純的化合物提供。
[0045] 或者，乳鐵蛋白可作為富集乳鐵蛋白的級(jí)分被提供，例如富集乳鐵蛋白的乳類或 乳清級(jí)分。
[0046] 例如可W使用牛乳、人乳、山羊乳、駱駝乳、馬乳和/或驢乳作為乳或乳清源。也可 使用初乳。
[0047] 組合物W足夠有效的量施用。足W實(shí)現(xiàn)運(yùn)一點(diǎn)的量被定義為"有效劑量"。有效的 量將取決于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多個(gè)因素。精確用量取決于若干個(gè)體因素，例如嬰幼兒 的發(fā)育階段或體重。
[004引典型的富集乳鐵蛋白的組合物可包含至少1.6g/L的乳鐵蛋白。
[0049]例如，本發(fā)明中所用的組合物含有乳鐵蛋白的濃度可至少為0.75% (重量比），優(yōu) 選地至少含有1% (重量比）的乳鐵蛋白。在一個(gè)實(shí)施例中，待施用的組合物的量對(duì)應(yīng)于如下 乳鐵蛋白攝入量:至少0