一種用于治療肌萎縮性側索硬化癥的β受體阻滯劑的S-對映體富集組合物的制作方法
【專利說明】-種用于治療肌萎縮性側索硬化癥的P受體阻滯劑的S-對映體富集組合物 相關申請的交叉引用
[0001] 本申請要求于2013年3月14日提交申請的美國臨時專利申請序列號61/786, 235 的優(yōu)先權權益，在此W引用的方式將其全部并入到本文中。
技術領域
[0002] 本發(fā)明設及0受體阻滯劑或其藥學上可接受的鹽的S-對映體富集組合物W及該 組合物的用途，包括用于治療肌萎縮性側索硬化癥的0受體阻滯劑組合物的用途。0受體 阻滯劑可W是氧締洛爾或其藥學上可接受的鹽。 技術背景
[0003] 肌萎縮性側索硬化癥（amyotro地iclateralsclerosis,AL巧包括一系列神經(jīng) 變性綜合癥，特點是大腦和脊髓中的運動神經(jīng)元的進行性肌肉麻搏反射退化。ALS是最常 見的神經(jīng)變性疾病之一，其發(fā)病率為每100, 000人中1至2個人，其患病率為每100, 000 個人中4至6個人；多達30, 000個美國人在任何給定時刻患有運種疾病（WormsPM.，化e epidemiologyofmotorneurondisease:areviewofrecentstudies.JNeurolSci 2001,191:3-9)。男性發(fā)病率高于女性（1.6:1)。5-10%的患者有ALS陽性家族史，最常見 的是常染色體顯性遺傳模式。ALS是一種成熟的成年人的疾病，其發(fā)病的平均年齡為55歲， 且其發(fā)病頻率隨年齡而增加，直到75歲。全部患者中的50 %在最初=年內死于第一臨床表 現(xiàn)。除了年齡或陽性家族史W外，已將許多因素和環(huán)境毒素作為危險因素而進行了進一步 研究。吸煙者和足球運動員具有相對高的患病危險性，尤其是意大利人和海灣戰(zhàn)爭中的老 兵。
[0004] 氧締洛爾是一種具有一定的內在擬交感活性的非選擇性0受體阻滯劑。由于其 0受體阻滯劑的作用，氧締洛爾已用于治療各種疾病，如屯、絞痛、異常屯、臟節(jié)律和高血壓。 氧締洛爾是親脂性的，且比其他水溶性更高的P受體阻滯劑更容易穿越血腦屏障。其結果 是，相比于其他0受體阻滯劑，氧締洛爾與CNS相關副作用的更高發(fā)病率相關，但也具有更 中屯、的CNS作用模式。
[0005] 本文提到的所有出版物、專利、專利申請W及公布的專利申請的公開內容在此W 引用的方式全部被并入到本文中。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明設及0受體阻滯劑或其藥學上可接受的鹽的S-對映體富集組合物W及該 組合物的用途，包括用于治療肌萎縮性側索硬化癥的0受體阻滯劑組合物的用途。0受體 阻滯劑可W是氧締洛爾或其藥學上可接受的鹽。
[0007] 本發(fā)明公開的內容在一些實施方式中提供了一種用于治療患有肌萎縮性側索硬 化癥的個體的肌萎縮性側索硬化癥的方法，包括給個體施用有效量的由0受體阻滯劑或 其藥學上可接受的鹽組成的組合物，其中e受體阻滯劑具有一個手性中屯、，且該組合物對 于S-對映體是對映體富集的。
[0008]本發(fā)明公開的內容在一些實施方式中提供了一種用于延長患有肌萎縮性側索硬 化癥的個體的生存期的方法，包括給個體施用有效量的由0受體阻滯劑或其藥學上可接 受的鹽組成的組合物，其中0受體阻滯劑具有一個手性中屯、，且該組合物對于S-對映體是 對映體富集的。
[0009]本發(fā)明公開的內容在一些實施方式中提供了一種用于延緩患有肌萎縮性側索硬 化癥的個體的肌萎縮性側索硬化癥的發(fā)展的方法，包括給個體施用有效量的由0受體阻 滯劑或其藥學上可接受的鹽組成的組合物，其中P受體阻滯劑具有一個手性中屯、，且該組 合物對于S-對映體是對映體富集的。
[0010] 本發(fā)明公開的內容在一些實施方式中提供了一種用于防止患有肌萎縮性側索硬 化癥的個體的瘦體重減輕的方法，包括給個體施用有效量的由0受體阻滯劑或其藥學上 可接受的鹽組成的組合物，其中P受體阻滯劑具有一個手性中屯、，且該組合物對于S-對映 體是對映體富集的。
[0011] 本發(fā)明公開的內容在一些實施方式中提供了一種用于防止患有肌萎縮性側索硬 化癥的個體的肌肉萎縮的方法，包括給個體施用有效量的由0受體阻滯劑或其藥學上可 接受的鹽組成的組合物，其中P受體阻滯劑具有一個手性中屯、，且該組合物對于S-對映體 是對映體富集的。
[0012] 本發(fā)明公開的內容在一些實施方式中提供了一種用于提高患有肌萎縮性側索硬 化癥的個體的生活品質的方法，包括給個體施用有效量的由0受體阻滯劑或其藥學上可 接受的鹽組成的組合物，其中P受體阻滯劑具有一個手性中屯、，且該組合物對于S-對映體 是對映體富集的。
[0013]在一些實施方式中，0受體阻滯劑是氧締洛爾或其藥學上可接受的鹽。在一些 實施方式中，0受體阻滯劑是氧締洛爾或其藥學上可接受的鹽，其中組合物對于S-氧締 洛爾是對映體富集的。在一些實施方式中，組合物包含對映體過量至少約50%的S-氧締 洛爾。在一些實施方式中，組合物包含對映體過量至少約80 %的S-氧締洛爾。在一些實 施方式中，組合物包含對映體過量至少約99%的S-氧締洛爾。在一些實施方式中，組合 物包含對映體過量至少99. 9%的S-氧締洛爾。在一些實施方式中，肌萎縮性側索硬化癥 是一種散發(fā)性肌萎縮性側索硬化癥。在一些實施方式中，肌萎縮性側索硬化癥是一種家族 性肌萎縮性側索硬化癥。在一些實施方式中，肌萎縮性側索硬化癥是一種西太平洋肌萎縮 性側索硬化癥。在一些實施方式中，肌萎縮性側索硬化癥是一種少年肌萎縮性側索硬化 癥。在一些實施方式中，肌萎縮性側索硬化癥是一種Hiramaya疾病。在一些實施方式中， 肌萎縮性側索硬化癥是進行性延髓麻搏癥（progressivebu化arpalsy,PBP)、進行性肌 肉萎縮癥（progressivemus州Iaratro地y,PMA)、原發(fā)性側索硬化癥（primarylateral sclerosis,PLS)、或設及到多系統(tǒng)的ALS癥。在一些實施方式中，組合物被口服。在一些實 施方式中，S-氧締洛爾在組合物中的量為每天約SOmg至約160mg。在一些實施方式中，組 合物被每天施用或每天兩次施用。
[0014]本發(fā)明公開的內容在一些實施方式中提供了一種裝有藥物組合物的試劑盒、W及 一種用于治療肌萎縮性側索硬化癥的藥學上可接受的載體，所述藥物組合物包含一種由0 受體阻滯劑或其藥學上可接受的鹽組成的組合物，其中e受體阻滯劑具有一個手性中屯、， 且所述組合物對于S-對映體是對映體富集的。在一些實施方式中，0受體阻滯劑是氧締 洛爾。
【附圖說明】
[0015] 圖1是B6SJkTg(S0Dl*G93A)IGur/JALS轉基因小鼠的臨床癥狀評估圖表。
[0016] 圖2顯示施用了S-氧締洛爾或安慰劑（Plac)的小鼠種群的生存百分比。種群的 樣品數(shù)量用"n"表示。
[0017] 圖3顯示施用了S-氧締洛爾、S-嗎I噪洛爾或安慰劑的小鼠種群的生存百分比。種 群的樣品數(shù)量用"n"表示，"皿"是指危險比，"Cl"是指置信區(qū)間，"95%Cl"是指95%置信 區(qū)間，"P"是指P值。
[0018]圖4顯示施用了S-氧締洛爾（SOXio)、R-氧締洛爾（roxlO)、氧締洛爾（0x20)、利 魯挫（riluzole)、屯、得安（prop)或安慰劑（Plac)的小鼠種群的生存百分比。種群的樣品 數(shù)量用"n"表示，"皿"是指危險比，"Cl"是指置信區(qū)間，"95%Cl"是指95%置信區(qū)間/V' 是指P值。
[001引圖5顯示施用了各種劑量的S-氧締洛爾、S-嗎I噪洛爾或安慰劑的小鼠種群在ALS癥發(fā)病后的每個生存天里的體重變化。種群的樣品數(shù)量用"n"表示。
[0020] 圖6顯示施用了S-氧締洛爾或安慰劑的小鼠種群的瘦體重變化（W克（"g")為 單位）。
[0021] 圖7顯示施用了S-氧締洛爾、S-嗎I噪洛爾或安慰劑的小鼠種群在ALS癥發(fā)病后 的每個生存天里的瘦體重變化。星號（*)表示相對于安慰劑，P<〇. 05。
[002引圖8顯示施用了安慰劑的小鼠種群的用瞞肌質量（W克（"g")為單位）。
[0023] 圖9顯示施用了S-氧締洛爾的小鼠種群的脾腸肌質量（W克（"g")為單位）。
[0024] 圖10顯示施用了安慰劑的小鼠種群的腔骨前肌質量（W克（"g")為單位）。
[0025] 圖11顯示施用了S-氧締洛爾的小鼠種群的腔骨前肌質量（W克（"g")為單 位）。
[0026] 圖12顯示施用了S-氧締洛爾或安慰劑的小鼠種群的脂肪質量變化（W克（"g") 為單位）。
[0027] 圖13顯示施用了S-氧締洛爾、S-嗎I噪洛爾或安慰劑的小鼠種群在ALS癥發(fā)病后 的每個生存天里的脂肪質量變化。星號（*)表示相對于安慰劑，P<〇. 05。
[002引圖14顯示施用了S-氧締洛爾、力如太、屯、得安、氧締洛爾（外消旋）或R-氧締洛 爾的小鼠種群的生存百分比。種群的樣品數(shù)量用"n"表示。
[002引圖15顯示施用了S-氧締洛爾、力如太、屯、得安、氧締洛爾（外消旋）或R-氧締洛 爾的雄性小鼠種群的生存百分比。種群的樣品數(shù)量用"n"表示。
[0030]圖16顯示施用了S-氧締洛爾、力如太、屯、得安、氧締洛爾（外消旋）或R-氧締洛 爾的雌性小鼠種群的生存百分比。種群的樣品數(shù)量用"n"表示。
[00引]圖17顯示施用了S-氧締洛爾、力如太、屯、得安、氧締洛爾（外消旋）或R-氧締洛 爾的小鼠種群從得分1至得分2的疾病發(fā)展變化。
[00礎圖18顯示施用了S-氧締洛爾、力如太、屯、得安、氧締洛爾（外消旋）或R-氧締洛 爾的小鼠種群從得分2至得分3的疾病發(fā)展變化。
[003引圖19顯示施用了S-氧締洛爾、力如太、屯、得安、氧締洛爾（外消旋）或R-氧締洛 爾的小鼠種群從得分1至得分3的疾病發(fā)展變化。
[0034] 圖20A顯示施用了S-氧締洛爾、R-氧締洛爾或力如太（rilutek)的小鼠種群的 體重變化。圖20B顯示施用了S-氧締洛爾、R-氧締洛爾或力如太的雄性小鼠種群的體重 變化。圖20C顯示施用了S-氧締洛爾、R-氧締洛爾或力如太的雌性小鼠種群的體重變化。 圖20D顯示施用了S-氧締洛爾、R-氧締洛爾或力如太的小鼠種群的瘦體重變化。圖20E顯 示施用了S-氧締洛爾、R-氧締洛爾或力如太的雄性小鼠種群的瘦體重變化。圖20F顯示施 用了S-氧締洛爾、R-氧締洛爾或力如太的雌性小鼠種群的瘦體重變化。圖20G顯示施用了 S-氧締洛爾、R-氧締洛爾或力如太的小鼠種群的脂肪質量變化。圖20H顯示施用了S-氧 締洛爾、R-氧締洛爾或力如太的雄性小鼠種群的脂肪質量變化。圖201顯示施用了S-氧 締洛爾、R-氧締洛爾或力如太的雌性小鼠種群的脂肪質量變化。種群的樣品數(shù)量用"n"表 /J、-O
[0035] 圖21A顯示在研究終點施用了S-氧締洛爾、R-氧締洛爾或力如太的小鼠種群的 屯、臟質量。圖21B顯示在研究終點施用了S-氧締洛爾、R-氧締洛爾或力如太的雄性小鼠 種群的屯、臟質量。圖21C顯示在研究終點施用了S-氧締洛爾、R-氧締洛爾或力如太的雌 性小鼠種群的屯、臟質量。圖21D顯示在研究終點施用了S-氧締洛爾、R-氧締洛爾或力如 太的小鼠種群的脾腸肌重量。圖21E顯示在研究終點施用了S-氧締洛爾、R-氧締洛爾或 力如太的雄性小鼠種群的脾腸肌重量。圖21F顯示在研究終點施用了S-氧締洛爾、R-氧 締洛爾或力如太的雌性小鼠種群的脾腸肌重量。圖21G顯示在研究終點施用了S-氧締洛 爾、R-氧締洛爾或力如太的小鼠種群的腔骨肌重量。圖21H顯示在研究終點施用了S-氧 締洛爾、R-氧締洛爾或力如太的雄性小鼠種群的腔骨肌重量。圖211顯示在研究末尾施用 了S-氧締洛爾、R-氧締洛爾或力如太的雌性小鼠種群的腔骨肌重量。種群的樣品數(shù)量用 "n"表示。
【具體實施方式】
[0036] 本發(fā)明提供了用于對患有肌萎縮性側索硬化癥的個體取得有益治療效果的一種 0受體阻滯劑的S-對映體富集組合物的用途，例如治療肌萎縮性側索硬化癥、延長生存 期、防止瘦體重減輕、提高生活品質、W及/或治療肌肉萎縮。在0受體阻滯劑或其藥學上 可接受的鹽的S-對映體富集組合物中，0受體阻滯劑或其藥學上可接受的鹽具有一個手 性中屯、，且所述組合物對于S-對映體是對映體富集的。因此，如本文所用，"0受體阻滯劑 的S-對映體富集組合物"是指具有一個手性中屯、的0受體阻滯劑，且所述組合物對于S-對 映體是對映體富集的。在一些實施方式中，P受體阻滯劑是氧締洛爾或其藥學上可接受的 ±h rm.O
[0037] 本發(fā)明是WW下驚人的發(fā)現(xiàn)為基礎的：在使用一種肌萎縮性側索硬化癥動物模型 的實驗中，S-氧締洛爾顯著延長了患有肌萎縮性側索硬化癥的動物的生存期。還對組合物 在保留動物瘦體重和防止動物體重減輕方面的其他影響進行了觀察。至少，運些影響表明， S-氧締洛爾對于治療肌萎縮性側索硬化癥和延長生存期是有效的。
[0038] 因此，本發(fā)明一方面提供了一種用于治療患有肌萎縮性側索硬化癥的個體的肌萎 縮性側索硬化癥、延長該個體的生存期、防止其瘦體重減輕、預防和/或治療其肌肉萎縮、 或提高其生活品質的方法，包括給該個體施用有效量的0受體阻滯劑或其藥學上可接受 的鹽的S-對映體富集組合物。在一些實施方式中，0受體阻滯劑是氧締洛爾或其藥學上 可接受的鹽。
[0039] 本發(fā)明還提供了對于本文描述的方法有用的試劑盒、單位劑量、藥物和制品。 定義
[0040] 下文中的術語具有W下含義，除非另有說明。任何未定義的術語具有其領域公認 的含義。
[00川如本文所用，"治療/處理（treatment)"或"治療/處理（treating)"是一種用于 獲得包括臨床結果在內的有益或期望結果的方式。對于本發(fā)明的目的，有益的或期望的臨 床結果包括一但不限于一W下一種或多種：緩解由疾病導致的一種或多種癥狀，減輕疾病 的程度，穩(wěn)定病情（例如，預防或延緩疾病的惡化），預防或延緩疾病的傳播（例如，轉移）， 預防或延緩疾病的復發(fā)，延遲或減慢疾病的發(fā)展，改善疾病的狀況，（部分地或完全地）緩 解疾病，減少治療疾病所需的一種或多種其他藥物的劑量，延緩疾病的發(fā)展，提高生活品 質，W及/或延長生存期。"治療/處理（treatment)"也涵蓋減少肌萎縮性側索硬化癥的 病理結果。本發(fā)明的方法關注到運些治療方面中的任何一個或多個。
[0042] 術語"個體"是指哺乳動物，且包括一但不限于一人、牛、馬、貓、犬、曬齒類動物或 靈長類動物。在一些實施方式中，個體是指人。
[0043] 如本文所用，一"處境危險"的個體是指面臨患上肌萎縮性側索硬化癥的危險的個 體。一"處境危險"的個體可W患有或未患有可檢測的疾病，且在采用本文描述的治療方法 之前可W已顯示出或未顯示出可檢測的疾病。"處境危險"表明該個體具有一種或多種所謂 的危險因素，運些因素是與肌萎縮性側索硬化癥的發(fā)展相關的可測量參數(shù)。相比于不具有 運些危險因素的個體，具有一個或多個運些危險因素的個體具有發(fā)展肌萎縮性側索硬化癥 的更高可能性。
[0044] 如本文所用，"延緩"疾病的發(fā)展是指延遲、阻礙、減慢、阻止、穩(wěn)定和/或推遲疾病 的發(fā)展。取決于病史和/或被治療的個體，運種延緩可具有不同的時間長短。對本領域技術 人員顯而易見的是，充分或顯著的延緩實際上可包括預防，因為運未使個體的疾病發(fā)展。一 種"延緩"疾病發(fā)展的方法是指，相比于未使用該方法，該方法能夠在一給定的時間范圍內 降低疾病發(fā)展的可能性和/或減弱疾病的程度。運樣的比較通常是W臨床研究為基礎的， 且使用統(tǒng)計上顯著大量的受試者。
[0045]如本文所用，"組合療法"是指第一藥劑與另一藥劑一起被施用。"與......一起" 是指在施用了一種治療方式W外還施用了另一種治療方式，例如對于同一個體，除了施用 其他藥劑W外，還施用了本文描述的一種納米粒子組合物。運樣，"與......一起"是指在 對個體施用一種治療方式之前、之中或之后，還施用了另一種治療方式。運樣的組合被認為 是單一治療方法或方案的一部分。
[0046] 本文使用的術語"有效量"是指足W治療特定不適、病癥或疾病的化合物或組合物 的量，例如改善、緩解、減輕和/或延緩其一種或多種癥狀。就肌萎縮性側索硬化癥而言，有 效量包括足W預防或延緩與肌萎縮性側索硬化癥有關的其他不期望癥狀的量。在一些實施 方式中，有效量是指足W延緩疾病發(fā)展的量。在一些實施方式中，有效量是指足W預防或延 緩疾病復發(fā)的量。有效量可在一次或多次治療中被施用。
[0047] 如本文所用，術語"同時施用"是指在一組合療法中的第一療法和第二療法在不超 過約15min的時間間隔內被施用，例如時間間隔不超過約10、5或Imin。當?shù)谝缓偷诙煼?被同時施用時，第一和第二療法可被施用在同一組合物上（例如，一種施用了第一和第二 療法的組合物），或被施用在不同的組合物上（例如，被施用在一種組合物上的第一療法和 被施用在另一種組合物上的第二療法）。
[004引如本文所用，術語"依次施用"是指在一組合療法中的第一療法和第二療法在不超 過約15min的時間間隔內被施用，例如時間間隔超過約20、30、40、50、60min或更長時間。無 論是第一療法還是第二療法，都可被首先施用。第一和第二療法被施用在不同的組合物上， 運些組合物可被裝在相同或不同的包裝或試劑盒中。
[0049] 如本文所用，術語"同時施用"是指在一組合療法中第一療法和第二療法被相互重 畳施用。
[0050] 如本文所用，"藥學上可接受的"或"藥理學上可相容的"的材料是指一種不是在生 物學上或其它方面不期望的材料，例如該材料可被滲入到施用給一個體的藥物組合物中， 且未引起任何顯著的不期望的生物效應，或未W-種有害的方式與其所在組合物中的任何 其他成分互相作用。藥學上可接受的載體或賦形劑優(yōu)選已符合毒理學和生產測試所要求的 標準，W及/或被包括在由美國食品藥物管理局制定的非活性成分指南內。
[0051] 如本文所用，"不良事件"或"AH"是指在施用了一市售藥品的個體或在參加了臨床 試驗且施用了一研究中或非研究中的藥劑的個體身上發(fā)生的任何不幸的醫(yī)療事件。
[0052] 術語"異構體"或"立體異構體"是指其化學組成相同、但其原子或基團在空間中 排列不同的化合物。
[005引術語"手性"分子是指不可與其鏡像完全重合的分子，而術語"非手性"分子是指 可與其鏡像完全重合的分子。
[0054] 術語"非對映體"是指具有兩個或更多個不對稱中屯、的立體異構體，且其分子非互 為鏡像。
[0055] 術語"對映體"是指一種化合物的兩種互為不可重合鏡像的立體異構體。兩種對 映體的等摩爾混合物被稱為"外消旋混合物"或"外消旋體"。
[0056] 術語"對映體富集"是指外消旋混合物（即按比例50/50混合的對映體）已被純 化，使得一種對映體在所述化合物總量中的比例高于50%。例如，對于S-氧締洛爾而言的 對映體富集組合物是指一種其中超過50%的氧締洛爾是氧締洛爾的S-對映體（S-氧締洛 爾）的組合物。
[0057] 組合物的對映體富集度可由"對映體過量（enantiomericexcess)"值或ee值確 定。"對映體過量"值表示一種對映體多出另一種對映體的百分比。例如，具有S-氧締洛 爾與R-氧締洛爾的75:25混合物的組合物的ee值為75% -25% = 50%，而50:50外消旋 混合物的ee值為50% -50%= 0%。ee值將是從0%至100%的數(shù)字，0%是指外消旋，而 100%是指純的單一對映體。
[0058] 術語"藥學上可接受的鹽"是指一種可W施用給諸如哺乳動物之類的受試者的鹽 (一種對于給定劑量方案而言具有可接受的哺乳動物安全性的具有抗衡離子的鹽）。運些 鹽可衍生自藥學上可接受的無機或有機堿，W及衍生自藥學上可接受的無機或有機酸。"藥 學上可接受的鹽"是指化合物的藥學上可接受的鹽，運些鹽衍生自現(xiàn)有技術中公知的各種 有機和無機抗衡離子，例如鋼、鐘、巧、儀、錠、四烷基錠離子等；所