替羅非班的透皮藥物制劑和給藥的制作方法
【專利說明】
[0001] 本發(fā)明是申請日2010年3月18日、發(fā)明名稱為"替羅非班的透皮藥物制劑和給 藥"、申請?zhí)枮?01080021932. 4的申請的分案申請。
[0002] 相關申請的參考
[0003] 本申請要求于2009年3月18日提交的題名為AMETHODFORINHIBITING PLATELETAGGREGATION(用于抑制血小板聚集的方法）的美國專利申請第61/161，132 號、于 2009 年 9 月 4 日提交的題名為TRANSDERMALPHARMACEUTICALPREPARATIONAND ADMINISTRATIONOFTIR0FIBAN(替羅非班的透皮藥物制劑和給藥）的美國專利申請 第 61/240, 021 號、和 2009 年 11 月 10 日提交的題名為TRANSDERMALPHARMACEUTICAL PREPARATIONANDADMINISTRATIONOFTIR0FIBAN(替羅非班的透皮藥物制劑和給藥）的美 國專利申請第61/259, 683號的優(yōu)先權。
[0004] 據(jù)此將以上的專利申請的內容清楚地結合于本發(fā)明的說明書中以供參考。
技術領域
[0005] 本發(fā)明涉及抗血栓藥物（例如替羅非班）的透皮遞送，以及通過抗血栓藥物的透 皮遞送來治療不穩(wěn)定心絞痛、急性冠脈綜合征、心肌梗塞和其他疾患的方法。
【背景技術】
[0006] 糖蛋白復合物GP.Ilb/IIIa的抑制劑包括阿昔單抗、替羅非班和依替巴肽，并且 在醫(yī)院中該抑制劑通常是以靜脈給藥的方式來使用以抑制急性血小板聚集。血小板聚集的 抑制使得不良事件（如對心臟的損傷）的發(fā)生率降低或使不良事件的嚴重程度降低。這些 抑制劑的典型用法是最初為較大劑量的推注并且隨后為持續(xù)幾小時或幾天緩慢持續(xù)輸注 以維持足夠的血小板抑制。
[0007] 鹽酸替羅非班一水合物（Aggrasta產（艾卡特@))，化學名為：N-丁磺酰 基-0-[4-(4-哌啶基）丁基]-L-酪氨酸單鹽酸一水合物，是血小板糖蛋白（GP)Ilb/IIIa受 體的一種代表性非肽類可逆拮抗劑。它是一種來自于蛇毒的非肽模擬物。因為GPHb/IIla 抑制劑阻斷了血小板聚集的最后共同通路，即纖維蛋白原與GPIlb/IIIa受體的結合，因此 這些抑制劑能夠提供血小板聚集的有效（>80% )抑制、分解已存在的血栓、并阻止形成新 的血小板聚集。
[0008] 替羅非班已被批準用于急性冠脈綜合征的治療，包括待要進行藥物治療的患者或 待要進行動脈粥樣硬化或經皮穿刺腔內冠狀動脈成形術（PTCA)的患者。給予替羅非班可 以減少多因素聯(lián)合造成的死亡（combinedendpointofdeath)、新的心肌梗塞、頑固性缺 血或反復的心源性疾病過程（cardiacprocedure)。
[0009] 替羅非班目前是經由靜脈給藥給予，初始速率為0. 4mcg/kg/min，給藥30分鐘，然 后是繼續(xù)以〇·lmcg/kg/min或0· 15mcg/kg/min給藥。15-20mcg/kg的高劑量推注3-5分鐘 也可被作為初始劑量給藥，可以進行或不進行隨后的持續(xù)輸注，這取決于患者和醫(yī)生所選 擇的治療方式?？梢灶A混合的袋或瓶的形式獲得，二者均可被制備成用于靜脈給藥。替羅非 班的生物半衰期大約為2小時，而血小板抑制的水平與血液中的藥物水平直接相關。因此， 當藥物輸注停止時，抗血小板作用會在2小時后停止。為了維持向患者持續(xù)給予替羅非班， 醫(yī)院的工作人員在一天內要定期更換預混合的靜脈輸注袋。而且，只要患者被開具了替羅 非班處方，他/她就需要待在醫(yī)院里接受密切觀察，因為在醫(yī)院以外的地方不允許進行靜 脈給藥，而且靜脈給藥需要護理專業(yè)人員整夜看護。因此，其不用于亞長期（sub-chronic) 或長期（chronic)門診患者。
[0010] 常用口服抗血小板藥物，如乙酰水楊酸和氯吡格雷，主要用于長期使用以達到例 如預防心臟病發(fā)作的目的，而GpIlb/IIIa抑制劑是用于急性的情況，如心臟病發(fā)作后和經 皮冠脈介入治療（PCI)期間。雖然對于開發(fā)用于長期使用的口服GpIlb/IIIa抑制劑做了 一些嘗試，但是由于并沒有開率到臨床試驗中的許多問題，這些嘗試均未取得成功。問題包 括，在血小板抑制的必須劑量下微出血事件的高發(fā)生率；與靜脈給藥相比，患者之間在藥物 濃度、藥代動力學和血小板抑制上的差異；以及有限的效力（Cannon，2003)。
[0011] 配制為在諸如透皮貼劑的遞送系統(tǒng)中亞長期和長期使用替羅非班或其他GpIIb/ Ilia抑制劑是對目前口服抗血小板藥物的重大改進。例如，氯吡格雷是一種不可逆的抗血 小板藥物，因此在停止治療后還需要幾天的時間才能使其完全喪失作用。如果一位正在使 用氯吡格雷的患者經受任何一種損傷性出血或更為嚴重的出血，他將不得不停止治療而且 在持續(xù)相當長的時間內有出血的風險。停止治療也會使他處于非常高的出現(xiàn)血塊的風險 中，該血塊會引起嚴重的健康問題。以替羅非班透皮貼劑的形式給予GpIIb/IIIa能夠使患 者更加迅速地減輕藥物的作用以停止出血，并且通過重復施加貼劑能夠使患者更快地回到 適當?shù)难“逡种?。出血停止后，該血小板抑制能夠恢復到出血之前的水平?br>[0012] -般而言，已知的透皮貼劑包括基質型貼劑（matrix-typepatche)、多層藥物在 粘結中劑型貼劑（multi-laminatedrug-in-adhesivetypepatche)、和整體藥物在粘結 劑型貝占劑（monolithicdrug-in-adhesivetypepatche) 〇
[0013] 所有的這些類型的貼劑一般都是劑量固定的貼劑。在劑量固定的貼劑中，將藥物 從貼劑遞送至主體的皮膚或粘液中的速率（也被稱為通量率）是恒定的，并且是所開出的 單貼貼劑已預定的。
[0014] 例如，現(xiàn)在一位藥劑師需要采購多種貼劑，每種貼劑中含有多種不同劑量的治療 劑。例如，在已經指出或要求了不同劑量強度的情況下，該藥劑師就需要分開儲存和區(qū)分不 同的透皮貼劑，每種貼劑含有一種不同的劑量強度-例如，不同的貼劑需要根據(jù)每種貼劑 的劑量強度儲存，如1、2、4、10和20單位每次（毫克/小時）。當醫(yī)生為患者開具某種劑 量強度的處方時，該患者就購買具有該固定劑量治療藥物的透皮貼劑。如果所開處方的量 太大（例如，原來開具處方和購買的是提供20mg/hr的貼劑），則該患者通常需要購買另一 種提供治療劑的劑量減少的透皮貼劑。如果所開處方的量太少（例如，原來購買的是提供 2mg/hr的貼劑，而劑量要求改為5mg/hr)，則該患者通常需要購買另一種提供治療藥物劑 的劑量增加的透皮貼劑。

【發(fā)明內容】

[0015] 本發(fā)明涉及一種透皮貼劑形式的透皮給藥系統(tǒng)（或稱透皮藥物遞送系統(tǒng)）。本發(fā) 明的透皮貼劑可適用于以可滴定的方式對患者給予替羅非班。本發(fā)明還可用作維持所需血 小板抑制水平的試劑盒的一部分。本發(fā)明的透皮貼劑可用于治療目前靜脈制劑不可行的疾 病，或用于顯著改善目前處方開具的抗血小板藥物治療疾病的能力。
[0016] 本發(fā)明的另一方面提供了一種新型的涂覆有粘結劑的片狀材料，包括（1)柔性背 襯和（2)壓力敏感性粘結劑涂層，該粘結劑涂層包含（a)丙烯酸類粘結聚合物和（b)占粘 結劑涂層總重量約1-50%的替羅非班的均質混合物，其中該丙烯酸類粘性聚合物包含疏水 的單體丙烯酸或烷基醇的甲基丙烯酸酯，該烷基醇含有約2-10個碳。
[0017] 在本發(fā)明的另一個方面，GPIlb/IIIa藥劑（如替羅非班）的持續(xù)透皮給藥能夠抑 制至少40 %且不超過60 %，至少50 %且不超過70 %，至少為65 %且不超過80 %，至少75 % 且不超過90%，至少85%，或至少90%的血小板聚集。這樣的給藥能夠通過劑量可滴定劑 量的透皮遞送系統(tǒng)來實現(xiàn)。
[0018] 在本發(fā)明的另一個方面，涂覆有粘結劑的片狀材料適合用于在一段較長的時間內 以治療有效的量向受試者持續(xù)透皮給予GPIlb/IIIa藥劑（如替羅非班），以治療心絞痛 (angina)和其他心血管疾病以及其他疾病。
[0019] 在本發(fā)明的另一個方面，心血管疾病包括多種急性、亞慢性和慢性疾病，包括急性 冠脈綜合征、不穩(wěn)定性心絞痛、ST-抬高的心肌梗塞、非ST-抬高的心肌梗塞、缺血性中風、 CABG后伴有血運重建不全、原發(fā)性血小板增多、深靜脈血栓形成、肺栓塞、患者變態(tài)和/或 伴有ASA抵抗、肝素誘導的血小板減少癥、以及在圍術期（peri-procedural)PCI之前和圍 術期PCI期間/圍術期PCI。
[0020] 在本發(fā)明的另一個方面，其他的適應癥包括：中心靜脈閉塞和靜脈分支閉塞、膝關 節(jié)和髖關節(jié)置換手術。
[0021] 在本發(fā)明的另一個方面，提供了一種疊壓的復合性材料，其包括層壓到藥物貯器 基底表面的可剝離的保護性襯里。
[0022] 本發(fā)明的帶子（tape)的粘結劑涂層的可以可選地包含透皮滲透促進劑（或稱透 皮吸收促進劑）。
[0023] 在本發(fā)明的另一個方面，透皮貼劑能夠通過以固定間隔的基本時間替換該貼劑和 /或調整該透皮貼劑的特點以影響由每一片貼劑提供的治療的時間周期而用于持續(xù)較長時 間的治療。
[0024] 在本發(fā)明的另一個方面，持續(xù)較長時間的治療可以是2小時至1年或多年。
[0025] 在本發(fā)明的另一個方面，該用于急性和急救應用的持續(xù)較長時間的治療可以是2 小時至3天。
[0026] 在本發(fā)明的另一個方面，該用于亞長期應用的持續(xù)較長時間的治療可以是2天至 30天。
[0027] 在本發(fā)明的另外一個方面，該用于亞長期或長期應用的持續(xù)較長時間的治療可以 是30天至1年或多年。
[0028] 在本發(fā)明中進一步的實施方式中，可以使用替羅非班或替羅非班鹽。另外，其 他GPIlb/IIIa抑制劑包括依替巴肽、阿昔單抗、拉米非班