用于γ-谷氨酰循環(huán)調(diào)節(jié)的方法和組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本公開內(nèi)容一般地涉及通式I的新型化合物及其藥用鹽或酯。本公開內(nèi)容還涉 及含有它們的藥物組合物、制備上述化合物的方法以及它們作為γ-谷氨酰循環(huán)抑制劑 (gamma-glutamyl cycle inhibitor) (GGCI)的應用，其在疾病，具體地，惡性腫瘤、惡性腫 瘤相關并發(fā)癥以及其中涉及γ-谷氨酰循環(huán)（GGC)的其它致病病癥的治療或預防中是有用 的。具體地，本公開內(nèi)容提供了通過調(diào)節(jié)γ-谷氨酰循環(huán)和谷胱甘肽的重新生物合成用于 治療惡性腫瘤的方法和組合物。
【背景技術】
[0002] 以下包含了可以用于理解本公開內(nèi)容的多個方面和實施方式的信息。它不是承 認：本文所提供的任何信息是現(xiàn)有技術，或與目前描述或要求保護的發(fā)明相關，或者明確或 暗含地參考的任何出版物或文獻是現(xiàn)有技術。
[0003] γ -谷氨酰循環(huán)（GGC)(圖2)是幾乎每個活細胞中存在的生物合成途徑。它能夠 將氨基酸、轉(zhuǎn)鐵蛋白、鐵和其它部分通過細胞膜從活細胞外輸送至細胞質(zhì)中。所述氨基酸中 的一些對谷胱甘肽的重新生物合成是必需的。GGC用于谷胱甘肽的生物合成。GGC不需要 胰島素作為輔因子。
[0004] 谷胱甘肽（GSH)的生物合成是通過γ -谷氨酰循環(huán)中的兩種酶：γ -谷氨酰半胱 氨酸合成酶（GGCS)和谷胱甘肽合成酶（GS)催化的。細胞半胱氨酸濃度和GGCS水平是速 率限制。GGCS受GSH反饋抑制，從而導致細胞GSH的穩(wěn)態(tài)。
[0005] γ -谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT)催化兩個反應：γ -谷氨酰鍵的水解和轉(zhuǎn)肽（ΤΡ)。在嚙 齒類中，在肝癌發(fā)生（HC)的早期，在多種癌前病變（改變的肝病灶，AHF)中引起了高水平 的GGT。在多種嚙齒類和人的肝和肝外癌中GGT水平升高的普遍性導致了以下假設：在癌 發(fā)生期間，GGT為病灶細胞提供了生長優(yōu)勢。由于GGT參與賓主共棲生物的解毒，因此生長 優(yōu)勢表明是由對致癌物的急性毒性的耐受所引起的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 盡管存在多種針對癌癥療法的確立的治療劑，但是本發(fā)明人認識到本公開內(nèi)容的 新型立體異構化合物對癌癥治療是有用的。
[0007] 本公開內(nèi)容提供了 5-輕脯氨酸（5-oxoproline)的合成方法、新型類似物和包含 所述類似物的藥物制劑和試劑盒。所述化合物和藥物制劑對靶向γ-谷氨酰循環(huán)中的酶， 5_羥脯氨酸酶（5-oxoprolinase)的癌癥治療是有用的。酶5-羥脯氨酸酶的阻斷將會通 過干擾必需氨基酸到細胞中的運輸以及谷胱甘肽和γ-谷氨酰循環(huán)的其它生物合成產(chǎn)物 的合成來阻止過度增生細胞如癌細胞的細胞分裂。所述方法和組合物對腫瘤發(fā)展、耐藥性 和藥物靶向的控制是有用的。因此，本公開內(nèi)容提供了合成和使用γ-谷氨酰循環(huán)的調(diào)節(jié) 劑/抑制劑的方法和谷胱甘肽重新生物合成的方法，它們在惡性腫瘤治療中是有用的。具 體地，提供了所述組合物及其使用方法以破壞通過5-羥脯氨酸酶的5-羥脯氨酸向谷氨酸 的轉(zhuǎn)化。
[0008] 在一個方面，本公開內(nèi)容提供了由式（I)表示的立體異構化合物：
[0010] 或其酯和/或藥用鹽，其中：
[0011] R獨立地選自可選取代的芳基、雜芳基、對甲氧基苯基、甲基羰基、2, 6-二甲 基-1，5-庚二烯基、2, 6-二甲基-5-庚烯基、鄰羥基苯基、苯基和3-醛-丙基；
[0012] R2獨立地選自由H、C00H ;葡萄糖酯和葡糖醛酸酯組成的組；
[0013] 私和R4獨立地選自H、甲基或低級烷基；和
[0014] S獨立地選自由可選取代的硫、硒、碲或氧組成的組。
[0015] 可以在如本文所述的本發(fā)明的方法中使用式I的化合物?？梢栽诒疚乃龅暮?成方法中通過適合的醛的反應獲得R。所述醛可以是例如任何取代的芳基-CH0或雜芳 基-CH0、丙酮醛、梓檬醛、香茅醛、水楊醛（salicylaldehyde)、苯甲醛、戊二醛或?qū)籽趸?苯甲醛。
[0016] 在一些實施方式中，R和S是如上所述的，并且R2獨立地選自由C00H;葡萄糖酯 和葡糖醛酸酯組成的組，并且RjPR4獨立地選自甲基或低級烷基。在一些實施方式中， 私是〇)0!1，并且1?3和1?4是!1。在一些實施方式中，其中R3和R4是H，R不是鄰羥基苯基 (ortho-hydroxyphenyl)。在一些實施方式中，R2可以是C00R5,其中R5是低級烷基酯。在 該實施方式中，其中R3和R4是甲基，并且R是鄰羥基苯基，R5不是甲基。
[0017] 在一個實施方式中，本公開內(nèi)容涉及具有式（II)的化合物及其鹽和晶體和多晶 型物：
[0019] 其中&是-0〇13,并且R2、R#PR4如以上對式⑴所述的。在一個實施方式中，在 本文中具有式（ΠΙ)的化合物或其鹽、晶體和多晶型物還被稱為PMB-GGCI或MBDTA :
[0021] 在一個實施方式中，本公開內(nèi)容涉及具有式（IV)的化合物及其鹽、晶體和多晶型 物，當R2是C00H并且R3和R4是甲基時，在本文中其還被稱為SA-GGCI :
[0023] 在一個實施方式中，本公開內(nèi)容涉及具有式（V)的化合物及其鹽和晶體和多晶型 物，當R2是C00H并且R3和R4是甲基時，在本文中其還被稱為BA-GGCI :
[0025] 在本發(fā)明的化合物中，羧基所連接的碳處于（L)構象。在本文中，對本公開內(nèi)容 的（L)和（D)化合物的提及是指式I-V的化合物中鄰近于R2基團的碳或者在式III中鄰 近于COOH基團的碳的立體化學構象。在一個實施方式中，當對甲氧基芐基環(huán)（p-methoxy benzyl ring)是未取代的時，所述化合物是（1L)-2-亞氨基-3-對甲氧基苯甲基-4硫燒 基-5, 5 二甲基 1-駿酉愛（（1L)-2-imin〇-3-p-methoxybenzyl_4 sulfanyl-5, 5 dimethyl 1-carboxylic acid)，它可替換地命名或為（4L)_3_亞氨基-2-對甲氧基苯甲基-1硫燒 基-5, 5二甲基4-羧酸或（4L) -2-對甲氧基苯甲基-5, 5-二甲基-4-噻唑烷羧酸（MBDTA)。 在一個實施方式中，可以通過將3, 3二甲基-(L)-半胱氨酸（即，（L)-青霉胺）、其它 (L)-半胱氨酸類似物或胱胺與適合的醛結(jié)合以產(chǎn)生本發(fā)明的立體異構化合物來獲得本公 開內(nèi)容所述的化合物。
[0026] 在一些實施方式中，雜環(huán)中的S原子可以被硒、碲或氧替換。在一個實施方式中， 出于最佳的活性，噻唑烷環(huán)具有二甲基取代基。在另一個實施方式中，噻唑烷環(huán)的5位被甲 基和氫取代。
[0027] D-青霉胺（通常稱為青霉胺）是用于除去患者（例如，患有威爾森氏癥、銅代謝遺 傳病癥的患者）中銅的藥物。已描述了 D-青霉胺的一些醛結(jié)合物作為酪氨酸酶的銅螯合 抑制劑的應用。參見美國專利5, 169, 858。
[0028] 然而，與D-青霉胺相反，L-青霉胺立體異構體是有毒的并且尚未批準作為藥物。 因此，本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)本公開內(nèi)容所述的α)-γ-谷氨酰循環(huán)抑制劑（GGCI)顯示出意 外的低毒性。在一些實施方式中，本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)當青霉胺的L-異構體用作起始材料 時，使用如本文所述的合成方案合成的所得的GGCI導致產(chǎn)生了具有有效效力和低毒性的 化合物的高產(chǎn)率合成，而使用青霉胺的D異構體作為起始材料獲得的化合物沒有效力。更 具體地，本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的（L)構象化合物在動物模型中和在人受試者的同情 性使用治療中顯示出意外的高抗癌活性水平，而（D)構象化合物具有極低活性或無活性。 例如，本發(fā)明人注意到（L)-MBDTA具有有效的抗腫瘤活性，而（D)立體異構體沒有活性。此 外，當本發(fā)明人比較相對活性時，由于在通過5羥脯氨酸酶的5-羥脯氨酸酶促催化中改善 的立體定向性，本公開內(nèi)容的（L)構象化合物似乎具有相應外消旋物的至少2X活性。
[0029] 在一個方面，本公開內(nèi)容提供了包括任何本文所公開的GGCI和藥用賦形劑的 藥物組合物。在另一個方面，本公開內(nèi)容提供了用于選擇性治療腫瘤細胞的包含有效量 的5-羥脯氨酸類似物的組合物，由此所述類似物輸送至細胞中并與5-羥脯氨酸酶結(jié)合 但不被其代謝。本發(fā)明所述的化合物在抑制γ-谷氨酰循環(huán)（gamma-glutamyl cycle) 中的谷氨酸合成中是有效的。在一個實施方式中，所述組合物抑制谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶 (glutathione-S-transferase)的底物的產(chǎn)生。在一個實施方式中，所述組合物抑制谷胱甘 肽-S-轉(zhuǎn)移酶，其由2-亞氨基-3-對甲氧基苯甲基-4硫烷基-5二甲基1-羧酸組成。在一 個實施方式中，所述組合物包含GGCI鹽及其多晶型物。在一個實施方式中，提供了分離的 GGCI氯化物鹽，其具有選自由以下組成的組的純度范圍：50%、55%、60%純、65%、70%、 75%、80%、85%、90%、95%、98%、99%或100%純。在一個實施方式中，提供了基本上純的 GGCI無水物、二水合物、三水合物或四水合物。在一個實施方式中，提供了包含具有GGCI分 子和甲磺酸鹽分子（甲磺酸鹽）的交替層的基本上純的GGCI晶體和藥用載體的組合物。
[0030] 在一個方面，本公開內(nèi)容提供了式I-V中任一個的化合物用于制備治療選自由癌 癥、增生和瘤形成組成的組的病癥的藥物的應用。在一個實施方式中，由此抑制和/或降低 了 MDR。在一個實施方式中，由此抑制和/或降低了腫瘤發(fā)展。在一個實施方式中，示例性 化合物結(jié)合糖部分和/或具有高親合力凝集素活性。
[0031] 在一個方面，本公開內(nèi)容提供了治療癌癥的方法，其包括將治療有效量的包含式 1- V的GGCI的藥物組合物給予需要其的受試者，由此抑制了 γ-谷氨酰循環(huán)。在一個實施 方式中，所述GGCI是5-羥脯氨酸類似物。在一個實施方式中，所述5-羥脯氨酸類似物是 2- 亞氨基-3-對甲氧基苯甲基-4硫烷基-5, 5二甲基1-羧酸。在一個實施方式中，GGC的 抑制是由通過GGC的生物合成的抑制，例如，GGC途徑的產(chǎn)物、中間體或代謝物產(chǎn)生的抑制 所造成的。
[0032] 在一個實施方式中，癌細胞中谷胱甘肽的水平降低。在一個實施方式中，例如，通 過抑制其底物的產(chǎn)生，本發(fā)明所述的化合物抑制谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶。谷胱甘肽保護細胞 不受氧化應激（oxidative stress)影響，包括對反應性烷化劑和氧化劑解毒并且有助于阻 斷治療性烷化劑和/或氧化劑對癌細胞的破壞作用。在一些實施方式中，可以與可以提高 癌細胞風險/破壞的烷化劑和/或氧化劑協(xié)同給予GGCI。在一些實施方式中，本發(fā)明所述 的GGCI可以與谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的抑制劑組合給予以協(xié)同抑制GGC。例如，本發(fā)明的任 何化合物可以有利地與姜黃提取物和/或他克林酸（tacrinic acid)同時和/或順序給予。 在一些實施方式中，GGCI可以用于預防或減弱對一種或多種癌癥治療的耐受性，和/或降 低烷基化和/或氧化癌癥治療劑的代謝分解，從而能夠降低劑量和減小副作用。
[0033] 在一個方面，GGCI的有效劑量為2到5g/kg，例如，4g/kg。在另一個方面，以每 個劑量3. 5g/kg的一個或多個劑量提供GGCI的有效劑量。在一些實施方式中，皮下給予 GGCI的一個或多個有效劑量。在一個實施方式中，靜脈內(nèi)給予GGCI的一個或多個有效劑 量。在一個實施方式中，肌內(nèi)給予GGCI的一個或多個有效劑量。在一個實施方式中，口服給 予GGCI的一個或多個有效劑量。在一個實施方式中，所述癌癥是實體瘤。在一個實施方式 中，所述治療包括實體瘤的治療。在一個實施方式中，所述腫瘤包括肉瘤、癌或淋巴瘤。在 一個實施方式中，所述癌癥選自由下述組成的組：肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、 膀胱癌、頭頸癌、甲狀腺癌、腦癌、皮膚癌和腎癌。在一個實施方式中，通過選自由以下組成 的組的遞送途徑：腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、局部、皮下、鼻內(nèi)、口服或硬膜外途徑 (epidural route)給予劑量。
[0034] 在一個方面，本公開內(nèi)容提供了合成式I表示的化合物及其鹽的方法，其中通過： 圖1所示的合成方案獲得了所述化合物。在一個實施方式中，合成了（L)-2_亞氨基-3-對 甲氧基苯甲基-4硫烷基-5二甲基1-羧酸。在一個實施方式中，將等摩爾量的甲氧基甲苯 (對甲氧基苯甲醛）、二甲基半胱氨酸和二氧化錳溶于2升70 %的乙醇中。在一個實施方式 中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中制備混合物并將溫度升高至70°C。在一個實施方式中，在約1小時后， 所有成分溶解。在一個實施方式中，然后將體積減少1升。在一個實施方式中，將溶液留在 燒瓶中冷卻過夜至室溫。在一個實施方式中，將沉淀的GCI白色晶體過濾，然后1天后，在 真空烘箱中干燥。在一個實施方式中，本公開內(nèi)容提供了用于圖1所述合成方案的中間體。
[0035] 在其它實施方式中，可以在圖1的合成方案中使適當取代的半胱氨酸、胱胺和醛 反應以獲得所需化合物。所述醛可以是例如任何取代的芳基-CH0或雜芳基-CH0、丙酮醛、 檸檬醛、香茅醛、水楊醛、苯甲醛、戊二醛或?qū)籽趸郊兹Ｔ谝粋€實施方式中，將半胱氨 酸的（L)-異構體或取代的半胱氨酸（或其碲或氧類似物）用作起始反應物以獲得在R2基 團或羧酸基團所連接的碳處具有特定立體化學的式（I)的化合物的對映異構體。示例性反 應物可以包括（L)-青霉胺、（L)-半胱氨酸和胱胺。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了由通式（I)表示的新型化合物、它們的外消旋物、 它們的藥用鹽和含有它們的藥物組合物或其混合物。
[0037] 在另一個方面，本發(fā)明提供了制備通式（I)的新型有機化合物、它們的外消旋物、 它們的藥用鹽和含有它們的藥物組合物的方法。
[0038] 本發(fā)明的其它方面是提供新型中間體、它們的制備方法和它們在制備通式（I)的 化合物的方法中的應用。
[0039] 在一個實施方式中，本公開內(nèi)容涉及通式I的立體異構體化合物、它們的酯、外 消旋物（racemate)及其藥用鹽，其中R獨立地選自可選取代的芳基、雜芳基、對甲氧基苯 基、甲基羰基、2, 6-二甲基-1，5-庚二烯基、2, 6-二甲基-5-庚烯基、2-羥基苯基、苯基和 3-醛-丙基（3-aldehyde-propyl) ;R2獨立地選自由C00H ;和酯化的葡萄糖或葡糖醛酸組 成的組；R3和R4獨立地選自甲基或低級烷基；并且S獨立地選自由可選取代的硫、硒、碲或 氧組成的組。在一些情況下，當水楊醛（SA)或苯甲醛（BA)用于獲得本發(fā)明的示例性式I-V 化合物時，當根據(jù)本文所述的方法通過給予那些化合物來治療受試者時，還可以獲得協(xié)同 止痛效果。在一些實施方式中，還可以使用示例性起始化合物如例如，（L)-青霉胺、（L)-半 胱氨酸和胱胺合成式I-V的示例性化合物。
[0040] 在一個方面，本公開內(nèi)容提供了 一種治療方法，其包括向需要其的受試者給予有 效量的包含GGCI的藥物組合物。
[0041] 在一個實施方式中，所述受試者患有實體瘤癌。在另一個方面，所述實體瘤包括肉 瘤、癌或淋巴瘤。在另一個實施方式中，所述癌癥選自由肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、卵 巢癌、膀胱癌、頭頸癌、甲狀腺癌、腦癌、肝癌、膽囊癌、皮膚癌、結(jié)腸癌和腎癌組成的組。在一 個實施方式中，所述實體瘤是復氧不佳的腫瘤（poorly reoxygenating tumor)。
[0042] 在一個方面，GGCI的每個劑量在約lng/kg至小于約10g/kg之間，并且通過選自由 以下組成的組的遞送途徑給予所述劑量：腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、腸胃外、鼻內(nèi)、 顱內(nèi)、局部、皮下、口服和硬膜外途徑。
[0043] 本文所述和所要求保護的本發(fā)明具有多種屬性和實施方式，其包括但不限于在該

【發(fā)明內(nèi)容】
中說明，或者描述，或者提及的那些。它不意欲包括一切，并且本文所述和所要求 保護的本發(fā)明不局限于該
【發(fā)明內(nèi)容】
或者該
【發(fā)明內(nèi)容】
中所確定的特征或?qū)嵤┓绞剑鋬H出于 說明的目的被包含而并不是進行限制?？梢栽谝韵隆揪唧w實施方式】中公開其它實施方式。
【附圖說明】
[0044] 圖1顯示了制備示例性GGCI/5-羥脯氨酸類似物的代表性合成方案。
[0045] 圖2是顯示GGC生物化學途徑的圖。
[0046] 圖3A和3B是植入人惡性黑色素瘤的裸小鼠的對照組和GGCI治療組之間腫瘤尺 寸的比較圖像。
[0047] 圖4A和4B是植入人肺癌的裸小鼠的對照組和GGCI治療組之間腫瘤尺寸的比較 圖像。
【具體實施方式】
[0048] 因此，本公開內(nèi)容一般地涉及新型γ-谷氨酰循環(huán)抑制劑。本公開內(nèi)容基于與非 癌性來源的細胞相比，癌性細胞中存在的酶γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶更高的活性以及癌性細胞顯 著更快的分裂速率。例如，通過阻斷和/或干擾GGC的一種或多種酶的GGC的抑制可以導 致癌細胞生長的抑制和癌細胞數(shù)目的減少?？梢酝ㄟ^提供γ-谷氨酰循環(huán)中酶的"假代謝 物"競爭性抑制劑來實現(xiàn)GGC的抑制，其優(yōu)先地影響快速分裂細胞，如癌細胞。通過這樣實 施，與非癌性細胞相比，本公開內(nèi)容的GGCI可以對癌細胞具有更有害的作用。
[0049] 在一個方面，本公開內(nèi)容涉及本公開內(nèi)容所述的新型抑制劑的合成，所述抑制劑 與5-輕脯氨酸競爭結(jié)合5-輕脯氨酸酶，由此通過底物消耗（substrate depletion)降低 和/或抑制γ-谷氨酰循環(huán)中其它酶的生物合成。這阻斷了 GGC介導的氨基酸到細胞中的 運輸，并且干擾了細胞分裂。另外，本發(fā)明所述的GGCI還干擾谷胱甘肽的GGC合成。由于 與非癌性細胞相比，癌性細胞需要顯著更多的氨基酸以支持更快速的倍增時間，因此本發(fā) 明所述的GGCI將優(yōu)先地損害癌性細胞。
[0050] 定義
[0051] 術語"烷基"包括飽和脂族基團，其包括直鏈烷基（例如，甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等）、支鏈烷基（異丙基、叔丁基、異丁基等）、環(huán)烷基（脂 環(huán)族）基團（環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基）、烷基取代的環(huán)烷基和環(huán)烷基取代的 烷基。術語烷基還包括烷基，其包含替換烴主鏈的一個或多個碳的氧、氮、硫或磷原子。術 語"芳香族-烷基"包括用一個或多個芳基取代的烷基。如本文所使用的術語"低級烷基" 是指[3個或更少的碳]。
[0052] 術語"芳基"包括具有芳香性的基團，其包括可以包含0至4個雜原子的5-元和 6-元單環(huán)芳族基團以及具有至少一個芳香環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)。芳基的實例包括苯、苯基、吡咯、 呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。 此外，術語"芳基"包括多環(huán)芳基，例如，三環(huán)、雙環(huán)，例如，萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并 噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲二氧基苯基、喹啉、異喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯 并咲喃、脫氮雜噪呤或中氮諱（indolizine)。在環(huán)結(jié)構中具有雜原子的那些芳基還可以 被稱為"芳基雜環(huán)"、"雜環(huán)"、"雜芳基"或"雜芳族化合物"。可以用如上所述的這些取代基 取代一個或多個環(huán)位置上的芳香環(huán)，所述取代基如例如，鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、 芳基幾氧基、烷氧基幾基氧基、芳氧基幾基氧基、駿酸醋基、烷基幾基、烷基氣基幾基、芳燒 基氣基幾基、烯基氣基幾基、烷基幾基、芳基幾基、芳烷基幾基、烯基幾基、烷氧基幾基、氣基 羰基、烷基硫羰基（alkylthiocarbonyl)、磷酸酯基、膦酸根基（phosphonato)、次膦酸根基 (phosphinato)、氰基、氨基（包括烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基和烷基芳基 氨基）、酰氨基（包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基）、脒基、亞氨基、巰 基、烷基硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞硫酰基、磺酸基、氨磺?；⒒酋０?基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或者芳香族或雜芳香族部分。芳基還可 以與非芳香族的脂環(huán)族環(huán)或雜環(huán)稠合或橋連，以形成多環(huán)系統(tǒng)（例如，四氫萘、亞甲二氧基 苯基）
[0053] 術語"亞烷基"是指二價飽和脂族基團并且包括直鏈和支鏈基團。
[0054] 術語"亞烯基"是指具有雙鍵的二價脂族基團并且包括直鏈和支鏈基團。
[0055] 如本文所使用的，"受試者（subject) "是指作為治療、觀察或?qū)嶒瀸ο蟮膭游铩?動 物"包括冷血和溫血脊椎動物和無脊椎動物，如魚、貝類、爬行動物和，具體地，哺乳動物。 "哺乳動物"無限制地包括小鼠；大鼠；兔；豚鼠；狗；貓；綿羊；山羊；牛；馬；靈長類，如猴、 黑猩猩、猿以及產(chǎn)前、幼兒和成年人。
[0056] 如本文所使用的，"預防"或"保護"表示完全或部分地預防、或改善、或控制。
[0057] 如本文所使用的，術語"治療"是指治療性治療和預防或防護措施兩者，或者給予 懷疑具有治療潛能的試劑。術語包括防護（例如，預防）和緩和療法。
[0058] 如本文所使用的，術語"藥物有效量"是指在組織、系統(tǒng)、動物或人中引起所追求的 生物學或醫(yī)學反應（其包括待治療的疾病癥狀減輕或緩和）的活性化合物或藥物試劑的 量，和/或足以具有應用和提供所需治療終點的量。就癌癥來說，治療有效量的藥物可以減 少癌細胞數(shù)目；減小腫瘤尺寸；抑制（即在某種程度上減緩并且優(yōu)選地停止）癌細胞到周 圍器官中的浸潤；抑制（即在某種程度上減緩并且優(yōu)選地停止）腫瘤轉(zhuǎn)移；在某種程度上，