一種含有鹽酸西那卡塞的藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種含有鹽酸西那卡塞藥物組合物及其制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸西那卡塞（CinacalcetHy化ochlorid)化學(xué)名為N-((1R)-1-(1-糞基）乙 基）-3-(3-(S氣甲基）苯基）丙-1-胺鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)式為：
鹽酸西那卡塞有一個(gè)手性中屯、，活性成份為R構(gòu)型。鹽酸西那卡塞為白色或類白色的 無(wú)引濕性結(jié)晶性粉末，在常溫下有一個(gè)穩(wěn)定的晶型。本品水溶解性非常低，但極易溶于某些 有機(jī)溶劑，例如甲醇和乙醇。同時(shí)原料的粒度和晶型對(duì)制劑的溶出和生物利用度影響較大。
[0003] 鹽酸西那卡塞由美國(guó)NPS化armaceuticals公司研發(fā)的擬巧劑，2004年3月8日 抑A批準(zhǔn)Amgen公司（WS制藥公司該產(chǎn)品的許可權(quán)受讓人）生產(chǎn)的鹽酸西那卡塞上市，商 品名為Sensipar;同年10月在歐盟批準(zhǔn)上市；2008年1月，協(xié)和牒麟公司生產(chǎn)的鹽酸西那 卡塞在日本上市，商品名為REGPARA，規(guī)格為25mg、75mg(W西那卡塞計(jì)）。鹽酸西那卡塞主 要用于治療腎病透析患者的繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，或者甲狀旁腺癌所致的高巧血癥。
[0004] 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（SHPT)是慢性腎臟病（CKD)常見(jiàn)的并發(fā)癥，慢性腎 臟病導(dǎo)致患者礦物質(zhì)和骨代謝異常，其嚴(yán)重性主要是導(dǎo)致屯、血管巧化，與透析患者的生存 預(yù)后密切相關(guān)?；钚跃S生素D類藥物用于臨床治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥常常伴發(fā)高 血巧、高血憐而增加屯、血管巧化的危險(xiǎn)。多數(shù)藥物治療無(wú)效的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥 患者只能接受甲狀旁腺切除術(shù)治療。巧敏感受體激動(dòng)劑的問(wèn)世改變了繼發(fā)性甲狀旁腺功能 亢進(jìn)癥藥物治療的難題，使多數(shù)重癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者避免了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。
[0005] 西那卡塞是被稱為擬巧劑的新一類化合物中第一個(gè)藥物，能激活甲狀旁腺中的巧 受體，從而降低甲狀旁腺素（PTH)的分泌。它調(diào)節(jié)甲狀旁腺巧受體的行為，通過(guò)增強(qiáng)受體對(duì) 血流中巧水平的敏感性，降低甲狀旁腺激素、巧、憐和巧-憐復(fù)合物的水平。西那卡塞不僅 能夠有效降低甜PT患者血清PTH、巧、憐及巧憐乘積水平，改善骨代謝素亂，預(yù)防血管及軟 組織巧化，而且耐受性好，不良反應(yīng)少。
[0006] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可知，西那卡塞的水溶性較差，中性pH下在水中的溶解度小于約 lyg/mL。如抑在約3至5范圍內(nèi)，西那卡塞的溶解度可達(dá)1.6mg/mL，當(dāng)抑約為1時(shí)， 溶解度減少至0.Img/血。運(yùn)種有限的溶解度可減少西那卡塞可用的制劑與給藥選項(xiàng)的數(shù) 目，也可能導(dǎo)致西那卡塞的生物利用度降低。近年來(lái)也有相關(guān)報(bào)道（CN200480032795、CN 200780037397、CN201110128239、CN20120385915、W02013/107503)，公開(kāi)了含有藥物活性 成分西那卡塞的組合物及其制備方法，在所公開(kāi)的文獻(xiàn)中，研究人員為了克服西那卡塞溶 出度低的缺陷，提出了各種改進(jìn)方案，但依然沒(méi)有有效解決西那卡塞溶出度低的問(wèn)題。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)人員經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究，在鹽酸西那卡塞組合物中特定組分的表 面活性劑，此類表面活性劑能與原料藥在空間上形成穩(wěn)定的氨鍵，有效與原料藥結(jié)合，同時(shí) 該表面活性劑中含有大量的親水性基團(tuán)，該類基團(tuán)能降低藥物界面張力的作用，增加片劑 的潤(rùn)濕性，使水分借毛細(xì)管作用迅速滲透到片忍起崩解作用，從而大大提高片劑的溶出性， 同時(shí)還能使固體藥物與胃腸道體液間的接觸角變小，加速藥物的吸收可有效提高藥物溶出 性，促進(jìn)藥物吸收。在鹽酸西那卡塞藥物組合物中添加該類表面活性劑W提高藥物溶出度 的文獻(xiàn)還未見(jiàn)報(bào)道。
[0008] 本發(fā)明技術(shù)人員在此基礎(chǔ)上采用了濕法制粒薄膜包衣的制備工藝，開(kāi)發(fā)了一種穩(wěn) 定性強(qiáng)、溶出速度快、溶出度高的鹽酸西那卡塞片。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] -種含有鹽酸西那卡塞的藥物組合物，組合物中含有鹽酸西那卡塞其他藥學(xué)上可 接受的藥物賦形劑，其中組合物中含有特定的表面活性劑。
[0010] 鹽酸西那卡塞組合物中的賦形劑含有填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑，按重量百 分比計(jì)算其含量為：填充劑40% ~ 60%、崩解劑2~11.6%、潤(rùn)滑劑0.6~6%。
[0011] 該組合物中表面活性劑可選自聚山梨醇、甲基纖維素、聚乙締醇、吐溫中的一種或 幾種，其中表面活性劑的重量比為2% ~8%。
[0012] 該組合物中表面活性劑還可選自甲基纖維素和聚山梨醇或聚乙締醇、吐溫和聚山 梨醇或聚乙締醇組合物中的一種。
[0013] 其中甲基纖維素和聚山梨醇或聚乙締醇的比例為6:1~1:6,吐溫和聚山梨醇或聚 乙締醇的比例為7:1~1:2. 2。
[0014] 其中填充劑可選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、薦糖中的一種或多種。
[0015] 其中填充劑為微晶纖維素和預(yù)交化淀粉，二者比例為1:2~2:1。
[0016] 其中潤(rùn)滑劑可選自硬脂酸儀、微粉硅膠和滑石粉中的一種或幾種，優(yōu)選硬脂酸儀。
[0017] 鹽酸西那卡塞藥物組合物采用濕法制粒工藝，制備工藝如下： (1) 預(yù)混合：將處方量的鹽酸西那卡塞、填充劑、內(nèi)加量崩解劑混合均勻； (2) 將上述混合均勻得原輔料加入粘合劑制軟材，20目篩制粒，置烘箱中60°C烘干，過(guò) 24目篩整粒； (3) 將上述所得物料加入外加量崩解劑和處方量的潤(rùn)滑劑、表面活性劑混合均勻，壓 片，制得片忍，控制片忍和硬度； (4) 薄膜包衣，得鹽酸西那卡塞片。
[0018] 在鹽酸西那卡塞組合物片劑制備過(guò)程中，鹽酸西那卡塞片的硬度介于5 ~ 9kp范 圍，包衣液的濃度為10% ~14%，包衣至片忍增重2% ~ 5%，薄膜包衣時(shí)進(jìn)風(fēng)溫度為50°C~ 70°C，片床溫度控制為35°C~ 50°C。
[0019] 本發(fā)明研究人員在制劑過(guò)程中使用純化水作為粘合劑，不僅減少了輔料的應(yīng)用， 增大了藥物的用藥安全，同時(shí)也簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝。通過(guò)對(duì)填充劑的大量篩選，本發(fā)明選用比 例為1:2~2:1的微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉為填充劑，使制得的顆粒的外觀、流動(dòng)性和可壓 性都得到了顯著改善。在崩解劑的用量篩選時(shí)，通過(guò)大量的試驗(yàn)研究，發(fā)明人通過(guò)對(duì)崩解劑 用量的控制，采用內(nèi)外加料的方法，所制得的顆粒崩解隨度快，有效的提高了藥物的溶出速 率，采用薄膜包衣工藝不僅使所制得的包衣片外觀優(yōu)良、便于患者吞咽，同時(shí)還起到了矯味 的作用，掩蓋了原料的苦味而引起的患者的不適，極大的提高了患者對(duì)藥物的順應(yīng)性。在制 劑過(guò)程中加入特定的表面活性劑，不僅提高了藥物的穩(wěn)定性，同時(shí)加快了藥物的崩解速率， 有效提高了藥物的溶出率。
[0020] 綜上，本發(fā)明提供了一種含有鹽酸西那卡塞的藥物組合物及其制備工藝，采用濕 法制粒薄膜包衣的工藝制備，精簡(jiǎn)了輔料種類，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝，降低了生產(chǎn)成本。制得的 鹽酸西那卡塞片產(chǎn)品溶出度高、穩(wěn)定性好，有效的提高了藥物的體內(nèi)生物利用度。
【附圖說(shuō)明】
[0021] 圖1為實(shí)施例1~6和比較例1~5的西那卡塞片的溶出釋藥曲線圖。
[0022] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】的實(shí)施例、比較例和說(shuō)明書附圖對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 實(shí)施例1 制劑處方：25mg劑量
片忍制備：按處方量稱取鹽酸西那卡塞、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、內(nèi)加交聯(lián)聚維酬混 合均勻，加入30g純化水作為粘合劑制軟材，20目篩制粒，置烘箱中55 ~ 65°C烘干，過(guò)24 目篩整粒，加入甲基纖維素、聚山梨醇、硬脂酸儀混合均勻，壓片，制得片忍。
[0024] 包衣：配制濃度為10%~14%的包衣液，將片忍放入包衣鍋內(nèi)，開(kāi)動(dòng)包衣機(jī)，鼓 風(fēng)加熱，然后采用噴槍噴入配制好的薄膜包衣液，直至增重2 ~ 5%，進(jìn)風(fēng)溫度控制在 60°C±10°C，片床溫度控制在38°C~ 45°C。
[0025] 實(shí)施例2 制劑處方：25mg劑量

片忍制備：按處方量稱取鹽酸西那卡塞、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、內(nèi)加交聯(lián)聚維酬混 合均勻，加入30g純化水作為粘合劑制軟材，20目篩制粒，置烘箱中55 ~ 65°C烘干，過(guò)24 目篩整粒，加入甲基纖維素、聚山梨醇、硬脂酸儀混合均勻，壓片，制得片忍。
[0026] 包衣：配制濃度為10%~14%的包衣液，將片忍放入包衣鍋內(nèi)，開(kāi)動(dòng)包衣機(jī)，鼓 風(fēng)加熱，然后采用噴槍噴入配制好的薄膜包衣液，直至增重2 ~ 5%，進(jìn)風(fēng)溫度控制在 60°C±10°C，片床溫度控制在38°C~ 45°C。
[0027] 實(shí)施例3 制劑處方：
片忍制備：按處方量稱取鹽酸西那卡塞、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、內(nèi)加交聯(lián)聚維酬混 合均勻，加入30g純化水作為粘合劑制軟材，20目篩制粒，置烘箱中55 ~ 65°C烘干，過(guò)24 目篩整粒，加入甲基纖維素、聚乙締醇、硬脂酸儀混合均勻，壓片，制得片忍。
[0028] 包衣：配制濃度為10%~14%的包衣液，將片忍放入包衣鍋內(nèi)，開(kāi)動(dòng)包衣機(jī)，鼓 風(fēng)加熱，然后采用噴槍噴入配制好的薄膜包衣液，直至增重2 ~ 5%，進(jìn)風(fēng)溫度控制在 60°C±10°C，片床溫度控制在38°C~ 45°C。
[0029] 實(shí)施例4 制劑處方：75mg
片忍制備：按處方量稱取鹽酸西那卡塞、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、內(nèi)加交聯(lián)聚維酬混 合均勻，加入60g純化水作為粘合劑制軟材，20目篩制粒，置烘箱中55 ~ 65°C烘干，過(guò)24 目篩整粒，加入甲基纖維素、聚乙締醇、硬脂酸儀混合均勻，壓片，制得片忍。
[0030]包衣：配制濃度為10%~14%的包衣液，將片忍放入包衣鍋內(nèi)，開(kāi)動(dòng)包衣機(jī)，鼓 風(fēng)加熱，然后采用噴槍噴入配制好的薄膜包衣液，直至增重2 ~ 5%，進(jìn)風(fēng)溫度控制在 60°C±10°C，片床溫度控制在38°C~ 45°C。
[0031] 實(shí)施例5 制劑處方：75mg
片忍制備：按處方量稱取鹽酸西那卡塞、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、內(nèi)加交聯(lián)聚維酬混 合均勻，