用于預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥或血管性水腫的含有天然提取物的藥物組合物和功能食品的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明一般涉及用于預(yù)防、治療或改善糖尿病并發(fā)癥或血管性水腫的含有常春藤 葉（Hedera helix leave)和黃連（Coptis chinensis)的混合提取物的藥物組合物和保 健功能食品組合物，更具體地，涉及用于預(yù)防、治療或改善糖尿病并發(fā)癥或血管性水腫的藥 物組合物和保健功能食品組合物，除常春藤葉和黃連的混合提取物之外，其還進(jìn)一步含有 掌葉大黃（Rheum palmatum)、葛根（Puerariae radix)、銀杏葉（Ginkgo leave)、決明子 (Cassiae semen)、藍(lán)莓（blueberry)、越桔（bilberry)、覆盆子（raspberry)或葡萄籽的提 取物（一種或多種）作為活性成分。
【背景技術(shù)】
[0002] -般地，糖尿病是全球發(fā)生的成年人疾病。最近，在韓國的糖尿病發(fā)生率已經(jīng)達(dá) 到10%，并且全球糖尿病群體已經(jīng)超過兩億四千萬。根據(jù)2009年美國醫(yī)學(xué)會(huì)（American Medical Association) (JAMA)的報(bào)道，預(yù)期全球糖尿病患者的數(shù)目將增長至三億八千萬， 并且他們中大約60%的糖尿病病例將出現(xiàn)在亞洲地區(qū)。尤其，糖尿病的發(fā)作已經(jīng)發(fā)展至年 輕的成年人，并且由于延長的壽命預(yù)期，出現(xiàn)并發(fā)癥已經(jīng)變得不可避免。
[0003] 從糖尿病發(fā)作的10年內(nèi)，糖尿病患者中具有60%或更高的可能性發(fā)生糖尿病性 視網(wǎng)膜病，并且在20年內(nèi)糖尿病患者中具有90%或更高的可能性發(fā)生糖尿病性視網(wǎng)膜病。 尤其在韓國，用于治療為糖尿病并發(fā)癥的外周循環(huán)障礙的醫(yī)療費(fèi)用已經(jīng)從2006年的807億 韓元增長至1530億韓元，和用于糖尿病性視網(wǎng)膜病的費(fèi)用已經(jīng)從327億韓元增長至505億 韓元，這顯示了 54. 4%的增長。糖尿病性視網(wǎng)膜病為由慢性糖尿病引起的一類微血管病，并 表征為具有視網(wǎng)膜血管的改變的滲透性和血管閉塞、局部缺血變化、新血管化以及隨后的 維管增殖。糖尿病性視網(wǎng)膜病是成年人中出生后失明的最頻繁的誘因，并且每年由于糖尿 病在美國大約12, 000至24, 000人變失明。事實(shí)上，玻璃體的激光治療或外科手術(shù)不足以 終止失明的進(jìn)展并且大約8%的治療后的糖尿病患者最終變失明。因此，早發(fā)現(xiàn)糖尿病性視 網(wǎng)膜病、預(yù)防糖尿病性視網(wǎng)膜病的進(jìn)展和早治療是必要的，但糖尿病性視網(wǎng)膜病的確切病 因依然保持未知，因此其有效的治療受到限制。
[0004] 由于代謝作用副產(chǎn)物的積累、神經(jīng)元中髓鞘損失和微血管變化，糖尿病患者中發(fā) 生超過80%的糖尿病性神經(jīng)機(jī)能病。一般地，不容易進(jìn)行神經(jīng)機(jī)能病的治療，因此代替地， 常常通過調(diào)控血糖水平或緩解諸如疼痛的癥狀執(zhí)行其預(yù)防。
[0005] 在糖尿病自其發(fā)作的大約20年的持續(xù)期間后，在45%的患者中可以發(fā)現(xiàn)外周血 管疾病，其通常伴隨動(dòng)脈僵硬和循環(huán)紊亂，并且其完全治愈是困難的。例如，足潰瘍是可怕 的并發(fā)癥，其需要外科移除四肢。
[0006] 由于由慢性糖尿病引起的不適當(dāng)?shù)哪I臟功能，糖尿病性腎病變患者需要血液透 析，并且可能最終需要腎移植。
[0007] 慢性糖尿病引起血管和淋巴管中功能性紊亂，由此釋放組織流體和血液或使它們 不流動(dòng)。當(dāng)在視網(wǎng)膜血管中出現(xiàn)這些癥狀時(shí)，由于脈網(wǎng)膜小疣異常變化等，發(fā)生黃斑水腫和 黃斑變性，然而，當(dāng)在靜脈中出現(xiàn)該癥狀時(shí)，發(fā)生脈管曲張；當(dāng)淋巴管中出現(xiàn)這些癥狀時(shí)，發(fā) 生淋巴水腫；和當(dāng)組織學(xué)上在下肢出現(xiàn)這些癥狀時(shí)，發(fā)生靜脈曲張。相應(yīng)地，這些伴隨著視 力缺損、失明、下肢麻木、疼痛、感覺異常和夜間痛。然而，沒有可用的治療劑，因此只施用類 似于抗氧化劑的藥學(xué)藥品（糖尿病，第四版，韓國糖尿病協(xié)會(huì)，韓國醫(yī)學(xué)手冊出版社，2011， p.577 (Diabetes,the4thedition,KoreanDiabetesAssociation,KoreaMedicalBook Publisher, 2011,p. 577)) 〇
[0008] 對于黃斑變性的治療，可使用昂貴的玻璃體內(nèi)抗血管內(nèi)皮生長因子治療或激光治 療，但這些治療依然不能夠治愈疾病，且因此患者必須忍受致命的視力缺損。
[0009] 同時(shí)，高級糖化終末產(chǎn)物（AGE)的形成是誘導(dǎo)糖尿病并發(fā)癥中代表因素之一。蛋 白質(zhì)的非酶糖化（glycation)是通過諸如蛋白質(zhì)的賴氨酸殘基的氨基和還原糖之間的縮 合反應(yīng)（美拉德反應(yīng)（Maillard reaction))而不通過酶反應(yīng)產(chǎn)生高級糖化終末產(chǎn)物的反 應(yīng)。與可逆的Amadori型早期糖化產(chǎn)物不同，高級糖化終末產(chǎn)物是不可逆反應(yīng)產(chǎn)物。因 此，一旦產(chǎn)生高級糖化終末產(chǎn)物，在蛋白質(zhì)的壽命期間，盡管血糖水平返回正常，但它們 不被分解而是在組織中積累，由此異常地改變組織的結(jié)構(gòu)和功能并誘導(dǎo)并發(fā)癥，諸如糖 尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性白內(nèi)障、糖尿病性腎病變、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性癌、糖 尿病性心臟病、糖尿病性骨質(zhì)疏松癥、足潰瘍或糖尿病性動(dòng)脈硬化等。（Vinson，J. A.等， 1996，J.Nutritional Biochemistry 7:559-663 ;Smith，P.R?等，1992，Eur.J.Biochem.， 210:729-739)〇
[0010] 公開內(nèi)容
[0011] 技術(shù)問題
[0012] 本發(fā)明人已經(jīng)確認(rèn)含有常春藤葉和黃連的混合提取物作為活性成分的組合物或 通過向含有常春藤葉和黃連的混合提取物的組合物加入掌葉大黃、葛根、銀杏葉、決明子、 藍(lán)莓、越桔、覆盆子或葡萄籽的提取物（一種或多種）制備的混合組合物對預(yù)防或治療糖尿 病并發(fā)癥表現(xiàn)優(yōu)異的效果，諸如抑制高級糖化終末產(chǎn)物的形成、抑制血管內(nèi)皮生長因子的 形成、抑制血液-視網(wǎng)膜屏障破損和視神經(jīng)破損、改善運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元傳導(dǎo)速率、足潰瘍等和血 管性水腫，由此完成本發(fā)明。
[0013] 技術(shù)方案
[0014] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供含有常春藤葉和黃連的混合提取物作為活性成分 的藥物組合物和保健功能食品組合物，所述常春藤葉和黃連的混合提取物能夠預(yù)防、治療 或緩解糖尿病并發(fā)癥或血管性水腫。
[0015] 有益效果
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的常春藤葉和黃連的混合提取物具有抑制血液-視網(wǎng)膜屏障 破損、血管內(nèi)皮生長因子的形成和高級糖化終末產(chǎn)物的形成一一其為糖尿病并發(fā)癥的指示 物一一的優(yōu)異效果，因此常春藤葉和黃連的混合提取物可有用地用作來源于天然產(chǎn)物的藥 學(xué)藥品或保健功能食品的組分，而對人類沒有任何不利作用，同時(shí)對預(yù)防和治療糖尿病并 發(fā)癥或血管性水腫有效。
【附圖說明】
[0017] 圖1顯示通過常春藤葉提取物和黃連提取物（C0PH)的混合物抑制斑馬魚模型中 玻璃體視網(wǎng)膜血管的直徑增加的結(jié)果。
[0018] 圖2顯示在STZ-糖尿病動(dòng)物模型中通過C0PH抑制視網(wǎng)膜血管損壞的（a)定性分 析結(jié)果和（b)定量分析結(jié)果。
[0019] 圖3顯示在STZ-糖尿病動(dòng)物模型中C0PH在降低（a)蛋白尿，（b)尿液中高級糖 化終末產(chǎn)物（AGE)和（c)8-OHdG的量的效果的結(jié)果。
[0020] 圖4顯示在糖尿病動(dòng)物模型中C0PH或常春藤葉提取物+黃連提取物+甲福明 (C0PH+MET)對視網(wǎng)膜損壞的抑制效果的結(jié)果。
[0021] 圖5顯示在糖尿病動(dòng)物模型中C0PH或（C0PH+MET)對由視網(wǎng)膜血管釋放血清白蛋 白的抑制效果的結(jié)果。
[0022] 圖6顯示在糖尿病動(dòng)物模型的視網(wǎng)膜中C0PH或（C0PH+MET)對閉塞（occluding) 損失的抑制效果的結(jié)果。
[0023] 圖7顯示在糖尿病動(dòng)物模型的視網(wǎng)膜中C0PH或（C0PH+MET)對基質(zhì)金屬蛋白 酶-2 (MMP2)表達(dá)的抑制效果的結(jié)果。
[0024] 圖8顯示在糖尿病動(dòng)物模型的視網(wǎng)膜血管中通過C0PH或（C0PH+MET)抑制高級糖 化終末產(chǎn)物（AGE)的形成的（a)定性分析結(jié)果和（b)定量分析結(jié)果。
[0025] 圖9顯示在糖尿病動(dòng)物模型中通過C0PH或（C0PH+MET)抑制視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮生長 因子（VEGF)的形成的定性分析結(jié)果。
[0026] 圖10顯示在糖尿病動(dòng)物模型中通過C0PH或（C0PH+MET)抑制視網(wǎng)膜無細(xì)胞毛細(xì) 血管形成的（a)定性分析結(jié)果和（b)定量分析結(jié)果。
[0027] 圖11顯示在糖尿病動(dòng)物模型中C0PH或（C0PH+MET)對視網(wǎng)膜神經(jīng)元損壞的抑制 效果的結(jié)果。
[0028] 圖12顯示在糖尿病動(dòng)物模式的視網(wǎng)膜組織中C0PH或（C0PH+MET)對活性氧簇 (R0S)和活性氮簇（RNS)的形成的抑制效果的結(jié)果。
[0029] 圖13顯示在糖尿病動(dòng)物模型中通過C0PH(圖13a和13b)和在變性髓鞘的存在下 (圖13c)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元傳導(dǎo)速率改善的結(jié)果。
[0030] 圖14顯示在糖尿病動(dòng)物模型中通過C0PH抑制視網(wǎng)膜血管損壞的（a)定性分析結(jié) 果和（b)定量分析結(jié)果。
[0031] 圖15顯示在VEGF誘導(dǎo)的動(dòng)物模型中通過C0PH抑制血液-視網(wǎng)膜屏障破損的（a) 定性分析結(jié)果和（b)定量分析結(jié)果。
[0032] 最佳方式
[0033] 本發(fā)明提供含有常春藤葉和黃連的混合提取物作為活性成分用于預(yù)防或治療糖 尿病并發(fā)癥或血管性水腫的藥物組合物。
[0034]另外，組合物除常春藤葉和黃連的混合提取物之外還可進(jìn)一步含有掌葉大黃、葛 根、銀杏葉、決明子、藍(lán)莓、越桔、覆盆子或葡萄籽的提取物（一種或多種）。
[0035] 如本文中所使用，術(shù)語"常春藤葉和黃連的混合提取物"指常春藤葉提取物和黃連 提取物之間的混合物；或通過提取常春藤葉和黃連的混合物制備的提取物。
[0036] "常春藤葉"已知具有緩解神經(jīng)痛和風(fēng)濕癥的作用。優(yōu)選地，通過使用水、甲醇、乙 醇、丁醇或其混合溶劑提取來制備常春藤葉提取物，但所使用的溶劑并不限于上述。
[0037] "黃連"被用于治療胃炎、胃痛、嘔吐