一種含有鹽酸魯拉西酮的速釋顆粒及其速釋制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有鹽酸魯拉西酮的速釋顆粒及其速釋 制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸魯拉西酮（lurasidonehydrochloride,商品名為L(zhǎng)atuda)是由日本住友制 藥公司（DainipponSumitomo)開(kāi)發(fā)的具有雙重作用的新型抗精神病藥物，它對(duì)5-HT2A受 體和多巴胺D2受體均具有高度親和力，對(duì)精神病患者的陽(yáng)性和陰性癥狀均具有顯著療效。 其于2010年10月28日經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局（FDA)批準(zhǔn)在美國(guó)上市用于治療成人的精 神分裂癥，中文化學(xué)名稱(chēng)：（3aR，4S，7R，7aS)-2-{(lR，2R)-2-[4-(l，2-苯并異噻唑-3-基） 哌嗪-1-基甲基]環(huán)已基甲基}六氫-1H-4, 7-甲基異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽；分子式： C28H36N4O2S.HCL，分子量：529. 14,其結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 與其他的抗精神病藥相比，鹽酸魯拉西酮具有以下優(yōu)點(diǎn)：1、它對(duì)多巴胺D2受體、 5_羥色胺（5-HT7、5-HT2A、5-HTlA)和腎上腺素a 2c受體均具有高度親和性，對(duì)精神病患者 的陽(yáng)性和陰性癥狀均具有顯著療效；2、魯拉西酮除了對(duì)上述能夠改善記憶缺損的受體具有 高度親和力外，也不影響乙酰膽堿能受體、組胺Hl受體這兩種被認(rèn)為可以破壞學(xué)習(xí)和記憶 功能的受體，因此對(duì)于精神分裂癥患者的認(rèn)知障礙也有所改善，臨床研究中，通過(guò)與其他抗 精神病藥物的對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)魯拉西酮對(duì)于治療有認(rèn)知功能障礙的精神病患者有非常好的 療效；3、鹽酸魯拉西酮的不良反應(yīng)（錐體外系癥狀）較弱，不易引起增重、高血脂癥等不良 反應(yīng)[封宇飛，抗精神病新藥魯拉西酮的藥理與臨床研究進(jìn)展，中國(guó)新藥雜志2011年第20 卷第10期，853-856頁(yè)]，因此鹽酸魯拉西酮是目前抗精神病藥物中最具優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)品之一， 市場(chǎng)應(yīng)用前景廣闊。
[0005] 目前，鹽酸魯拉西酮已上市的劑型為普通片劑，有20mg、40mg、80mg和120mg四種 規(guī)格，其藥物釋放較慢，崩解速度慢，不適用于有吞咽困難或特殊情況的病人服用。速釋 制劑是指服用后能夠快速崩解或者快速溶出的，在口腔或胃腸道粘膜迅速釋放并吸收的制 齊[J，其與普通制劑相比在臨床應(yīng)用上具備諸多優(yōu)勢(shì)：1、速崩、速溶、起效快；2、吸收充分、生 物利用度高；3、腸道殘留少、不良反應(yīng)?。?、服用方便；因此開(kāi)發(fā)一種崩解迅速、溶出度高、 生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、適合工業(yè)生產(chǎn)的鹽酸魯拉西酮速釋制劑對(duì)于擴(kuò)大其臨床應(yīng)用范圍而言具有 十分重大的意義。
[0006] 然而，在速釋制劑的快速崩解吸收過(guò)程中，藥物吸收的限速步驟往往是藥物的溶 解速度，尤其對(duì)于難溶性藥物而言，溶解速度慢就會(huì)導(dǎo)致生物利用度降低[沈嵐等，口服固 體速釋制劑的研究進(jìn)展，中國(guó)中藥雜志，2005年第30卷第2期，89-92頁(yè)]，且國(guó)家藥審中心 對(duì)口腔崩解片的技術(shù)要求中對(duì)于難溶性藥物而言，除了建立合適的崩解時(shí)限測(cè)定方法和限 度納入標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)當(dāng)建立合適的溶出度測(cè)定方法和限度并納入標(biāo)準(zhǔn)。然而，鹽酸魯拉西酮 不論在何種溶劑中其溶解性都極差，其極微溶于水，微溶于乙醇，難溶于甲醇，幾乎不溶于 甲苯和極微溶于丙酮，鹽酸魯拉西酮這一溶解性質(zhì)極大的影響其制劑溶出速度，從而影響 其制劑的生物利用度，因此，如何使得藥物快速溶出是制備魯拉西酮速釋制劑過(guò)程中亟需 解決的問(wèn)題。原研公司大日本住友制藥株式會(huì)社在專(zhuān)利（CN101184489B)中公開(kāi)了一種溶 出較好的鹽酸魯拉西酮片劑，其IOmin溶出度能夠達(dá)到約70-80%，15min溶出度能夠達(dá)到約 80-90%，然而從其溶出曲線圖上可以看出5min溶出度均僅為50%左右，無(wú)法達(dá)到快速溶出， 現(xiàn)有技術(shù)中還報(bào)道了一種鹽酸魯拉西酮口腔崩解片劑（CN103054824A)，其將原料藥與親水 性輔料進(jìn)行超微粉碎后采用濕法制粒技術(shù)，以達(dá)到快速溶出的目的，然而該方法操作過(guò)程 復(fù)雜，制備成本高，且15min溶出度方能達(dá)到90%以上，無(wú)法得到迅速溶出。另一篇專(zhuān)利技 術(shù)（CN103006661A)中報(bào)道了一種具有較快溶出特性的鹽酸魯拉西酮制劑，其公開(kāi)了采用研 磨法制備其固體分散體，目的是讓藥物分散在分散載體中以提高其制劑的溶出速度和溶出 度，然而通過(guò)專(zhuān)利中公開(kāi)的其制劑溶出曲線可以看出，其5min溶出度僅為40%左右。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為解決難溶性藥物的快速崩解和快速溶出問(wèn)題，本發(fā)明提供一種崩解迅速、釋放 快、溶出度高、制備工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本低的含有鹽酸魯拉西酮速釋顆粒，其包含鹽酸魯拉 西酮和泊洛沙姆，所述鹽酸魯拉西酮和泊洛沙姆的重量配比為1:0. 25~1:2。
[0008] 上述鹽酸魯拉西酮的速釋顆粒中，所述鹽酸魯拉西酮和泊洛沙姆的重量配比優(yōu)選 為1:0. 25~1:1，進(jìn)一步優(yōu)選為1:0. 5。
[0009] 上述鹽酸魯拉西酮的速釋顆粒中，所述鹽酸魯拉西酮的平均粒徑小于等于20 ym， 所述平均粒徑優(yōu)選為小于等于10 U m，進(jìn)一步優(yōu)選為小于等于5 m。
[0010] 上述鹽酸魯拉西酮的速釋顆粒的制備方法為：將處方量的鹽酸魯拉西酮微粉化處 理，與處方量泊洛沙姆混合后，將所得到的混合物充分干燥去除乙醇和水，干燥過(guò)50目篩 整粒即得。
[0011] 所述干燥方法可以為低溫條件下固化后粉碎或噴霧干燥。
[0012] 本發(fā)明進(jìn)一步提供一種鹽酸魯拉西酮速釋制劑，其包含上述鹽酸魯拉西酮速釋顆 粒、稀釋劑、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑。
[0013] 其中所述鹽酸魯拉西酮速釋顆粒重量配比優(yōu)選為10%_30%，進(jìn)一步優(yōu)選為15%，所 述稀釋劑選自乳糖、淀粉、淀粉乳糖復(fù)合物、預(yù)膠化淀粉，優(yōu)選為淀粉乳糖復(fù)合物，所述稀釋 劑的重量配比優(yōu)選為55%-65%，進(jìn)一步優(yōu)選為60% ;所述填充劑選自：微晶纖維素、山梨醇、 甘露醇，優(yōu)選為微晶纖維素；其重量配比優(yōu)選為10%_20%，進(jìn)一步優(yōu)選為14%;所述崩解劑選 自羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素、甲基纖維素鈉，優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮；其重 量配比優(yōu)選為1%_4%，進(jìn)一步優(yōu)選為3% ;所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂和其金屬鹽類(lèi)、滑石粉、 脂肪酸脂類(lèi)，優(yōu)選為硬脂酸鎂，其重量配比優(yōu)選為1%_3%，進(jìn)一步優(yōu)選為2%;所述助流劑為 微粉硅膠；其重量配比優(yōu)選為1%-3%，進(jìn)一步優(yōu)選為2%。
[0014] 上述鹽酸魯拉西酮的速釋制劑中，還可以進(jìn)一步包含矯味劑。
[0015] 所述矯味劑選自安賽蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、甜菊糖苷、薄荷腦、橙味苦味掩蓋 劑、薄荷香精，進(jìn)一步優(yōu)選為阿司帕坦，所述矯味劑重量配比優(yōu)選為3% - 5%，進(jìn)一步優(yōu)選為 4% 〇
[0016] 所述鹽酸魯拉西酮的速釋制劑，其處方優(yōu)選為由下述重量配比的組分組成：鹽酸 魯拉西酮速釋顆粒15%，淀粉乳糖復(fù)合物55%-65%，微晶纖維素10% - 20%，交聯(lián)聚維酮1% - 4%，硬脂酸鎂1%_3%，二氧化硅1%-3%，阿司帕坦3%-5%。
[0017] 所述制劑處方優(yōu)選為：鹽酸魯拉西酮速釋顆粒15%，淀粉乳糖復(fù)合物60%，微晶纖 維素14%，交聯(lián)聚維酮3%，硬脂酸鎂2%，二氧化硅2%，阿司帕坦4%。
[0018] 本發(fā)明進(jìn)一步提供一種鹽酸魯拉西酮的速釋制劑的制備方法，其步驟為粉碎后的 鹽酸魯拉西酮速釋顆粒與處方中其他輔料進(jìn)行混合過(guò)50目篩，粉末直接壓片即得。
[0019] 所述鹽酸魯拉西酮的速釋制劑，其劑型為口腔崩解片、冷凍干燥片、普通片，優(yōu)選 為口腔崩解片。
[0020] 本發(fā)明所提供的鹽酸魯拉西酮藥物組合物與現(xiàn)有技術(shù)相比，存在以下優(yōu)勢(shì)：
[0021] 1、本發(fā)明提供的難溶性藥物鹽酸魯拉西酮速釋藥物制劑，服用方便，崩解時(shí)限短， 能夠快速溶出且溶出完全，5min溶出度高達(dá)70%以上，大大提高了藥物的生物利用度。
[0022] 2、本發(fā)明提供的鹽酸魯拉西酮速釋藥物組合物處方及制備工藝簡(jiǎn)單，可采用粉末 直接壓片，生產(chǎn)成本低，適合于工業(yè)生產(chǎn)。
[0023] 下面通過(guò)具體的實(shí)施方案，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明：
[0024] 本發(fā)明實(shí)施方案或【具體實(shí)施方式】中，對(duì)速釋制劑崩解時(shí)限、溶出度、口感的檢測(cè)方 法和評(píng)價(jià)指標(biāo)如下：
[0025] 崩解時(shí)限檢測(cè)方法及評(píng)價(jià)：兩端開(kāi)口玻管(直徑I. 5cm)，一端包封20目篩網(wǎng)；投入 藥片，放入25ml量筒中，加入37°C水2ml，靜置，觀察崩散情況；Imin后加入3ml水沖洗，應(yīng) 無(wú)殘留顆粒。
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