一類(lèi)陽(yáng)離子類(lèi)脂化合物的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類(lèi)陽(yáng)離子類(lèi)脂化合物的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥生物領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著人們?cè)诩?xì)胞水平上對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，基因治療已日漸成為 科學(xué)家們研宄的熱點(diǎn)。尋找安全有效的基因轉(zhuǎn)移載體也越來(lái)越為人們所關(guān)注。目前主要使 用的載體為病毒載體，如重組腺病毒載體。這類(lèi)載體由于轉(zhuǎn)染效率較高且對(duì)大多數(shù)細(xì)胞都 具有靶向作用，因此在基因轉(zhuǎn)移方面具有一定的優(yōu)點(diǎn)。然而，因它會(huì)引起體內(nèi)的一些免疫 反應(yīng)，而且含有可轉(zhuǎn)錄的病毒基因，可能在體內(nèi)發(fā)生基因的重組或互補(bǔ)，進(jìn)一步對(duì)人體造 成傷害。近年來(lái)，人們對(duì)非病毒載體用于基因治療的研宄取得了一些成果，其中最為重 要的就是陽(yáng)離子脂質(zhì)體的使用。1987年，F(xiàn)eigner等首次將N-[1-(2, 3)-二油烯氧基]丙 基-N，N，N-三甲基氯化胺（DOTMA)與二油?；字Ｒ掖及罚―OPE)各IOmg制成小單室脂 質(zhì)體（轉(zhuǎn)染試劑，商品名為L(zhǎng)ipofectin,轉(zhuǎn)化脂）。而在siRNA藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中，也應(yīng)用 DOTMA作為脂質(zhì)體、顆粒的一個(gè)組分。
[0003] 脂質(zhì)體或脂質(zhì)顆粒是由脂質(zhì)分子，如磷脂、膽固醇等為膜材包合而成。按電荷性， 脂質(zhì)體可分為中性脂質(zhì)體、負(fù)電性脂質(zhì)體、正電性脂質(zhì)體。脂質(zhì)體已經(jīng)廣泛用于科學(xué)研宄 及藥物的開(kāi)發(fā)。利用陽(yáng)性脂質(zhì)分子與中性脂質(zhì)分子等混合，可用于包裹核酸分子，如DNA、 RNA、小干擾核酸、MiRNA等，用于基因治療，基因抑制，這種技術(shù)廣泛用于研宄和新藥的開(kāi) 發(fā)。脂質(zhì)體或脂質(zhì)分子也已用于有些藥物的包裹，促進(jìn)藥物的靶向性、穩(wěn)定性、提高藥物的 有效性、減少副作用等。
[0004] 現(xiàn)脂質(zhì)體不能廣泛用于研宄，其臨床的最大缺點(diǎn)是：脂質(zhì)體的毒性和有效性制約 了它的應(yīng)用，尤其是藥物開(kāi)發(fā)的應(yīng)用。
[0005] 改進(jìn)脂質(zhì)體或脂質(zhì)顆粒的方法，主要從幾個(gè)方面進(jìn)行：例如成分。脂質(zhì)體、脂質(zhì)顆 粒通常有幾種成分混合而成，主要有磷脂、膽固醇、為了增強(qiáng)脂質(zhì)體、顆粒的穩(wěn)定性及在體 內(nèi)的半衰期，脂質(zhì)體、顆粒的表面中會(huì)通過(guò)脂質(zhì)一 PEG分子，保護(hù)脂質(zhì)納米顆粒，不宜聚集 及被白細(xì)胞吞噬。在所有影響脂質(zhì)體的功能及應(yīng)用的因素中，脂質(zhì)體的組分占有顯著的作 用。目前，陽(yáng)離子脂質(zhì)體在核酸的應(yīng)用（研宄及藥物的開(kāi)發(fā)）均占有主導(dǎo)的市場(chǎng)。但是，其 毒性與有效性仍是阻礙陽(yáng)離子脂質(zhì)體應(yīng)用的關(guān)鍵。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供了一種陽(yáng)離子類(lèi)脂化合物在制備脂質(zhì)體中的應(yīng)用，所 述化合物如式I所示：
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種陽(yáng)離子類(lèi)脂化合物在制備脂質(zhì)體中的應(yīng)用，所述化合物結(jié)構(gòu)式如式I所示：
其中，R為C6~24的烷基、C6~24的烯烴基、C6~24的?；?，X為Cl或Br。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，取代基R優(yōu)選為亞油烯基、油烯基、亞油酰 基、油?；?、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述式I化合物優(yōu)選為如下式所示：
4. 一種包含權(quán)利要求1所述式I化合物的脂質(zhì)體，所述脂質(zhì)體包括所述陽(yáng)離子類(lèi)脂化 合物、中性的磷脂分子、膽固醇分子和帶有聚乙二醇脂質(zhì)分子。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的脂質(zhì)體，其特征在于，所述中性的磷脂分子優(yōu)選為磷脂酰乙 醇胺。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的脂質(zhì)體，其特征在于，所述帶有聚乙二醇脂質(zhì)分子優(yōu)選為 DSPE-PEG (磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇）或DSPC-PEG (二硬脂酰磷脂酰膽堿-聚乙二醇）。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種陽(yáng)離子類(lèi)脂化合物在制備脂質(zhì)體中的應(yīng)用，所述化合物的分子結(jié)構(gòu)通式為：其中，R為C6～24的烷基、C6～24的烯烴基、C6～24的?；?，X為Cl或Br。本發(fā)明化合物可以改變脂質(zhì)體制劑的特性、減少毒性，增加其核酸分子的細(xì)胞及組織的傳遞作用。
【IPC分類(lèi)】A61K9-127, A61K47-18, C07C213-08, C07C217-28, A61K48-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104873976
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510232433
【發(fā)明人】崔坤元, 陳波, 梁東, 鄭志凌
【申請(qǐng)人】廈門(mén)成坤生物技術(shù)有限公司
【公開(kāi)日】2015年9月2日
【申請(qǐng)日】2015年5月8日