一種格列美脲水凝膠劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種外用藥組合制劑，具體地說是一種格列美脲水凝膠劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]格列美脲(Glim印iride)化學(xué)名稱為1-[4-[2-(3_乙基-4-甲基_2_氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基環(huán)己基)-脲，是第三代磺酰脲類并能與胰島素合用的口服降糖藥，其降糖機制是通過促進胰腺13-細(xì)胞釋放胰島素，并抑制肝葡萄糖的合成，與同類其他類的降糖藥物相比，具有起效快、作用強、持續(xù)時間長以及劑量小等優(yōu)點。
[0003]目前，市場上格列美脲的劑型主要是以片劑、分散片、滴丸、膠囊等為主的口服劑型。如CN103893143A公開了一種格列美脲口服片劑，其組分為:格列美脲2%、抗氧化劑0.01?0.03%、致酸齊IJ 0.3?1.0%、填充齊IJ 70?90%、崩解劑5?10%、粘合劑0.5?2.5%、潤滑劑0.5?1.0%、助流劑0.5?1.0% ;該片劑可以在控制水分的條件下，協(xié)同采用成膜性材料作為粘合劑，獲得了更好的穩(wěn)定效果，并極大的降低了抗氧化劑、致酸劑的用量，確保了產(chǎn)品的安全。又如CN104173308A公開了一種格列美脲滴丸，滴丸中含共聚維酮、海藻酸鈣銨及聚氧乙烯硬脂酸酯；該滴丸具有溶出度高、穩(wěn)定性好、制備工藝簡單、毒副作用相對小等優(yōu)點。然而上述的格列美脲口服劑型均存在以下問題:1、肝臟首過效應(yīng)及胃腸道影響明顯，藥品生物利用度不高；口服格列美脲血藥濃度波動太大，對終身服藥的患者而言，不良反應(yīng)明顯；2、口服制劑均需用水送服，尤其對于那些難以口服用藥的患者，長期服藥就會存在很大痛苦；3、片劑和膠囊劑規(guī)格和劑量固定，患者癥狀輕重和服藥量不容易把握和控制。因此，研制一種理想劑型，能夠持久發(fā)揮藥效，并同時能夠避免現(xiàn)有劑型用藥給患者帶來的諸多缺陷，是當(dāng)前行業(yè)亟待解決的問題，也是廣大糖尿病患者、特別是2型糖尿病患者期待的福音。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的就是提供一種格列美脲水凝膠劑及其制備方法，以開拓一種格列美脲的新劑型，解決現(xiàn)格列美脲制劑口服藥物溶出受限、藥量不容易控制、生物相容性較差以及血藥持久性差的問題。
[0005]本發(fā)明的目的就是提供一種格列美脲水凝膠劑，包括以下重量百分比的組分:
格列美脲1.0~2.0%、葡甲胺5.0?7.0%、氮酮0.5?1.5%、油酸0.5~1.5%、尼泊金乙酯
0.01~0.25%、EDTA-2Na 0.01~0.05%、甘油 10~15%、卡波姆 0.5~1.0%、三乙醇胺 I?1.5%，其余是純化水。
[0006]本發(fā)明的組分重量百分比含量優(yōu)選為:格列美脲1.5-1.7%、葡甲胺6.0-6.8%、氮酮 0.5-0.8 %、油酸 0.6~1.0%、尼泊金乙酉旨 0.01~0.2%、EDTA-2Na 0.01~0.05%、甘油10~12%、卡波姆0.5~0.8%、三乙醇胺1~1.3%，其余是純化水。
[0007]所述格列美脲與葡甲胺的質(zhì)量比優(yōu)選1:4。
[0008]本發(fā)明提供的所述格列美脲水凝膠劑的制備方法，包括以下步驟:
Ca)按照所述的重量百分比稱取各組分；
(b)將格列美脲和葡甲胺溶于純化水中，在60-90°C的水浴下加熱使其溶解，得格列美脲助溶劑水溶液；
(c)在所述格列美脲助溶劑水溶液中依次加入氮酮、油酸、尼泊金乙酯、EDTA-2Na和甘油，攪拌均勻后，加入卡波姆，溶脹，最后加入三乙醇胺，攪拌均勻，得格列美脲水凝膠劑。
[0009]水凝膠是以水為分散介質(zhì)的凝膠，是一種在水中可以吸收并保持大量水分而又不溶解于水的三維網(wǎng)狀材料，具有良好的溶脹性、透過性和粘合性，可承載并控制藥物釋放；同時水凝膠柔軟類似生物體組織，與皮膚具有良好的組織相容性，利于藥物的吸收；水凝膠還可以維持穩(wěn)定，降低藥物毒性和副作用，提高療效并減少給藥次數(shù)，所以，水凝膠是許多藥物經(jīng)皮給藥的良好載體。事實上，行業(yè)內(nèi)的學(xué)者也曾多次研宄將格列美脲制成水凝膠劑，如一種方法是按照行業(yè)內(nèi)最常規(guī)的方法將格列美脲直接加入到水凝膠基質(zhì)中，混合均勻制成水凝膠劑，但是，所制的水凝膠劑的透皮滲透量幾乎為零，根本無法使用；又如，也有學(xué)者為增加其藥物的透皮性將其制備為格列美脲微乳水凝膠，其組分包括格列美脲、油酸、吐溫-80、，丙二醇、氮酮、油酸、尼泊金乙酯、EDTA-2Na、甘油、卡波姆、三乙醇胺和純化水，并通過將格列美脲溶于微乳液中，得格列美脲微乳液，在所述格列美脲微乳液中依次加入氮酮、油酸、尼泊金乙酯、EDTA-2Na和甘油，攪拌均勻后，加入卡波姆，溶脹，最后加入三乙醇胺，攪拌均勻，得到格列美脲微乳水凝膠劑；該水凝膠劑雖然較普通水凝膠劑的透皮滲透量有一定程度的提高，但是，其仍然不能滿足實際使用的需求?？梢?，由于格列美脲水溶性很差，導(dǎo)致現(xiàn)有技術(shù)制成的水凝膠劑用藥時透皮吸收不好，藥物溶出受限，血藥持久性較差，所以到目前為止，還沒一例有關(guān)經(jīng)皮膚給藥的格列美脲水凝膠劑的報道。而本申請的發(fā)明人正是通過大量的實驗研宄，選用了特定輔料、選擇了特定的組分比例，研發(fā)了適當(dāng)?shù)募庸ぶ苽浞椒?，終于成功研制了藥效持久、生物相容性好、透皮吸收性好的格列美脲水凝膠劑。而且通過實驗證明，本發(fā)明所制備的格列美脲水凝膠劑具有很強的皮膚透過性和持久的血藥濃度，以及很高的生物利用度，該劑型避免了肝臟首過效應(yīng)以及對胃腸道的影響，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生概率，并可根據(jù)患病輕重程度選擇所需藥物的劑量和覆蓋面積大小，毒副作用小，使用及攜帶方便，藥性穩(wěn)定，適于工業(yè)生產(chǎn)及醫(yī)藥領(lǐng)域的推廣應(yīng)用。
[0010]本發(fā)明提供的格林美脲水凝膠劑與現(xiàn)有格林美脲的普通制劑相比，具有以下幾個突出優(yōu)點:
1、藥物溶出度高、血藥濃度持久:對于長期需要服藥的糖尿病患者，藥物溶出度和持久穩(wěn)定的藥效性能對患者降糖控糖無疑是非常重要的。對于固體口服制劑來說，其藥物在被吸收前，必須經(jīng)過崩解和溶解然后轉(zhuǎn)為溶液的過程，如果藥物不易從制劑中釋放出來或藥物的溶解速度較為緩慢，則該制劑中藥物的吸收速度或程度就存在很大影響，而對于舌下噴霧制劑來說，由于藥理作用劇烈，見效快，但藥效持久性差，這就造成患者的血糖波動較大，必須依靠頻繁使用才能控制病情，這不僅對患者身體刺激較強，而且長期使用其經(jīng)濟負(fù)擔(dān)較大；而本發(fā)明恰恰克服了以上兩種劑型的缺陷，其藥物溶出度高、血藥濃度持久遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于以上所述的兩種劑型。
[0011]2、藥量控制性好:由于本發(fā)明采用皮膚外用給藥，所以患者可根據(jù)患病輕重程度選擇所需凝膠的劑量和覆蓋面積大小，尤其對于2型糖尿病患者，其優(yōu)越性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于現(xiàn)有劑型。
[0012]3、毒副作用小、方便使用:對于長期需要服藥的糖尿病患者來說，毒副作用不可小覷，而本發(fā)明所提供的劑型直接涂抹于皮膚即可達(dá)到降糖療效，這就避免了肝臟首過效應(yīng)以及對胃腸道的影響，其對身體的毒副作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于口服制劑，而且也無口服用藥的痛苦。
[0013]本發(fā)明提供的處方科學(xué)，工藝合理，制得的格列美脲水凝膠劑不僅具有質(zhì)地均勻細(xì)膩、無油膩感、粘附力強、涂布性能好、易清洗、保濕性及穩(wěn)定性好等特點，而且皮膚滲透性好、生物相容性好、藥效持久性強、用量易于控制、毒副作用小、經(jīng)濟負(fù)擔(dān)輕、用藥無痛苦，適用于廣大糖尿病患者長期使用，尤其適用于2型糖尿病患者長期使用。
[0014]本發(fā)明所提供的格列美脲水凝膠劑是一種經(jīng)皮給藥制劑，是主要針對廣大糖尿病患者、尤其是2型糖尿病患者使用的皮膚外用藥。其用法為:將本發(fā)明所制備的水凝膠劑涂抹于患者的手臂處即可，其用量根據(jù)病情輕重而定，普通糖尿病患者一般建議計量為6-8mg/次(以格列美脲的有效成分計)，每日I?2次，以醫(yī)囑為準(zhǔn)。
【附圖說明】
[0015]圖1為本發(fā)明制備的格列美脲水凝膠劑及對比例的透皮吸收曲線。
[0016]圖2為本發(fā)明制備的格列美脲水凝膠劑在兔子體內(nèi)的血漿濃度-時間曲線。
【具體實施方式】
[0017]下面實施例用于進一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。
[0018]實施例1
稱取格列美脲100 mg，葡甲胺助溶劑400 mg，用5 g純化水在80°C的水浴下加熱溶解，攪拌放冷，得到20 mg/ml的格列美脲助溶劑水溶液；向該溶液中分別加入0.0456g的氮酮和0.0446g的油酸，磁力攪拌均勻后，依次加入10%(g/mL)的尼泊金乙酯的乙醇溶液(含
0.0lg尼泊金乙酯)、0.0Olg EDTA-2Na以及0.652g甘油，攪拌均勻后，呈澄清溶液，加入50mg卡波姆，磁力攪拌，使其充分溶脹形成凝膠后，加入0.0672g三乙醇胺，攪拌過夜，即得透明格列美脲降糖水凝膠劑。
[0019]實施例2
稱取格列美脲125mg，葡甲胺助溶劑500mg，用5.04 g純化水在90°C的水浴下加熱溶解，攪拌放冷，得到格列美脲助溶劑水溶液；向該溶液中分別加入0.107g的氮酮和0.107g的油酸，磁力攪拌均勻后，依次加入8%(g/mL)尼泊金乙酯的乙醇溶液(含0.018g尼泊