體內(nèi)寄生蟲防治劑及其使用方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及包含駿酷胺衍生物或其鹽作為活性成分的體內(nèi)寄生蟲防治劑，W及用 于防治體內(nèi)寄生蟲的方法，所述方法包括口服或腸道外給予體內(nèi)寄生蟲防治劑。
【背景技術】
[0002] 一般來講，寄生蟲病由寄生蟲如單細胞原生生物（原蟲類）、多細胞蠕蟲和節(jié)肢動 物感染宿主動物所引起。據(jù)報道，在發(fā)達國家中通過環(huán)境衛(wèi)生的改善使寄生蟲病的發(fā)生已 經(jīng)顯著降低，但在全球范圍，尤其在發(fā)展中國家，寄生蟲病仍廣泛流行并造成巨大損害。
[0003] 近年來，即使在發(fā)達國家，寄生蟲病地發(fā)生也存在增長的趨勢。該部分是因為通過 長期或短期海外旅行者引入感染源，部分是因為由進口食品、冷凍食品、生肉、魚肉等的攝 取或經(jīng)馴養(yǎng)的動物和寵物造成的寄生感染。另一個問題是由免疫抑制劑、抗腫瘤藥等的大 量給藥或AIDS等造成的免疫缺陷，使得通常非病原性或低病原性的寄生蟲表達它們的病 原性，進而造成在宿主中的機會感染。
[0004] 另外，在家畜如豬、馬、牛、羊、狗、貓和馴養(yǎng)家禽中的寄生蟲病是常見的和嚴重的 經(jīng)濟問題。目P，家畜的寄生感染引起貧血，營養(yǎng)不良，身體衰弱，體重損失和嚴重的腸道壁、 組織和器官的損害，可導致飼養(yǎng)效率和生產(chǎn)率的下降，導致巨大的經(jīng)濟損失。因此，一直期 望作為驅(qū)蟲劑、抗原蟲劑或等的新型體內(nèi)寄生蟲防治劑。
[0005] 已知特定種類的駿酷胺衍生物具有殺微生物的活性（參見專利文獻1?13)。另 夕F，已知特定種類的駿酷胺衍生物對于可損害農(nóng)產(chǎn)品的線蟲是有效的（參見專利文獻4或 5)。然而，專利文獻1?13既沒有說明也沒有暗示公開的化合物對于在動物如哺乳動物和 鳥類中的體內(nèi)寄生蟲是有效的。
[0006] 此外，已經(jīng)報道了抑制作為體內(nèi)寄生蟲的一種呼吸酶的班巧酸-泛釀還原酶（線 粒體復合物II)的化合物，可用作體內(nèi)寄生蟲防治劑（參見非專利文獻1)，但是仍然未知駿 酷胺衍生物是否對班巧酸-泛釀還原酶（線粒體復合物II)具有抑制效果。另外，專利文 獻1?13既沒有說明也沒有暗示公開的駿酷胺衍生物對班巧酸-泛釀還原酶（線粒體復 合物II)的任何抑制活性。
[0007] 引用列表 [000引專利文獻
[0009] 專利文獻1 ;特開平JP-A 01-151546
[0010] 專利文獻2 ;國際公開WO 2007/060162
[001U 專利文獻3 ;特開昭JP-A 53-9739
[001引 專利文獻4 ;國際公開WO 2007/108483
[001引 專利文獻5 ;國際公開WO 2008/126922
[0014] 專利文獻6 ;國際公開WO 2008/062878
[0015] 專利文獻7 ;國際公開WO 2008/101975
[0016] 專利文獻8 ;國際公開WO 2008/101976
[0017] 專利文獻9 ;國際公開WO 2008/003745
[0018] 專利文獻10 ;國際公開WO 2008/003746
[0019] 專利文獻11 ;國際公開WO 2009/012998
[0020] 專利文獻12 ;國際公開WO 2009/127718 [002U 專利文獻13 ;國際公開WO 2010/106071
[0022] 非專利文獻
[0023] Kiyoshi Kita,"感染（Infection) ", Winter 2010,第 40-4 卷，310-319

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024] 技術問題
[0025] 鑒于上述情況，本發(fā)明的目的是提供新型體內(nèi)寄生蟲防治劑作為驅(qū)蟲劑、抗原蟲 劑等。
[0026] 技術方案
[0027] 本發(fā)明人進行了大量研究W解決上述問題。結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)由通式（I)表示 的駿酷胺衍生物和其鹽對體體內(nèi)寄生蟲具有高防治效果。本發(fā)明人進一步進行了大量的檢 巧。，然后完成了本發(fā)明。目P，本發(fā)明設及W下。
[002引 [1] 一種體內(nèi)寄生蟲防治劑，其包含由通式（I)表示的駿酷胺衍生物或其鹽作為 活性成分：
[0029]
【主權項】
1. 一種體內(nèi)寄生蟲防治劑，其包含由通式（I)表示的羧酰胺衍生物或其鹽作為活性成 分：
{:其中各個X可以相同或不同，并表示鹵素原子；氰基；硝基；氨基；的-(：6)烷基；齒代 (c「c6)烷基；(c「c6)烷氧基；齒代（c「c6)烷氧基；(c「c6)烷硫基；齒代（c「c6)烷硫基； (c「c6)烷基亞磺酰基；鹵代（c「c6)烷基亞磺?；?；(c「c6)烷基磺?；?或鹵代（c「c6)烷 基磺?；?， m表示0?5的整數(shù)， A表示（CrC8)亞烷基；或取代（CrC8)亞烷基，其具有選自鹵素原子、（CrC6)烷基和 (C3-C6)環(huán)烷基中的一個以上取代基，條件是（Q-Q)亞烷基和取代（Q-Q)亞烷基可通過將 選自_〇_、_S-、-S0-、-S02-和-N(R)-(其中R表不氛原子、（CfC6)燒基、（C3-C6)環(huán)燒基、 (Ci-Q)烷基羰基或（(：「(；）烷氧基羰基）中的至少一個基團并入碳鏈而被改性，以及條件 是當亞烷基或具有一個以上取代基的取代亞烷基是（c3-c6)或（c3-c8)亞烷基或通過將選 自-0-、-s-、-so-、-S02-和-N(R)-(其中R如上定義）中的至少一個基團并入碳鏈而被改 性的（C2_C6)或（C2-C8)亞烷基時，A可以形成環(huán)狀結(jié)構， E表示氫原子；(CrQ)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基；(CrQ)烷氧基（C「C6)烷基；(CrQ)烷基 羰基；或（C「C6)烷氧基羰基，以及 B表示由下列B1?B8表示的部分中的任意一個：
(其中各個Y可以相同或不同，并表示鹵素原子；氰基；硝基；羥基；(Q-C；)烷基；鹵代 (C「C6)烷基；(C2-C6)烯基；齒代（C2-C6)烯基；(C2-C6)炔基；齒代（C2-C6)炔基；(C「C6)烷 氧基；齒代（C「C6)烷氧基；(C「C6)烷氧基（C「C6)烷氧基；(C2-C6)烯氧基；齒代（C2-C6)烯 氧基；(c2-c6)炔氧基；齒代（c2-c6)炔氧基；(c「c6)烷硫基；齒代（c「c6)烷硫基；(c「c6) 烷基亞磺?；?；鹵代（Ci-Ce)烷基亞磺?；?；(Ci-Ce)烷基磺?；?；鹵代（Ci-Ce)烷基磺酰 基；（Ci-Ce)烷氧基羰基；(Ci-Ce)烷氧基亞氨基（Ci-Cj烷基；(C3-C3(l)三烷基甲硅烷基；單 (Ci-Ce)烷基磺?；被?；單鹵代（Q-Ce)烷基磺?；被?；苯基；在環(huán)上具有選自Z取代基 組中的一個以上取代基的取代苯基；苯氧基；在環(huán)上具有選自Z取代基組中的一個以上取 代基的取代苯氧基；雜環(huán)基；在環(huán)上具有選自Z取代基組中的一個以上取代基的取代雜環(huán) 基；雜環(huán)氧基；或在環(huán)上具有選自Z取代基組中的一個以上取代基的取代雜環(huán)氧基， Z取代基組為鹵素原子；氰基；硝基；(Ci-Q烷基；鹵代（CfCe)烷基；(c2-c6)烯基； 鹵代（c2-c6)烯基；(c2-c6)炔基；齒代（c2-c6)炔基；(c「c6)烷氧基；齒代（c「c6)烷氧基； (c2-c6)烯氧基；鹵代（c2-c6)烯氧基；(c2-c6)炔氧基；鹵代（c2-c6)炔氧基；(crc6)烷硫基； 鹵代（C「C6)烷硫基；(Ci-Ce)烷基亞磺?；?；齒代（C「C6)烷基亞磺?；?Ci-Ce)烷基磺酰 基；齒代（c「c6)烷基磺酰基；(Ci-Q烷氧基羰基；和（C「C6)烷氧基亞氨基（Ci-Q烷基， Y1表示（C「C6)烷基， n表示0?5的整數(shù)，條件是當n為2?5的整數(shù)時，兩個相鄰的Y基團可結(jié)合在一起 以形成（C3-C5)亞烷基；(C3-C5)亞烯基；(C2-C4)亞烯氧基；沁-(：3)亞烷基二氧基；或鹵代 (CrC3)亞烷基二氧基，且 在各個環(huán)上的編號表示環(huán)能被Y取代的位置，且從各個環(huán)延伸的自由鍵是A和B之間 的鍵）}。
2. 根據(jù)權利要求1的體內(nèi)寄生蟲防治劑，其中A為（CrQ)亞烷基；或具有取代基的 取代（C「C8)亞烷基，所述取代基可以彼此相同或不同，且選自鹵素原子、（C「C6)烷基和 (C3_C6)環(huán)燒基。
3. 根據(jù)權利要求1或2的體內(nèi)寄生蟲防治劑，其中B為Bl、B2或B5。
4. 根據(jù)權利要求1的體內(nèi)寄生蟲防治劑，其中各個X可以相同或不同，且為鹵素原子； (C「C6)烷基；或齒代（C「C6)烷基， m為1或2， A為（CrC8)亞烷基；或由（CrC6)烷基取代的（CrC8)亞烷基， E為氫原子， B為B1、B2 或B5， 各個Y可以相同或不同，且為鹵素原子；沁-(：6)烷基；鹵代沁-(：6)烷基；苯基；在環(huán) 上具有選自鹵素原子、（CfQ)烷基、鹵代（CfQ)烷基、（CfQ)烷氧基和鹵代（Q-C；)烷氧 基中的一個以上取代基的取代苯基；苯氧基；在環(huán)上具有選自鹵素原子、（Ci-Ce)烷基、鹵 代沁_(：6)烷基、（Ci-Q烷氧基和鹵代（Ci-Q)烷氧基中的一個以上取代基的取代苯氧基； 吡啶基；在環(huán)上具有選自鹵素原子、沁-(：6)烷基、鹵代（Q-Q烷基、沁-(：6)烷氧基和鹵 代（C「C6)烷氧基中的一個以上取代基的取代吡啶基；R比啶氧基；或在環(huán)上具有選自鹵素原 子、（Q-C；)烷基、鹵代（C「C6)烷基、（Q-C；)烷氧基和鹵代（C「C6)烷氧基中的一個以上取 代基的取代吡啶氧基，且 n為1?3的整數(shù)。
5. 根據(jù)權利要求1的體內(nèi)寄生蟲防治劑，其中各個X可以相同或不同，且為鹵素原子； (C「C6)烷基；或齒代（C「C6)烷基， m為1或2， A為（CrC8)亞烷基；或由（CrC6)烷基取代的（CrC8)亞烷基， E為氫原子， B為B1， 各個Y可以相同或不同，且為鹵素原子；沁-(：6)烷基；鹵代（Ci-Ce)烷基；苯基；在環(huán) 上具有選自鹵素原子、（CfQ)烷基、鹵代（CfQ)烷基、（CfQ)烷氧基和鹵代（Ci-Q)烷氧 基中的一個以上取代基的取代苯基；苯氧基；在環(huán)上具有選自鹵素原子、（Ci-Ce)烷基、鹵 代沁-(：6)烷基、（Ci-Q烷氧基和鹵代（Ci-Q)烷氧基中的一個以上取代基的取代苯氧基； 吡啶基；在環(huán)上具有選自鹵素原子、（Ci-Ce)烷基、鹵代（Ci-Q烷基、（Ci-Ce)烷氧基和鹵 代（c「c6)烷氧基中的一個以上取代基的取代吡啶基；R比啶氧基；或在環(huán)上具有選自鹵素原 子、（Ci-Ce)烷基、鹵代（C「C6)烷基、（Ci-Ce)烷氧基和鹵代（C「C6)烷氧基中的一個以上取 代基的取代吡啶氧基，且 n為1?3的整數(shù)。
6. -種防治體內(nèi)寄生蟲的方法，其包括將有效量的權利要求1?5中任一項的體內(nèi)寄 生蟲防治劑口服或腸道外給藥到非人類哺乳動物或鳥類。
7. -種防治體內(nèi)寄生蟲的方法，其包括將有效量的權利要求1?5中任一項的體內(nèi)寄 生蟲防治劑口服或腸道外給藥到非人類哺乳動物。
8. 根據(jù)權利要求7的方法，其中所述非人類哺乳動物是家畜。
【專利摘要】本發(fā)明的目的是提供新型體內(nèi)寄生蟲防治劑作為驅(qū)蟲劑、抗原蟲劑等。本發(fā)明提供了一種體內(nèi)寄生蟲防治劑，其包含由通式(I)表示的羧酰胺衍生物或其鹽作為活性成分，
【IPC分類】A61P33-00, A61K31-415, A61K31-166, A61K31-44
【公開號】CN104582696
【申請?zhí)枴緾N201380044304
【發(fā)明人】北潔, 諏訪明之, 織田雅次, 田中浩二
【申請人】國立大學法人東京大學, 日本農(nóng)藥株式會社
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2013年8月29日
【公告號】EP2891489A1, US20150259322, WO2014034751A1