專(zhuān)利名稱(chēng)：治療雙相情感障礙的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供治療或緩解雙相情感障礙癥狀的方法，包括給予有效量的3-(4-己氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶(此處以后稱(chēng)為“xanomeline”)。
雙相情感障礙是一種普遍發(fā)生于各文化層和年齡層人群的精神病學(xué)疾病，雙相情感障礙的終生發(fā)生率可高達(dá)1.6％,DSM-Ⅳ,P.353(American Psychiatric Association,Washington,D.C.1994年)。雙相情感障礙是一種反復(fù)發(fā)作的障礙，以重癥抑郁發(fā)作之前或之后立即有一次或多次躁狂發(fā)作為特點(diǎn)，或以伴隨至少一次輕躁狂發(fā)作的一次或多次嚴(yán)重抑郁發(fā)作為特征。另外，所述癥狀必然導(dǎo)致顯著的臨床痛苦或?qū)ι鐣?huì)、工作或其他重要的職能區(qū)域造成損害，有些輕躁狂病例本身并不造成損害，然而，所述損害可起因于重癥抑郁發(fā)作，或起因于不可預(yù)知的情緒發(fā)作的慢性模式和不可靠的人際及職業(yè)波動(dòng)。所述雙相情感障礙的癥狀并一定都被視為精神病，或可起因于藥物治療的直接生理效應(yīng)，對(duì)抑郁癥其它的身體治療，濫用藥物或接觸有毒物質(zhì)。
雙相情感障礙伴有完全自殺(completed suicide)的高危險(xiǎn)性，而且，雙相情感障礙患者很可能經(jīng)歷有逃學(xué)、學(xué)習(xí)或工作中的失敗或離婚。因此，雙相情感障礙是一種嚴(yán)重的、相當(dāng)普遍的心理疾病，這種疾病與諸如精神分裂癥的精神病有明顯區(qū)別。精神病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)-第6版(DSM-Ⅳ)，第353頁(yè)(美國(guó)精神學(xué)會(huì)，Washington D.C.1994年)。
申請(qǐng)者發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是毒蕈堿興奮劑的xanomeline能用于治療雙相情感障礙，本發(fā)明涉及治療雙相情感障礙的方法，更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供應(yīng)用xanomeline治療人類(lèi)雙相情感障礙的方法。
如前所述，在本發(fā)明方法中使用的化合物是已知的，所述化合物的制備方法以及包含所述化合物的藥用制劑已在美國(guó)專(zhuān)利第5043345中由Sauerberg闡明(此后引為“’345專(zhuān)利”)，此處結(jié)合作為參考。上述’345專(zhuān)利提出xanomeline能用于治療阿爾茨海默氏病，并可做為哺乳動(dòng)物前腦和海馬認(rèn)知功能的刺激物。申請(qǐng)者發(fā)現(xiàn)xanomeline對(duì)治療雙相情感障礙有用。Xanomeline由于其具有可接受的安全模式的治療可提供長(zhǎng)期的需要，并向雙相情感障礙患者提供有效的緩解作用。
本發(fā)明提供治療人類(lèi)雙相情感障礙的方法，包括給予需要的患者以有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
此處所用短語(yǔ)“有效量”表示預(yù)防或治療人類(lèi)雙相情感障礙的易感者或患有雙相情感障礙并接受藥物的患者所必需的化合物的量。所述活性化合物的有效劑量范圍很寬，例如，每日劑量一般可在每公斤體重約0.005至約500毫克的范圍內(nèi)變化。在成人治療中，一次劑量或分次劑量的優(yōu)選范圍為約0.05至約100毫克/公斤。然而應(yīng)懂得所述化合物的實(shí)際使用劑量將由醫(yī)生根據(jù)相應(yīng)條件而確定，包括被治療的疾病、所用的化合物的選擇，年齡、體重、個(gè)體反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重程度及用藥的選擇途徑，因此上述劑量范圍并不意謂著以任何方式限定于本發(fā)明的范圍內(nèi)。所述化合物可以口服給予雙相情感障礙易感者或患者，該化合物更適于透皮使用。當(dāng)該化合物透皮給藥時(shí)，其優(yōu)選的基礎(chǔ)給藥的有效劑量每天約為10毫克至100毫克，特別優(yōu)選這種貼劑給予有效劑量持續(xù)1到7天。
所述化合物可進(jìn)一步經(jīng)由多種其它藥學(xué)上可接受的途徑給藥，包括但不限于胃腸外、皮下、鼻內(nèi)、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi)的途徑。應(yīng)用本領(lǐng)域中已有的制劑技術(shù)可對(duì)這種制劑進(jìn)行緩釋或控釋設(shè)計(jì)。
此處所用術(shù)語(yǔ)“治療”包括身體和/或精神疾病的預(yù)防性治療或改善，或抑制已發(fā)生的身體和/或精神疾病的發(fā)展或改善這類(lèi)疾病的特征性癥狀。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“雙相情感障礙”參考DSM-Ⅳ-R。精神病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(修訂本，第三版(1994年)，分類(lèi)296.xx)中以雙相情感障礙為特征的疾病，為進(jìn)一步闡明，所述申請(qǐng)仔細(xì)考慮了DSM-Ⅳ-R中描述的Ⅰ型雙相情感障礙和Ⅱ型雙相情感障礙的治療。DSM-Ⅳ-R由美國(guó)精神學(xué)會(huì)的Task Force on Nomenclature and Statistics編制并提供了分類(lèi)診斷的明確說(shuō)明，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到對(duì)病理的精神性疾病存在著命名法、命名學(xué)和分類(lèi)系統(tǒng)的選擇，并且，這些系統(tǒng)的進(jìn)展伴隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步。
不認(rèn)為本發(fā)明中使用的化合物是通過(guò)人體γ-氨基丁酸/苯二氮類(lèi)藥物、5-羥色胺或多巴胺等受體系統(tǒng)起作用的，相反地，認(rèn)為作為雙相情感障礙治療的上述化合物的活性是基于對(duì)毒蕈堿膽堿能受體的調(diào)節(jié)。然而，所述化合物起作用的機(jī)制并非必然為上述機(jī)制，并且所述發(fā)明并不限于任何作用模式。
應(yīng)用可接受的藥理學(xué)方法如oxotremorine-M verses N-甲基東莨菪堿結(jié)合研究法[Freedman等，Br.J.Pharmacology,93:437-445(1988年)]對(duì)exanomeline進(jìn)行了研究，Xanomeline抑制氚-oxotremorine-M與2nm的抑制物costant(ki)的結(jié)合。毒蕈堿ml拮抗劑配體氚-pirenzepine與海馬內(nèi)的ml受體的結(jié)合以及氚-quinuclidinyl benzilate與腦干的m2受體的結(jié)合受到抑制，其Ki值分別是5和24nm。
在用百日咳毒素處理后的CHO m4細(xì)胞中，興奮劑毒蕈堿可10倍刺激環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的形成，藥理學(xué)也與m4受體的介導(dǎo)作用一致，Eckols K.Soc.Neurosci Abstr.,21:2040(1995年)。在這一測(cè)定中，xanomeline有效地刺激cAMP的形成，這一研究提示，xanomeline主要激活m1和m4受體。
Xanomeline可按’345專(zhuān)利中的說(shuō)明制備。
下述實(shí)施例是研究確立所命名的化合物在治療雙相情感障礙中的用途實(shí)施例1人的臨床試驗(yàn)Xanomeline治療或改善雙相情感障礙的作用可通過(guò)人的臨床試驗(yàn)證實(shí)。所述研究按雙盲法平行性、安慰劑對(duì)照多中心(double-blind,parallel,placebo-controlled multicentertrial)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。受試驗(yàn)者被隨機(jī)分成4組，安慰劑組和受試化合物(每天三次)25,50及75毫克組，藥物隨食物口服。在4次隨訪中觀察受試驗(yàn)者以便提供基礎(chǔ)測(cè)定，隨訪5-33次被作為本研究的治療組。
隨訪期間，觀察受實(shí)驗(yàn)者激動(dòng)不安、情緒波動(dòng)、震顫、譫狂、逃避社交和集中注意力的體征。
治療組對(duì)在本研究中的雙盲部分(隨訪5到33次)曾經(jīng)有癥狀的受試驗(yàn)者的數(shù)量和百分率進(jìn)行比較，在嚴(yán)重程度上，治療組比在基礎(chǔ)隨訪中(1到4次)更嚴(yán)重。
權(quán)利要求
1．治療人類(lèi)雙相情感障礙的方法，該方法包括給予需要的患者有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2．權(quán)利要求1的方法，其中所述有效量為每天1毫克/公斤至約100毫克/公斤。
3．權(quán)利要求2的方法，其中所述有效量為每天約10毫克/公斤至約100毫克/公斤。
4．權(quán)利要求1的方法，其中所述有效量通過(guò)應(yīng)用透皮貼劑方式給藥。
5．權(quán)利要求4的方法，其中所述透皮貼劑給予基本化合物每天約為10至約100毫克。
6．權(quán)利要求5的方法，其中所述透皮貼劑給予有效劑量持續(xù)1到7天。
7．權(quán)利要求1的方法，其中所述雙相情感障礙是Ⅰ型雙相情感障礙。
8．權(quán)利要求1的方法，其中所述雙相情感障礙是Ⅱ型雙相情感障礙。
9．式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)治療雙相情感障礙的藥物中的用途。
10．權(quán)利要求9的用途，其中所述式Ⅰ化合物通過(guò)透皮貼劑給藥。
11．權(quán)利要求10的用途，其中所述透皮貼劑給予主要(Base)化合物為每天約10至約100毫克。
12．權(quán)利要求11的用途，其中所述透皮貼劑給予有效劑量持續(xù)1到7天。
13．權(quán)利要求9的用途，其中所述雙相情感障礙是Ⅰ型雙相情感障礙。
14．權(quán)利要求9的用途，其中所述雙相情感障礙是Ⅱ型雙相情感障礙。
全文摘要
本發(fā)明提供應(yīng)用式(Ⅰ)化合物治療人雙相情感障礙的方法。
文檔編號(hào)A61K31/435GK1226165SQ97196820
公開(kāi)日1999年8月18日 申請(qǐng)日期1997年7月28日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月1日
發(fā)明者F·P·拜馬斯特, H·E·香農(nóng) 申請(qǐng)人:伊萊利利公司