本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥,具體涉及一種治療非小細(xì)胞肺癌kras?g12c突變的藥物組合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù):
1、在肺癌的所有病理類型之中,非小細(xì)胞肺癌(nsclc)最為常見,約占85%左右,而腺癌是最常見的nsclc類型,約占肺癌的40%,鱗癌占肺癌20%~30%。
2、21世紀(jì)初開始,應(yīng)用于臨床的靶向藥物egfr-tki吉非替尼顯著提高了晚期egfr突變敏感的肺腺癌患者的生存率,且不良反應(yīng)輕。經(jīng)過20多年的發(fā)展,癌癥治療的重心已經(jīng)逐漸轉(zhuǎn)移至精準(zhǔn)醫(yī)療方向,靶向治療已成為nsclc最主要的治療方式之一,尤其是在大部分因發(fā)現(xiàn)患病后即處于中晚期、失去手術(shù)機會的nsclc患者之中。
3、目前,nsclc致癌驅(qū)動基因主要包括egfr、alk、kras、ros1、met、ret、braf、her2等,在中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南(2022版)中,已經(jīng)將nsclc必檢基因egfr、alk、ros1、ret、braf?v600e和met14外顯子跳躍突變作為1類推薦證據(jù),擴(kuò)展基因包括met擴(kuò)增或過表達(dá)、her2、kras等在內(nèi)的基因突變作為2a類推薦證據(jù)。隨著越來越多高效、低毒的新型靶向藥物的出現(xiàn),大多數(shù)患者的生存時間已經(jīng)得到延長,這進(jìn)一步凸顯了基因檢測的重要性,明確突變位點后采用合理的靶向治療策略,在精準(zhǔn)治療之中使患者獲益最大一直是人類醫(yī)學(xué)的治療目標(biāo)。
4、ras是最常發(fā)生突變的癌基因,包括kras、nras和hras三種突變亞型,分別占86%、11%、3%。這些基因編碼四種密切相關(guān)的蛋白(kras4a、kras4b、nras、hras),其中kras在胰腺癌、結(jié)腸和肺癌中最常見。在nsclc中,kras基因突變在肺腺癌中更常見(20%-40%),kras?g12c是其最常見的亞型。盡管ras家族作為最早發(fā)現(xiàn)的肺癌驅(qū)動基因,目前國內(nèi)臨床還沒有廣泛應(yīng)用的針對其靶點的有效藥物。不過隨著kras?g12c共價抑制劑的研發(fā)推行使kras基因從“不可成藥”轉(zhuǎn)變?yōu)椤翱砂邢蛩幬锇悬c”,重新點燃了科學(xué)界對kras靶點的研究興趣。
5、近年來,一些特異性靶向kras?g12c蛋白的小分子抑制劑(索托拉西布、mrtx849、jnj-74699157和ly3499446)在臨床前和i期臨床研究中嶄露頭角。在ii期codebreak100研究中,安進(jìn)公司研發(fā)的索托拉西布(又名amg510,sotorasib)用于治療124例接受免疫治療或者化療后疾病進(jìn)展的kras?g12c突變nsclc患者,客觀緩解率達(dá)37%,疾病控制率81%,中位緩解持續(xù)時間為11.1個月,中位無進(jìn)展生存時間為6.8個月,中位總生存期為12.5個月。這是首次公布臨床試驗結(jié)果的kras?g12c抑制劑,目前為止,全球唯一獲批,但是索托拉西布價格昂貴、藥物可及性差,并未廣泛用于臨床實踐。其余藥物,目前均在臨床試驗階段。因此,對于kras?g12c突變肺癌患者而言,尚需要探尋具有更好療效和/或較少不良反應(yīng)的治療方案。
6、青蒿琥酯是青蒿素的衍生物,可以殺滅瘧原蟲,用來治療瘧疾。隨著越來越多的人研究青蒿琥酯,發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯的作用不僅局限于治療瘧疾,也能治療其他疾病。青蒿琥酯具有抗人類巨細(xì)胞病毒、抗乙型肝炎病毒、抗丙型肝炎病毒等的作用。在一些癌癥的治療中也有一定的作用,青蒿琥酯對人的肝癌細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞和鼻咽癌細(xì)胞具有較強的抑制作用;青蒿琥酯可以下調(diào)cdk2、cdk4、cyclindl等基因的表達(dá),抑制細(xì)胞周期,從而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖;已有研究表明,青蒿琥酯可以與索拉非尼聯(lián)合用藥從而提升治療肝癌的敏感性。然而,青蒿琥酯在肺癌中鮮有研究,在kras?g12c突變的nsclc更未見報道。另外,國際上已經(jīng)上市的mek單一靶點抑制劑曲美替尼(trametinib),其適應(yīng)證為惡性黑色素瘤以及聯(lián)合甲磺酸達(dá)拉非尼膠囊適用于braf?v600突變陽性的轉(zhuǎn)移性nsclc患者。迄今為止,未見有關(guān)聯(lián)合青蒿琥酯和曲美替尼的藥物組合物應(yīng)用于抗kras?g12c突變的nsclc治療的報道。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、鑒于現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題,本發(fā)明旨在提供一種治療非小細(xì)胞肺癌krasg12c突變的藥物組合物及其應(yīng)用。
2、本發(fā)明的目的之一在于提供一種治療非小細(xì)胞肺癌kras?g12c突變的藥物組合物,所述的藥物組合物包括曲美替尼和青蒿琥酯。
3、優(yōu)選地,所述曲美替尼和青蒿琥酯的質(zhì)量比為1:100。
4、本發(fā)明的目的之二在于提供一種治療非小細(xì)胞肺癌kras?g12c突變的藥物組合物在制備用于治療非小細(xì)胞肺癌kras?g12c突變的藥物中的應(yīng)用。
5、優(yōu)選地,所述藥物由藥物組合物與藥學(xué)上可接受的載體制成。
6、優(yōu)選地,所述藥學(xué)上可接受的載體為所述的載體為緩釋劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、吸附載體、表面活性劑或潤滑劑。
7、優(yōu)選地,所述藥物的制劑形式為注射劑、片劑、顆粒劑或膠囊劑中的任一種。
8、優(yōu)選地,所述的藥物和藥物組合物包括如下至少一種作用:
9、(1)抑制kras?g12c基因突變肺癌細(xì)胞活性;
10、(2)抑制kras?g12c基因突變肺癌細(xì)胞的增殖;
11、(3)抑制kras?g12c基因突變肺癌腫瘤生長。
12、本發(fā)明有益效果:
13、本發(fā)明由曲美替尼和青蒿琥酯組合而成一種用于治療非小細(xì)胞肺癌kras?g12c突變的藥物組合物。
14、目前通過細(xì)胞實驗和動物實驗以及從蛋白質(zhì)組學(xué)和單細(xì)胞分析兩個維度證實,曲美替尼和青蒿琥酯都可以治療肺癌kras?g12c基因突變的腫瘤細(xì)胞,但采用曲美替尼和青蒿琥酯聯(lián)合藥物組合干預(yù)方案較單藥干預(yù)方案更顯著地抑制腫瘤的生長,耐藥時間顯著延長,單藥副反應(yīng)減輕,且價格便宜。
15、本發(fā)明所述的藥物組合干預(yù)方案可用于制備治療kras?g12c突變非小細(xì)胞肺癌的新型治療藥物,有望代替索托拉西布對肺癌kras突變患者進(jìn)行治療,具有重要的臨床意義,為臨床實踐干預(yù)kras?g12c突變肺癌患者提供新的治療途徑。
1.一種治療非小細(xì)胞肺癌kras?g12c突變的藥物組合物,其特征在于,所述的藥物組合物包括曲美替尼和青蒿琥酯。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物,其特征在于,所述曲美替尼和青蒿琥酯的質(zhì)量比為1:100。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備用于治療非小細(xì)胞肺癌kras?g12c突變的藥物中的應(yīng)用。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物的應(yīng)用,其特征在于,所述藥物由藥物組合物與藥學(xué)上可接受的載體制成。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物應(yīng)用,其特征在于,所述藥學(xué)上可接受的載體為緩釋劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、吸附載體、表面活性劑或潤滑劑中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物的應(yīng)用,其特征在于,所述藥物的制劑形式為注射劑、片劑、顆粒劑或膠囊劑中的任一種。
7.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物的應(yīng)用,其特征在于,所述的藥物和藥物組合物包括如下至少一種作用: