本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥和抗腫瘤，具體涉及一種提高卵巢癌藥物敏感性的方法及治療卵巢癌的藥物組合物。

背景技術(shù)：

1、卵巢癌是世界第三大常見的婦科惡性腫瘤，死亡率高居婦科惡性腫瘤首位。也由于缺乏早期預(yù)警癥狀，大約70％的病例在晚期才被診斷出來，預(yù)后較差。晚期卵巢癌在大多數(shù)情況下是無法治愈的，最近它有成為一種慢性病的趨勢。這主要是由于手術(shù)技術(shù)和現(xiàn)代系統(tǒng)治療制度的進步，以及一些新藥進入臨床。目前，還有許多新藥正在開發(fā)和臨床試驗中，旨在評估其治療卵巢癌的療效。新藥大多針對癌細胞增殖、腫瘤生長、逃避免疫監(jiān)視和死亡信號所必需的分子靶點和途徑。但是針對卵巢癌的治療經(jīng)常形成化藥耐藥的情況。

2、所以提高卵巢癌患者藥物敏感性是解決化藥耐藥或者其他形式的耐藥的一種方式，并且沒有太大的副作用。

3、在化療藥物或者刺激處理之前，提前了解是否對某種藥物敏感，從而有選擇性的用藥?，F(xiàn)有的技術(shù)一般都是都是藥物或者其他形式處理后檢測細胞的凋亡情況判斷細胞的敏感性。

4、公布號為cn117887771a的中國專利申請文獻，公開了一種提高卵巢顆粒細胞對促卵泡素敏感性的方法。該方法包括在卵巢顆粒細胞的bmpr1b基因引入第746位堿基發(fā)生了a＞g的突變。該專利還提供了grna和ssodn用于提高卵巢顆粒細胞對促卵泡素敏感性的用途。該專利利用crispr/cas9基因編輯系統(tǒng)和ssodn同源重組編輯技術(shù)編輯人卵巢顆粒細胞cov434的bmpr1b基因，通過基因編輯獲得了fecbb點突變細胞系，該細胞系能夠增加對促卵泡素的敏感性。但該專利并沒有公開本發(fā)明的提高卵巢癌細胞活性的方法及治療卵巢癌的藥物組合物。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于如何提供一種提高卵巢癌藥物敏感性的方法及治療卵巢癌的藥物組合物。

2、本發(fā)明通過以下技術(shù)手段實現(xiàn)解決上述技術(shù)問題的：

3、本發(fā)明的第一方面提出dnmt1抑制劑地西他濱(decitabine)和化療藥物用于制備治療卵巢癌細胞的藥物組合物中的用途。

4、優(yōu)選的，所述地西他濱和化療藥物同時給藥或間隔一段時間給藥。

5、優(yōu)選的，所述化療藥物選自那維托克(navitoclax)、順鉑、卡鉑、絲裂霉素、紫杉醇、培美曲塞中的一種或多種。

6、(navitoclax又稱abt-263，是一種有效的bcl-xl，bcl-2和bcl-w抑制劑。)

7、本發(fā)明的第二方面提出一種治療卵巢癌的藥物組合物，其主要活性成分包括地西他濱和那維托克(navitoclax)。

8、優(yōu)選的，所述藥物組合物還包括藥學(xué)上可接受的載體。

9、優(yōu)選的，所述藥學(xué)上可接受的載體選自稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體和潤滑劑中的一種或多種。

10、本發(fā)明的第三方面提出一種提高卵巢癌細胞藥物敏感性的方法，包括以下步驟：采用地西他濱處理卵巢癌細胞。

11、優(yōu)選的，所述地西他濱的濃度為0.5～10um。

12、優(yōu)選的，所述處理卵巢癌細胞的時間為24h及以上。

13、本發(fā)明的第四方面提出一種非治療目的促進卵巢癌細胞凋亡的方法，包括以下步驟：先用地西他濱處理卵巢癌細胞后，再進行低溫等離子體cap處理。

14、低溫等離子體(cold?atmospheric?plasma，cap)，cap可以產(chǎn)生紫外線輻射、激發(fā)態(tài)氣體粒子、自由電子、自由基、帶電離子和活性氧/活性氮的物質(zhì)，已被用于治療口腔生物膜相關(guān)感染、傷口和皮膚疾病。

15、優(yōu)選的，所述低溫等離子體cap處理的時間為30s及以上。

16、本發(fā)明的優(yōu)點在于：

17、1、本發(fā)明提出采用地西他濱與化療藥物聯(lián)合使用用于制備治療卵巢癌細胞的藥物組合物的用途，具有明顯提高的卵巢癌誘導(dǎo)凋亡的效果，提高了卵巢癌、耐藥卵巢癌對化療藥物的敏感性。

18、2、在機制上，dnmt1抑制劑地西他濱decitabine通過dna的去甲基化作用是dfna5基因去甲基化，dfna5基因編碼gsdme蛋白并使其高表達，gsdme蛋白不僅是腫瘤抑制因子，還是誘導(dǎo)細胞焦亡的關(guān)鍵執(zhí)行器。

19、3、本發(fā)明采用地西他濱處理卵巢癌細胞后，增加了其敏感性，再采用低溫等離子體cap處理，促進了卵巢癌細胞的凋亡。

20、4、使用dnmt1抑制劑地西他濱(decitabine)通過誘導(dǎo)卵巢癌細胞dna去甲基化提高其對化療藥物的敏感性，增敏的卵巢癌治療藥物組合物采用地西他濱與化療藥物的組合作為活性成分，相對于單獨的化療藥物組、地西他濱組具有明顯提高的卵巢癌誘導(dǎo)凋亡的效果，提高了卵巢癌、耐藥卵巢癌對化療藥物的敏感性。本發(fā)明研究表明，地西他濱可以通過使dfna5基因去甲基化提高卵巢癌細胞中g(shù)sdme的蛋白的表達，高表達的gsdme蛋白的卵巢癌細胞提高其自身的藥物敏感性。

技術(shù)特征：

1.地西他濱和化療藥物用于制備治療卵巢癌細胞的藥物組合物中的用途。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述地西他濱和化療藥物同時給藥或間隔一段時間給藥。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述化療藥物選自那維托克navitoclax、順鉑、卡鉑、絲裂霉素、紫杉醇、培美曲塞中的一種或多種。

4.一種治療卵巢癌的藥物組合物，其特征在于，其主要活性成分包括地西他濱和那維托克navitoclax。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括藥學(xué)上可接受的載體。

6.一種提高卵巢癌細胞藥物敏感性的方法，其特征在于，包括以下步驟：采用地西他濱處理卵巢癌細胞。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的提高卵巢癌細胞藥物敏感性的方法，其特征在于，所述地西他濱的濃度為0.5～10um。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的提高卵巢癌細胞藥物敏感性的方法，其特征在于，所述處理卵巢癌細胞的時間為24h及以上。

9.一種非治療目的促進卵巢癌細胞凋亡的方法，其特征在于，包括以下步驟：先用地西他濱處理卵巢癌細胞后，再進行低溫等離子體cap處理。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的非治療目的促進卵巢癌細胞凋亡的方法，其特征在于，所述低溫等離子體cap處理的時間為30s及以上。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種提高卵巢癌藥物敏感性的方法及治療卵巢癌的藥物組合物，屬于生物醫(yī)藥和抗腫瘤技術(shù)領(lǐng)域。使用DNMT1抑制劑地西他濱(decitabine)通過誘導(dǎo)卵巢癌細胞DNA去甲基化提高其對化療藥物的敏感性，增敏的卵巢癌治療藥物組合物采用地西他濱與化療藥物的組合作為活性成分，相對于單獨的化療藥物組、地西他濱組具有明顯提高的卵巢癌誘導(dǎo)凋亡的效果，提高了卵巢癌、耐藥卵巢癌對化療藥物的敏感性。本發(fā)明研究表明，地西他濱可以通過使DFNA5基因去甲基化提高卵巢癌細胞中GSDME的蛋白的表達，高表達的GSDME蛋白的卵巢癌細胞提高其自身的藥物敏感性。

技術(shù)研發(fā)人員：宋文成,杜亮,周寒
受保護的技術(shù)使用者：中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/21