本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體涉及一種吸入麻醉劑在抗結(jié)核分枝桿菌感染中的應用。

背景技術：

1、結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌侵入機體，引起的初發(fā)或繼發(fā)性的慢性感染性疾病，嚴重危害人類健康(mac?neila,glaziou?p,sismanidis?c,et?al.global?epidemiologyoftuberculosis?and?progress?toward?meeting?global?targets-worldwide,2018.mmwrmorb?mortal?wkly?rep,2020,69(11):281-285.)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新報道顯示，2022年結(jié)核病造成的病亡率僅次于冠狀病毒感染(taghreed?adam?abmb.global?tuberculosisreport?2023.geneva:world?health?organization,2023.)。且有研究表明，自2020年以來，結(jié)核病患病量和發(fā)病率都在逐年攀升(williams?pm,pratt?rh,walker?wl,etal.tuberculosis-united?states,2023.mmwr?morb?mortal?wklyrep,2024,73(12):265-270.)，2022年我國新發(fā)結(jié)核病患者約74萬。其中，肺結(jié)核是最常見的疾病類型。肺結(jié)核可感染人類多組織和器官，除了頭發(fā)、指甲和牙齒外，其余組織器官均有發(fā)生結(jié)核病的報道。此外，約有5-10％的患者感染結(jié)核分枝桿菌后發(fā)展為肺外結(jié)核。我國是肺外結(jié)核的高負擔國家，罹患肺外結(jié)核的患者占全部結(jié)核病患者的24.6％，明顯高于世界平均水平(16％)(lit,yanx,du?x,et?al.extrapulmonary?tuberculosis?in?china:anational?survey.int?jinfect?dis,2023,128:69-77.)。肺外結(jié)核可以獨立存在，也可以與肺結(jié)核同時存在。大多數(shù)情況下，肺外結(jié)核是由肺結(jié)核直接蔓延、淋巴循環(huán)或血液傳播引起(pang?y,an?j,shu?w,et?al.epidemiology?of?extrapulmonary?tuberculosis?among?inpatients,china,2008—2017.emerg?infect?dis,2019,25(3):457-464.)，主要累及腸道、腦膜、淋巴結(jié)、骨骼、關節(jié)、腎臟和皮膚等組織(acharya?b,acharya?a,gautam?s,et?al.advances?indiagnosis?of?tuberculosis:an?update?into?molecular?diagnosis?of?mycobacteriumtuberculosis.mol?biol?rep,2020,47(5):4065-4075.)。其中，以淋巴結(jié)核、骨關節(jié)結(jié)核最為常見。肺結(jié)核病的治療主要使用聯(lián)合化療，但部分肺結(jié)核患者由于化學治療反復失敗，或是肺部形成大的空洞病灶，需要采用手術的方法切除結(jié)核病灶。骨結(jié)核會影響骨骼發(fā)育，易致殘，是肺外結(jié)核累積的主要部位(呂晶.優(yōu)質(zhì)護理在骨結(jié)核患者術后康復的應用效果分析[j].中國傷殘醫(yī)學,2021,29(8):62-63；何英芳.綜合康復護理措施對骨結(jié)核患者生活質(zhì)量及預后的影響[j].醫(yī)學理論與實踐,2020,33(13):2224-2225.)，常發(fā)病于人體髖關節(jié)、腰椎、膝關節(jié)等部位。淋巴結(jié)核患者常引起患者淋巴結(jié)腫大和化膿，可形成含有大量液體的膿包，因此手術治療對肺外結(jié)核的治療至關重要。為了保障手術的順利開展，有效減輕患者的疼痛，維持患者生命體征的穩(wěn)定，可靠的麻醉工作是非常有必要的。麻醉既能夠消除或極大減輕病人在手術過程中的疼痛感，從而提高病人的舒適度和合作度，也能夠通過麻醉使病人在手術中保持靜止，避免因疼痛而產(chǎn)生的移動，確保手術的精確性和安全性。此外，麻醉還可以減少病人的緊張和焦慮，降低手術過程中的應激反應，有利于病人的術后恢復。

2、七氟烷屬于新型鹵化類全身麻醉藥物之一，1968年regan首次合成七氟烷，1975年wallin等對其理化性質(zhì)、藥理及毒理作用進行評價，日本最早于1990年正式批準臨床應用，我國上市時間為2005年(wang?sq,fang?f,xue?zg,et?al.neonatal?sevofluraneanesthesia?induces?long-term?memory?impairment?and?decreases?hippocampal?psd-95expression?without?neuronal?loss[j].eur?rev?medpharmacol?sci,2013,17(7):941-950.)。七氟烷通過吸入方式進入人體中從而達到臨床麻醉的誘導、維持等效果，具有血氣分配系數(shù)低、誘導及蘇醒迅速、肝功能影響小、鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛效果顯著等優(yōu)點(alifierm,olsson?b,andreasson?u,et?al.cardiac?surgery?isassociated?with?biomarkerevidence?ofneuronal?damage[j].jalzheimers?dis,2020,74(4):1211-1220.)，且該藥物能夠與多種藥物實現(xiàn)靜脈-吸入復合誘導，因此廣泛應用于外科手術。通常七氟烷以2％～4％濃度進行誘導麻醉、以3％維持時，對于兒童患者誘導濃度可高達8％。目前，未見有七氟烷抗結(jié)核感染的相關報道。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)麻醉藥物七氟烷對于體外和痰標本中的結(jié)核分枝桿菌具有較好的抑菌活性，且其對細胞毒性較低，安全性好?；诖?，完成了本發(fā)明。

2、第一方面，本發(fā)明提供七氟烷在制備抑制結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)品中的應用，所述產(chǎn)品中含有七氟烷。

3、進一步，所述的結(jié)核分枝桿菌包括結(jié)核分枝桿菌臨床分離株、結(jié)核分枝桿菌標準株或結(jié)核分枝桿菌感染的患者攜帶的結(jié)核分枝桿菌。

4、進一步，所述抑制結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)品包括醫(yī)用產(chǎn)品或非醫(yī)用產(chǎn)品。

5、更進一步，所述醫(yī)用產(chǎn)品是指醫(yī)用藥物，所述非醫(yī)用產(chǎn)品是指實驗試劑或抑菌劑。

6、進一步，所述產(chǎn)品中還可以加入一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。

7、更進一步，所述載體材料包括但不限于水溶性載體材料、難溶性載體材料和/或腸溶性載體材料中的一種或多種。

8、進一步，所述水溶性載體材料包括但不限于聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和/或有機酸中的一種或多種。

9、進一步，所述難溶性載體材料包括但不限于乙基纖維素和/或膽固醇硬脂酸酯中的一種或多種。

10、進一步，所述腸溶性載體材料包括但不限于醋酸纖維素酞酸酯和/或羧甲乙纖維素中的一種或多種。

11、進一步，所述產(chǎn)品可以制成多種劑型，包括但不限于片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、脂質(zhì)體、透皮劑、口含片、栓劑和/或凍干粉針劑中的一種或多種。

12、進一步，所述制劑可以是普通制劑、緩釋制劑、控釋制劑和/或各種微粒給藥系統(tǒng)中的一種或多種。

13、進一步，所述片劑可以廣泛使用本領域公知的各種載體，包括稀釋劑與吸收劑、濕潤劑與粘合劑、崩解劑、崩解抑制劑、吸收促進劑和/或潤滑劑中的一種或多種。

14、更進一步，所述稀釋劑與吸收劑包括但不限于淀粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素和/或硅酸鋁中的一種或多種。

15、進一步，所述濕潤劑與粘合劑包括但不限于水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀和/或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。

16、進一步，所述崩解劑包括但不限于干燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素和/或乙基纖維素中的一種或多種。

17、進一步，所述崩解抑制劑包括但不限于蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂和/或氫化油等。

18、進一步，所述吸收促進劑包括但不限于季銨鹽和/或十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。

19、進一步，所述潤滑劑包括但不限于滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體石蠟和/或聚乙二醇中的一種或多種。

20、進一步，所述片劑還可以進一步制成包衣片，包括糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，雙層片和多層片。

21、進一步，所述丸劑可以廣泛使用本領域公知的各種載體，包括稀釋劑與吸收劑、粘合劑和/或崩解劑。

22、更進一步，所述稀釋劑與吸收劑包括但不限于葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、gelucire、高嶺土和/或滑石粉中的一種或多種。

23、進一步，所述粘合劑包括但不限于阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊和/或面糊中的一種或多種。

24、進一步，所述崩解劑包括但不限于瓊脂粉、干燥淀粉、海藻酸鹽、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素和/或乙基纖維素中的一種或多種。

25、進一步，所述栓劑，可以廣泛使用本領域公知的各種載體，包括但不限于聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高級醇、高級醇的酯、明膠和/或半合成甘油酯中的一種或多種。

26、進一步，所述注射用制劑包括但不限于溶液劑、乳劑、凍干粉針劑和/或混懸劑中的一種或多種。

27、更進一步，所述注射用制劑可以使用本領域常用的所有稀釋劑，包括但不限于水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧化的異硬脂醇和/或聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯中的一種或多種。

28、進一步，所述注射用制劑為了制備等滲注射液，可以向注射用制劑中添加適量的氯化鈉、葡萄糖、甘油、常規(guī)的助溶劑、緩沖劑和/或ph調(diào)節(jié)劑中的一種或多種。

29、進一步，所述各種制劑如需要也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。

30、第二方面，本發(fā)明提供七氟烷在制備預防和/或治療結(jié)核分枝桿菌感染導致的疾病的藥物中的應用，所述藥物中含有七氟烷，所述七氟烷通過抑制結(jié)核分枝桿菌活性發(fā)揮作用。

31、進一步，所述的結(jié)核分枝桿菌包括結(jié)核分枝桿菌臨床分離株、結(jié)核分枝桿菌標準株或結(jié)核分枝桿菌感染的患者攜帶的結(jié)核分枝桿菌。

32、進一步，所述預防和/或治療結(jié)核分枝桿菌感染導致的疾病的藥物中還可以加入一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。

33、更進一步，所述載體材料包括但不限于水溶性載體材料、難溶性載體材料和/或腸溶性載體材料中的一種或多種。

34、進一步，所述預防和/或治療結(jié)核分枝桿菌感染導致的疾病的藥物可以制成多種劑型，包括但不限于片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、脂質(zhì)體、透皮劑、口含片、栓劑和/或凍干粉針劑中的一種或多種。

35、更進一步，所述制劑可以是普通制劑、緩釋制劑、控釋制劑和/或各種微粒給藥系統(tǒng)中的一種或多種。

36、進一步，所述各種制劑如需要也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。

37、進一步，所述預防和/或治療結(jié)核分枝桿菌感染導致的疾病的藥物可以經(jīng)注射給藥、腔道給藥、呼吸道給藥或粘膜給藥。

38、更進一步，所述注射給藥包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射和腔內(nèi)注射等；所述腔道給藥包括經(jīng)直腸或陰道給藥；所述呼吸道給藥包括經(jīng)鼻腔給藥。

39、第三方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含七氟烷和另一種抗結(jié)核分枝桿菌感染的活性成分，所述藥物組合物具有以下至少一種功效：

40、a)抑制結(jié)核分枝桿菌活性；

41、b)抗結(jié)核分枝桿菌感染；

42、c)預防和/或治療結(jié)核分枝桿菌所致疾病。

43、進一步，所述的結(jié)核分枝桿菌包括結(jié)核分枝桿菌臨床分離株、結(jié)核分枝桿菌標準株或結(jié)核分枝桿菌感染的患者攜帶的結(jié)核分枝桿菌。

44、進一步，所述另一種抗結(jié)核分枝桿菌感染活性成分包括抗生素和其他能夠有利于抑制或殺滅結(jié)核分枝桿菌或提供患者抵抗力的活性成分中的一種或多種。

45、更進一步，所述抗生素包括利福平、乙胺丁醇、異煙肼、鏈霉素、吡嗪酰胺、氨硫脲、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺、阿米卡星、卷曲霉素、利福噴汀、利福布汀、貝達喹啉、德拉馬尼、利奈唑胺和/或氯法齊明中的一種或多種。

46、進一步，所述其他藥物包括維生素、氨基酸、蛋白質(zhì)和/或礦物質(zhì)中的一種或多種。

47、進一步，所述藥物組合物中還可以加入一種或多種藥學上可接受的載體。

48、更進一步，所述載體材料包括但不限于水溶性載體材料、難溶性載體材料和/或腸溶性載體材料中的一種或多種。

49、優(yōu)選的，所述載體材料為水溶性載體材料。

50、進一步，所述藥物組合物可以制成多種劑型，包括但不限于片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、脂質(zhì)體、透皮劑、口含片、栓劑和/或凍干粉針劑中的一種或多種。

51、進一步，所述制劑可以是普通制劑、緩釋制劑、控釋制劑和/或各種微粒給藥系統(tǒng)中的一種或多種。

52、進一步，所述注射用制劑為了制備等滲注射液，可以向注射用制劑中添加適量的氯化鈉、葡萄糖、甘油、常規(guī)的助溶劑、緩沖劑和/或ph調(diào)節(jié)劑中的一種或多種。

53、進一步，所述各種制劑如需要也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。

54、進一步，所述藥物組合物可以經(jīng)注射給藥、腔道給藥、呼吸道給藥或粘膜給藥。

55、更進一步，所述注射給藥包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射和腔內(nèi)注射等；所述腔道給藥包括經(jīng)直腸或陰道給藥；所述呼吸道給藥包括經(jīng)鼻腔給藥。

56、有益效果

57、1、本發(fā)明中的七氟烷對結(jié)核分枝桿菌具有很好的抑菌效果，七氟烷對結(jié)核分枝桿菌標準株(atcc27294)的mic為1.25％；3％、6％和9％的七氟烷處理8h后，結(jié)核分枝桿菌的菌落計數(shù)即可出現(xiàn)顯著下降；9％的七氟烷處理24h，可導致結(jié)核分枝桿菌原始載量下降1個log。

58、2、痰標本中的結(jié)核分枝桿菌與6％和9％的七氟烷處理1h后即可出現(xiàn)細菌載量的降低；處理4h后，9％七氟烷組的細菌載量較對照組下降顯著(p<0.01)。

59、3、七氟烷對細胞毒性較低，安全性好，可作為候選藥物應用于抗結(jié)核分枝桿菌感染藥物的開發(fā)；對于結(jié)核病患者進行手術治療時，七氟烷及其組合物既可作為全身麻醉劑，也可在發(fā)揮麻醉效果的同時可抑制氣道內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌生長。