本發(fā)明涉及唾液聯(lián)合乳桿菌在制備治療肥胖的藥物中的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥。

背景技術(shù)：

1、

2、針對肥胖癥，目前市面上存在一些減肥藥物的選擇，然而，這些減肥藥物都具有明顯的不良反應(yīng)，不能長期服用。例如，靶向胰脂酶的奧利司他在服用后常見有輕度至中度胃腸道不良反應(yīng)，如脂肪便、腹瀉和腹痛等，偶見嚴(yán)重的肝臟不良反應(yīng)，如膽石癥、膽汁淤積性肝炎和亞急性肝衰竭等；而以司美格魯肽為代表的靶向glp-1受體的glp-1受體激動(dòng)劑的副作用包括惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、腹痛、頭痛、疲勞、消化不良、頭暈、胃腸炎、胃食管反流病以及在ii型糖尿病患者中出現(xiàn)的低血糖反應(yīng)等。因此，有必要尋找針對效果良好且長期服用安全無害的減肥藥物。

3、唾液聯(lián)合乳桿菌(ligilactobacillus?salivarius)是存在于人體的口腔和消化道中的一種益生菌，具有改善腸道健康、增強(qiáng)腸道屏障、減少炎癥以及加強(qiáng)身體免疫功能等多個(gè)健康功效。唾液聯(lián)合乳桿菌于2003年正式被衛(wèi)生部批準(zhǔn)為可食用菌株，進(jìn)入《可用于食品的菌種名單》中，在益生菌食品和保健品中有產(chǎn)業(yè)應(yīng)用?；谝嫔L期服用安全無害的特性，目前已有相關(guān)研究嘗試將唾液聯(lián)合乳桿菌用于肥胖的預(yù)防和治療，但是，這些研究提供的唾液聯(lián)合乳桿菌在抑制肥胖以及肥胖相關(guān)疾病方面的效果并不理想。例如，公開號為cn113337440a的專利申請文本中，唾液聯(lián)合乳桿菌mg-587雖然能夠減重，但其在減重方面的效果并不顯著(實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)，模型組與給藥組的體重相比較，p值為0.0678，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)。因此，亟需找到減肥效果更佳的唾液聯(lián)合乳桿菌，以開發(fā)效果良好且長期服用安全無害的減肥藥物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為解決上述問題，本發(fā)明提供了提供了唾液聯(lián)合乳桿菌(ligilactobacillussalivarius)xa-1416在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物所述藥物具有如下任一所示的功能：

2、(a)預(yù)防和/或治療肥胖；

3、(b)預(yù)防和/或治療肥胖相關(guān)疾?。?/p>

4、(c)調(diào)節(jié)腸道菌群；

5、所述唾液聯(lián)合乳桿菌xa-1416保藏于中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心，保藏編號為cgmcc?no.40307，保藏日期為2022年09月05日。

6、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述肥胖相關(guān)疾病包括肥胖誘發(fā)的代謝綜合征、肥胖誘發(fā)的心血管疾病和/或肥胖誘發(fā)的腸道菌群失調(diào)。

7、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述肥胖誘發(fā)的代謝綜合征包括非酒精性脂肪肝；所述肥胖誘發(fā)的心血管疾病包括高脂血癥(高血脂)和/或高血糖癥。

8、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述預(yù)防和/或治療肥胖包括抑制體重增長、減小白色脂肪細(xì)胞面積、抑制前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化、減少肝臟細(xì)胞脂質(zhì)堆積、改善血脂水平、改善肝臟損傷指標(biāo)、改善膽汁酸代謝、提高腸道法尼酯x受體(fxr)拮抗劑水平和/或改善腸道菌群。

9、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述預(yù)防和/或治療肥胖相關(guān)疾病包括抑制體重增長、減小白色脂肪細(xì)胞面積、抑制前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化、減少肝臟細(xì)胞脂質(zhì)堆積、改善血脂水平、改善肝臟損傷指標(biāo)、改善膽汁酸代謝、提高腸道法尼酯x受體(fxr)拮抗劑水平和/或改善腸道菌群。

10、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述改善血脂水平包括降低血清總膽固醇(tc)和/或低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)。

11、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述改善肝臟損傷指標(biāo)包括降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alt)水平。

12、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述改善膽汁酸代謝包括促進(jìn)腸道結(jié)合型膽汁酸向游離膽汁酸轉(zhuǎn)化。

13、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述提高腸道法尼酯x受體拮抗劑水平拮抗劑包括提高腸道中熊脫氧膽酸(udca)、甘氨熊脫氧膽酸(gudca)和/或?；切苊撗跄懰?tudca)的水平。

14、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述改善腸道菌群包括降低腸道與肥胖相關(guān)菌的豐度、提高腸道有益菌的豐度、改善腸道與肥胖相關(guān)菌的比例和/或改善腸道微生物群功能通路；所述與肥胖相關(guān)菌是指在肥胖個(gè)體腸道中富集的菌。

15、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述與肥胖相關(guān)菌包括毛螺菌(lachnospiraceae)、acetatifactor和/或lachnoclostridium。

16、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述有益菌包括乳桿菌(lactobacillus)和/或雙歧桿菌(bifidobacterium)。

17、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述與肥胖相關(guān)菌的比例包括厚壁菌門/擬桿菌門(firmicutes/bacteroidetes)。

18、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述改善腸道微生物群功能通路包括促進(jìn)腸道能量代謝和脂代謝相關(guān)途徑的功能。

19、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所能量代謝和脂代謝相關(guān)途徑包括戊糖磷酸途徑、4-deoxy-l-threo-hex-4-enopyranuronate降解途徑和/或甲羥戊酸途徑(mevalonatepathway)。

20、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述肥胖相關(guān)疾病為高脂血癥；所述預(yù)防和/或治療高脂血癥包括改善血脂水平、改善膽汁酸代謝和/或提高腸道法尼酯x受體(fxr)拮抗劑水平。

21、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述肥胖相關(guān)疾病為非酒精性脂肪肝；所述預(yù)防和/或治療非酒精性脂肪肝包括減少肝臟細(xì)胞脂質(zhì)堆積、改善血脂水平、改善肝臟損傷指標(biāo)、改善膽汁酸代謝和/或提高腸道法尼酯x受體(fxr)拮抗劑水平。

22、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述肥胖相關(guān)疾病為肥胖誘發(fā)的腸道菌群失調(diào)；所述預(yù)防和/或治療肥胖誘發(fā)的腸道菌群失調(diào)包括降低腸道與肥胖相關(guān)菌的豐度、提高腸道有益菌的豐度、改善腸道與肥胖相關(guān)菌的比例和/或改善腸道微生物群功能通路。

23、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，調(diào)節(jié)腸道菌群包括增加腸道益生菌的豐度和/或降低腸道有害菌的豐度。

24、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述腸道益生菌包括雙歧桿菌和/或乳桿菌；所述腸道有害菌包括產(chǎn)氣莢膜梭菌、腸球菌和/或腸桿菌。

25、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述肥胖包括高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖、化學(xué)藥物誘導(dǎo)的肥胖和/或遺傳修飾導(dǎo)致的肥胖。

26、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述肥胖相關(guān)疾病包括高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖相關(guān)疾病、化學(xué)藥物誘導(dǎo)的肥胖相關(guān)疾病和/或遺傳修飾導(dǎo)致的肥胖。

27、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述藥物還含有藥物載體和/或藥用輔料。

28、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述藥物載體包含微囊、微球、納米粒和/或脂質(zhì)體。

29、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述藥用輔料包含溶劑、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏合劑、整合劑、滲透促進(jìn)劑、ph值調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、增塑劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑和/或釋放阻滯劑。

30、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述藥物的劑型為粉劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、丸劑或口服液。

31、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述藥物中，唾液聯(lián)合乳桿菌xa-1416的活菌數(shù)不低于1×106cfu/ml或1×106cfu/g。

32、本發(fā)明技術(shù)方案，具有如下優(yōu)點(diǎn)：

33、本發(fā)明提供了唾液聯(lián)合乳桿菌(ligilactobacillus?salivarius)xa-1416在制備預(yù)防和/或治療肥胖，預(yù)防和/或治療肥胖相關(guān)疾病，或者，調(diào)節(jié)腸道菌群的藥物中的應(yīng)用，研究表明：

34、(1)唾液聯(lián)合乳桿菌xa-1416能夠有效抑制高脂飲食誘導(dǎo)肥胖模型小鼠由高脂飲食引起的體重增長；

35、(2)唾液聯(lián)合乳桿菌xa-1416能夠顯著降低高脂飲食誘導(dǎo)肥胖模型小鼠血清中tc(總膽固醇)和ldl-c(低密度脂蛋白膽固醇)的水平；

36、(3)唾液聯(lián)合乳桿菌xa-1416能夠顯著降低高脂飲食誘導(dǎo)肥胖模型小鼠血清中alt(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)的水平；

37、(4)唾液聯(lián)合乳桿菌xa-1416能夠顯著降低高脂飲食誘導(dǎo)肥胖模型小鼠組織(睪丸脂肪組織和肝臟組織)內(nèi)白色脂肪細(xì)胞的平均面積；

38、(5)唾液聯(lián)合乳桿菌xa-1416能夠顯著提高高脂飲食誘導(dǎo)肥胖模型小鼠回腸內(nèi)容物中游離膽汁酸和結(jié)合膽汁酸比例，促進(jìn)高脂飲食誘導(dǎo)肥胖模型小鼠腸道結(jié)合型膽汁酸向游離膽汁酸轉(zhuǎn)化；

39、(6)唾液聯(lián)合乳桿菌xa-1416能夠顯著提高高脂飲食誘導(dǎo)肥胖模型小鼠腸道fxr拮抗劑(udca、gudca和tudca)水平；

40、(7)唾液聯(lián)合乳桿菌xa-1416能夠顯著改善高脂飲食誘導(dǎo)肥胖模型小鼠由高脂飲食引起的腸道菌群失調(diào)(降低腸道與肥胖相關(guān)菌的豐度、提高腸道有益菌的豐度、改善腸道與肥胖相關(guān)菌的比例和改善腸道微生物群功能通路)；

41、(8)唾液聯(lián)合乳桿菌xa-1416能夠在hep?g2細(xì)胞模型中顯著抑制脂肪的堆積；

42、(9)唾液聯(lián)合乳桿菌xa-1416能夠在3t3-l1細(xì)胞模型中顯著抑制前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化；

43、(10)唾液聯(lián)合乳桿菌xa-1416能夠調(diào)節(jié)腸道菌群(增加腸道益生菌的豐度和降低腸道有害菌的豐度)，

44、因此，唾液聯(lián)合乳桿菌xa-1416在制備預(yù)防和/或治療肥胖，預(yù)防和/或治療肥胖相關(guān)疾病(包括肥胖誘發(fā)的高脂血癥、肥胖誘發(fā)的非酒精性脂肪肝和/或肥胖誘發(fā)的腸道菌群失調(diào)等)，或者，調(diào)節(jié)腸道菌群的藥物中極具應(yīng)用前景。

45、另外，唾液聯(lián)合乳桿菌xa-1416屬于腸益生菌且在《可用于食品的菌種名單》中，具有長期服用安全無害的優(yōu)勢。