技術領域：
本發(fā)明的領域涉及金剛烷胺的緩釋組合物(extendedreleasecomposition)及其應用。
背景技術：
：金剛烷胺適用于可通過NMDA受體拮抗劑治療的多種病癥，包括治療：特發(fā)性帕金森病(震顫麻痹)、腦炎后帕金森綜合征、以及繼發(fā)性帕金森病，其可由一氧化碳中毒損傷神經(jīng)系統(tǒng)造成。金剛烷胺還具有作為病毒M2通道抑制劑的活性，并用于預防和治療病毒性疾病的感染，尤其是A型流感病毒。目前市場上銷售的金剛烷胺制劑的形式是速釋劑，一般每日施用兩次或者更多次。由于與劑量相關的CNS副作用，所以金剛烷胺的使用受到限制，所述CNS副作用包括：眩暈、精神錯亂、幻覺、失眠和噩夢(參見文獻：GraciesJM,OlanowCW；CurrentandExperimentalTherapcuticsofParkinson’sDisease；Neuropsy-chopharmacology:theFifthGenerationofProgresspp1802；AmericanColledgeofNeuropsychopharmacology2002)，尤其是在夜間施用金剛烷胺時，會加劇上述副作用。已知的是，速釋金剛烷胺可起到興奮劑的作用，從而導致失眠和睡眠障礙。因此，金剛烷胺的最后一次給藥時間通常不遲于下午4點，以使上述副作用降至最低。金剛烷胺這樣給藥會造成在晚間或者夜間達到金剛烷胺的血藥峰濃度，而在晨間其血藥濃度很低。美國專利No.5,358,721(Guittard等人)和No.6,217,905(Edgren等人)中描述了緩釋型的金剛烷胺，其各自公開了分別包含抗病毒或者抗帕金森病藥物的口服滲透劑型，其中均將金剛烷胺列為一種可以按照該劑型使用的藥物。美國專利No.6,194,000(Smith等人)公開了使用NMDA受體拮抗劑(例如金剛烷胺)作為活性成分的速釋和控釋鎮(zhèn)痛藥物組合物。Went等人的美國專利申請公開US2006/0252788、US2006/0189694、US2006/0142398及US2008/0227743各自公開了NMDA受體拮抗劑(例如金剛烷胺)的施用，可任選地以控釋劑型來施用。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明人認識到，本領域需要一種改進的金剛烷胺制劑，這種制劑使得患者在早晨醒來時，金剛烷胺的血藥濃度(plasmaconcentration)較高，且不會帶來影響睡眠的副作用。此外，本發(fā)明人還認識到，本領域還需要一種在黃昏或者晚間(比如下午四點鐘后)施用金剛烷胺的方法，這種施用方法能減輕失眠和睡眠障礙的副作用，并能使患者在醒來時具有有效的金剛烷胺血藥濃度。因此，本領域需要一種改進的金剛烷胺治療方法，使得患者可在希望睡眠前不久(比如就寢時間)用藥，而不會造成失眠或者睡眠障礙。另外，還需要這樣的金剛烷胺療法，患者可在睡眠前采用該治療，并且在醒來時(例如，在整夜睡眠后于早晨醒來時)，具有適宜的金剛烷胺血藥濃度。此外，許多帕金森患者吞咽困難，并使用多種藥物治療。因此，需要這樣的金剛烷胺療法，該療法傳送治療有效劑量的藥物，可每日施用一次并且為口服劑型，這種劑型尺寸小并且不會不當?shù)卦黾臃庁摀?。本發(fā)明的一個方面是一種對需要金剛烷胺的患者施用金剛烷胺的方法，所述方法包括在就寢時間(即，個體夜間希望入睡的時間)之前不到三小時的時候經(jīng)口施用緩釋(ER)組合物，所述緩釋組合物包含金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。這一方面也包括如下文所述的該組合物的應用以及金剛烷胺在用于生產(chǎn)藥物中的用途。可供替代的是，所述組合物在就寢時間之前不到約4小時的時候施用。在本發(fā)明的第二方面中，提供了一種減輕正在接受金剛烷胺治療的個人(humansubject)的睡眠障礙的方法，所述方法包括在就寢時間(即，個體夜間希望入睡的時間)之前不到約三小時的時候施用緩釋(ER)組合物，該緩釋組合物包含金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。這一方面也包括如下文所述的該組合物的應用以及金剛烷胺在用于生產(chǎn)藥物中的用途?？晒┨娲氖牵鼋M合物可在就寢時間之前不到約4小時的時候施用。在本發(fā)明的第三方面中，提供一種治療左旋多巴誘發(fā)性運動障礙、疲勞、癡呆或者帕金森病的任何其它癥狀的方法，所述方法包括在就寢時間(即，個體夜間希望入睡的時間)之前不到約三小時的時候施用包含金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的緩釋(ER)組合物。這一方面也包括如下文所述的該組合物的應用以及金剛烷胺在用于生產(chǎn)藥物中的用途。在本發(fā)明的第四方面中，提供了一種治療腦損傷、腦外傷、癡呆、阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease)、中風、亨丁頓舞蹈癥(Huntington’sdisease)、肌肉萎縮性側面硬化病(ALS)、多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)退行性疾病、癡呆、腦血管疾病、行動失調、腦神經(jīng)疾病、神經(jīng)精神疾病的方法，所述方法包括在就寢時間(即，個體夜間希望入睡的時間)之前不到約三小時的時候施用含有金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的緩釋(ER)組合物。這一方面也包括如下文所述的該組合物的應用以及金剛烷胺在用于生產(chǎn)藥物中的用途。在上述任意方面的一個實施方案中，在就寢時間(即，個體夜間希望入睡的時間)之前不到2.5小時、不到2小時、不到1.5小時、不到1小時、或者不到0.5小時的時候用藥。在上述任意方面的一個實施方案中，患者被診斷為患有帕金森病。在上述任意方面的一個實施方案中，所述組合物每日施用一次，在另一方面中，每日劑量超過200mg，并且以1個、2個或3個尺寸為0號、1號或2號膠囊的方式給藥。在上述任意方面的一個實施方案中，對帕金森患者施用所述組合物后，左旋多巴誘發(fā)性運動障礙(LID)明顯減輕。在一具體實施方案中，施用所述組合物后，左旋多巴誘發(fā)性運動障礙減輕大約5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或者80％。在進一步的實施方案中，使用FDA用來評估減輕LID的藥物的有效性的數(shù)字量表來衡量LID的減輕程度。在更具體的實施方案中，衡量LID減輕的量表可為UDysRS、UPDRS第IV部分(子分數(shù)(subscores)32,33)、運動障礙評定量表(DRS)、異常不自主運動評定量表(AIMS)或者用于該目的的其它量表。在上述任意方面的一個實施方案中，對帕金森患者施用所述組合物后，帕金森病疲勞明顯減輕。在具體實施方案中，施用所述組合物后，帕金森病疲勞減輕了大約5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或者60％。在更具體的實施方案中，使用FDA用來評估減輕疲勞的藥物的有效性的數(shù)字量表來衡量疲勞的減輕程度。在更具體的實施方案中，用以衡量疲勞減輕程度的量表可為疲勞嚴重度量表(FSS)。在上述任意方面的一個實施方案中，對帕金森患者施用所述組合物后，其帕金森病的癥狀明顯減輕。在具體實施方案中，施用所述組合物后，帕金森病的癥狀減輕了大約5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、或者40％。在更具體的實施方案中，使用FDA用于評估減輕帕金森病癥狀的藥物的有效性的數(shù)字量表來衡量帕金森病癥狀的減輕程度。在更具體的實施方案中，用以衡量帕金森病癥狀的減輕程度的量表可為帕金森病統(tǒng)一評定量表(UPDRS)。在上述任意方面的一個實施方案中，在施用前，將所述組合物添加到食物中，在更具體的實施方案中，將所述組合物加入到少量軟質食物(例如，蘋果醬或者巧克力布丁)中。將所述組合物加到食物中可涉及到打開膠囊，然后將膠囊里的內容物灑在患者的食物上。如果患者不能或者不愿意吞咽所述組合物，則這種施用方式是有利的。在上述任意方面的一個實施方案中，在穩(wěn)態(tài)血藥濃度的條件下在施用后至少1小時以內金剛烷胺的血藥濃度沒有增加。在上述任意方面的一個實施方案中，在穩(wěn)態(tài)血藥濃度的條件下在施用后至少2小時以內金剛烷胺的血藥濃度沒有增加。在上述任意方面的一個實施方案中，在穩(wěn)態(tài)金剛烷胺血藥濃度的條件下對個人施用所述組合物后，在所述施用后1小時、2小時、2.5小時或者3小時的時候，金剛烷胺血藥濃度增加量小于5％、10％、15％、20％或者25％。例如，在穩(wěn)態(tài)金剛烷胺血藥濃度的條件下對個人施用所述組合物后，在所述施用后1小時、2小時、2.5小時或者3小時的時候，金剛烷胺血藥濃度增加量小于5％；或者在施用后1小時、2小時、2.5小時或者3小時的時候，金剛烷胺血藥濃度增加量小于10％；或者在施用后1小時、2小時、2.5小時或者3小時的時候，金剛烷胺血藥濃度增加量小于15％；或者在施用后1小時、2小時、2.5小時或者3小時的時候，金剛烷胺血藥濃度增加量小于20％；或者在施用后1小時、2小時、2.5小時或者3小時的時候，金剛烷胺血藥濃度增加量小于25％。在上述任意方面的一個實施方案中，金剛烷胺的單劑量Tmax為9小時至15小時。在更具體的實施方案中，在施用后，金剛烷胺的單劑量Tmax為10小時至14小時。在另一更具體的實施方案中，在施用后，金剛烷胺的單劑量Tmax為11小時至13小時。在上述任意方面的一個實施方案中，金剛烷胺的穩(wěn)態(tài)Tmax為7小時至13小時；在更具體的實施方案中，在施用后，金剛烷胺的穩(wěn)態(tài)Tmax為8小時至12小時；在另一更具體的實施方案中，在施用后，金剛烷胺的穩(wěn)態(tài)Tmax為9小時至11小時。在上述任意方面的一個實施方案中，在施用單劑量的所述組合物后6小時至16小時之間，達到金剛烷胺的血藥峰濃度。在更具體的實施方案中，在施用單劑量所述組合物后8小時至14小時的時候，達到金剛烷胺的血藥峰濃度。在另一更具體的實施方案中，在施用單劑量所述組合物后10小時至12小時的時候，達到金剛烷胺的血藥峰濃度。在更具體的實施方案中，在施用單劑量所述組合物后的6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時或者12小時至大約9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時或者24小時之間，達到金剛烷胺的血藥峰濃度。在上述任意方面的一個實施方案中，個人每日經(jīng)口服用一次所述組合物后，得到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征為：在施用后3小時的時候，金剛烷胺濃度的增加量小于25％。在更具體的實施方案中，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度的特征為：在施用后4小時的時候，金剛烷胺的濃度增加量小于25％。在上述任意方面的一個實施方案中，所述組合物每日施用一次，并且在穩(wěn)態(tài)下Cmax/Cmin比值為1.5至2.0，或者更具體而言，其比值為1.7至1.9，或者更具體而言，其比值為大約1.8。在上述任意方面的一個實施方案中，多次在就寢時間對個人施用所述組合物后，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征為：日間的平均血藥濃度(“C日間平均”，定義為通過人體PK研究而測得的日間金剛烷胺的平均血藥濃度)是夜間平均血藥濃度(“C夜間平均”，定義為通過人體PK研究而測得的夜間金剛烷胺的平均血藥濃度)的1.1至2.0倍。在更具體的實施方案中，C日間平均是在早上5點、6點、7點、8點或者9點至下午4點、5點、6點、7點或者8點之間測得的金剛烷胺的平均血藥濃度；例如，在早上6點至下午4點之間、早上7點至下午6點之間、或者早上7點至下午5點之間。C夜間平均是在下午4點、5點、6點、7點、8點、9點、10點或者11點至早上5點、6點、7點、8點或者9點之間測得的金剛烷胺的平均血藥濃度；例如，在夜間10點至早上6點之間，夜間7點至早上6點之間、或者夜間8點至早上6點之間。在上述任意方面的一個實施方案中，多次在就寢時間對個人施用所述組合物后，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征為，晨間的平均血藥濃度(“C晨間平均”，定義為通過人體PK研究而測得的晨間金剛烷胺的平均血藥濃度)是夜間的平均血藥濃度的1.1至2.0倍。在一個實施方案中，C晨間平均是在早晨5點、6點、7點、8點或者9點至上午11點、11:30、12點、12:30或者下午1點之間測得的金剛烷胺的平均血藥濃度；例如，在早晨5點至上午11點之間、或者早晨7點至12點之間。更優(yōu)選的是，穩(wěn)態(tài)時的C晨間平均/C夜間平均的比值為1.2至1.6。在上述任意方面的一個實施方案中，在每日施用所述組合物后，穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征為：施用后8小時至12小時期間的平均血藥濃度(“C8-12小時平均”)是施用后最初8小時期間的平均血藥濃度(“C0-8小時平均”)的1.1至2.0倍。更優(yōu)選的是，穩(wěn)態(tài)時的C8-12小時平均/C0-8小時平均的比值為1.2至1.6。在上述任意方面的一個實施方案中，對個人施用單劑量的所述組合物后，其血藥濃度曲線的特征為：0至4小時的那部分AUC小于AUC0-inf的5％，優(yōu)選為小于AUC0-inf的3％；0至8小時的那部分AUC為AUC0-inf的約5％至15％，優(yōu)選為AUC0-inf的約8％至12％；0至12小時的那部分AUC為AUC0-inf的約10％至40％，優(yōu)選為AUC0-inf的約15％至30％；0至18小時的那部分AUC為AUC0-inf的約25％至60％，優(yōu)選為AUC0-inf的約30％至50％；0至24小時的那部分AUC為AUC0-inf的約40％至75％，優(yōu)選為AUC0-inf的約50％至70％。在上述任意方面的一個實施方案中，個人每日經(jīng)口服用一次所述組合物后，得到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征為：0-4小時的那部分AUC為AUC24的約2％至25％，優(yōu)選為AUC24的約5％至20％；0-8小時的那部分AUC為AUC24的約15％至50％，優(yōu)選為AUC24的約20％至40％；0-12小時的那部分AUC為AUC24的約30％至70％，優(yōu)選為AUC24的約40％至60％；0-18小時的那部分AUC為AUC24的約60％至95％，優(yōu)選為AUC24的約75％至90％。在上述任意方面的一個實施方案中，每日一次對個人經(jīng)口施用所述組合物后，得到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征是：0-8小時的那部分AUC為AUC24的約15％至40％，優(yōu)選為AUC24的約20％至32％；8-16小時的那部分AUC為AUC24的約30％至50％，優(yōu)選為AUC24的約35％至45％；16-24小時的那部分AUC為AUC24的約20％至35％，優(yōu)選為AUC24的約25％至33％。在上述任意方面的一個實施方案中，所述金剛烷胺是以其藥學上可接受的鹽的形式施用的。在更具體的實施方案中，所述金剛烷胺是以金剛烷胺鹽酸鹽或者金剛烷胺硫酸鹽的形式施用的。在上述任一方面的一個實施方案中，對患者施用的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的每日總劑量為50mg至600mg。更具體而言，所施用的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的每日劑量可為100mg至440mg。在另一具體實施方案中，金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的每日劑量可為260mg至420mg。在另一實施方案中，金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的每日劑量大于300mg/天。在不同的具體實施方案中，金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的每日劑量可為50-75mg、70-95mg、90-115mg、110-135mg、130-155mg、150-175mg、170-195mg、190-215mg、210-235mg、230-255mg、250-275mg、270-295mg、290-305mg、300-315mg、310-325mg、320-335mg、330-345mg、340-355mg、350-365mg、360-375mg、370-385mg、380-395mg、390-405mg、400-415mg、410-425mg、420-435mg、430-445mg或440-455mg。在上述任意方面的一個實施方案中，所述組合物包含50mg至600mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。更具體而言，所述組合物可包含100mg至450mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。又更具體而言，所述組合物包含130mg至210mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在不同的具體實施方案中，含有所述組合物的劑型包含50-75mg、70-95mg、90-115mg、110-135mg、130-155mg、150-175mg、170-195mg、190-215mg、210-235mg、230-255mg、250-275mg、270-295mg、290-305mg、300-315mg、310-325mg、320-335mg、330-345mg、340-355mg、350-365mg、360-375mg、370-385mg、380-395mg、390-405mg、400-415mg、410-425mg、420-435mg、430-445mg或440-455mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在更具體的實施方案中，所述組合物包含約110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、210mg或者220mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在另一更具體的實施方案中，所述組合物包含110mg的金剛烷胺鹽酸鹽。在另一更具體的實施方案中，所述組合物包含130mg的金剛烷胺鹽酸鹽。在另一更具體的實施方案中，所述組合物包含170mg的金剛烷胺鹽酸鹽。在另一更具體的實施方案中，所述組合物包含210mg的金剛烷胺鹽酸鹽。在上述任意方面的一個實施方案中，所述組合物以1個、2個、3個或者4個單位劑型的方式施用，其中每單位劑型的制劑包含100-175mg金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在更具體的實施方案中，所述組合物以2個單位劑型的方式施用，其中每單位劑型的制劑包含100-175mg金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在上述任意方面的一個實施方案中，所述組合物以1個、2個或者3個單位劑型的方式施用，其中每單位劑型的制劑包含50-250mg金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在更具體的實施方案中，所述組合物以1個或者2個單位劑型的方式施用，其中每單位劑型的制劑包含65-220mg金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在上述任意方面的一個實施方案中，對空腹狀態(tài)下的個人經(jīng)口施用單劑量的所述組合物后，每毫克金剛烷胺的最大血藥濃度(Cmax)為1.0ng/ml至2.8ng/ml。在更具體的實施方案中，對空腹狀態(tài)下的個人經(jīng)口施用單劑量的所述組合物后，每毫克金剛烷胺的最大血藥濃度(Cmax)為1.6ng/ml至2.4ng/ml，并且每毫克金剛烷胺的AUC0-inf(由t＝0至t＝無窮大的藥時曲線下的面積)為40-75ng*h/mL。在上述任意方面的一個實施方案中，個人每日經(jīng)口服用一劑所述組合物后，得到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線具有下列標準中的至少一者：(i)每毫克金剛烷胺的Cmax為2.4ng/ml-4.2ng/ml；(ii)每毫克金剛烷胺的Cmin為1.1ng/ml-2.6ng/ml；(iii)每毫克金剛烷胺的AUC0-24為44-83ng*h/mL。在更具體的實施方案中，上述三個標準(i)、(ii)和(iii)均滿足。在更具體的實施方案中，穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征還在于：(iv)在施用后至少一小時以內，金剛烷胺的濃度沒有增加；(v)Cmax/Cmin的比值為1.5至2.0。在更具體的實施方案中，上述兩個標準(iv)和(v)均滿足。在另一更具體的實施方案中，穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線還具有如下標準中的至少一者：(iv)施用后至少2小時以內，金剛烷胺的血藥濃度沒有增加；(v)Cmax/Cmin的比值為1.7至1.9。在更具體的實施方案中，上述兩個標準(iv)和(v)均滿足。在上述任意方面的一個實施方案中，所述組合物中金剛烷胺的體外溶出曲線顯示出如下標準中的至少一者：(i)2小時的時候溶出度不超過25％；(ii)6小時的時候溶出度不超過40％-80％；(iii)12小時的時候溶出度為至少80％，以上溶出度是通過使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。在更具體的實施方案中，滿足上述標準(i)、(ii)和(iii)中的兩個。在一更具體的實施方案中，上述三個標準(i)、(ii)和(iii)全部滿足。在上述任意方面的一個實施方案中，所述組合物中金剛烷胺的體外溶出曲線顯示出如下標準中的至少一者：(i)2小時的時候溶出度不超過25％；(ii)6小時的時候溶出度不超過25％-55％；(iii)12小時的時候溶出度為至少80％，以上溶出度是通過使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。在一更具體的實施方案中，滿足了標準(i)、(ii)和(iii)中的兩個。在又一更具體的實施方案中，上述標準(i)、(ii)和(iii)全部滿足。在上述任意方面的一個實施方案中，所述組合物中金剛烷胺的體外溶出曲線顯示出如下標準中的至少一者：(i)1小時的時候溶出度不超過20％；(ii)2小時的時候溶出度為大約25％-45％；(iii)4小時的時候溶出度不超過50％-80％；(iv)8小時的時候溶出度為至少80％，以上溶出度是通過使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。在一更具體的實施方案中，滿足了標準(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的兩個。在一更具體的實施方案中，四個標準(i)、(ii)、(iii)和(iv)全部滿足。在上述任意方面的一個實施方案中，金剛烷胺的體外溶出曲線的特征還在于金剛烷胺的釋放率：(i)1小時的時候不超過10％；(ii)4小時的時候為30％-50％；(iii)12小時的時候為至少90％，以上釋放率是通過使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。在一更具體的實施方案中，滿足了上述標準(i)、(ii)和(iii)中的兩個。在一更具體的實施方案中，上述三個標準(i)、(ii)和(iii)全部滿足。另一方面，本發(fā)明提供一種包含丸粒膠囊(pellet-in-capsule)或由丸粒膠囊構成的藥物組合物，其中所述丸粒包含丸芯、以及包裹丸芯的緩釋包衣，其中，所述丸芯包含芯種(coreseed)以及包覆到芯種上的金剛烷胺和粘合劑的混合物，所述緩釋包衣包含乙基纖維素、成孔劑(比如羥丙基甲基纖維素或者聚維酮)和增塑劑。另一方面，本發(fā)明提供了一種用于上述方面的方法中的藥物組合物，其中所述組合物用于經(jīng)口施用，并且包括用于口服的膠囊，所述膠囊包含多個丸粒，每個丸粒包含：(a)丸芯，所述丸芯包含金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽；(b)包裹所述丸芯的緩釋包衣。在一個實施方案中，所述緩釋包衣包含乙基纖維素，并且包含聚維酮和羥丙基甲基纖維素中的至少一者、以及增塑劑。在更具體的實施方案中，所述緩釋包衣包含乙基纖維素、聚維酮和增塑劑。在一個實施方案中，所述丸芯包含包覆到芯種上的粘合劑、以及金剛烷胺。在一個實施方案中，所述芯種是糖球(nonpareil)或者微晶纖維素芯種(例如)。在一個更具體的實施方案中，所述芯種是微晶纖維素芯。在另一具體實施方案中，所述芯種的直徑為100微米至1,000微米。在更具體的實施方案中，所述芯種的直徑為100微米、200微米、300微米、400微米、500微米、600微米或者700微米。在優(yōu)選的具體實施方案中，所述芯種的直徑小于500微米。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的含量為20重量％-80重量％，其堆密度(bulkdensity)為0.3g/cm3至1.2g/cm3。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的含量為40重量％-60重量％，其堆密度為0.5g/cm3至1.2g/cm3。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的含量為60重量％-80重量％，其堆密度為0.5g/cm3至1.2g/cm3。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，所述粘合劑的含量為8重量％-25重量％。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，所述芯種的含量為8重量％-25重量％。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，所述乙基纖維素的含量為10重量％-20重量％。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，所述聚維酮的含量為1重量％-4重量％。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，所述增塑劑的含量為1重量％-4重量％。在一個實施方案中，所述包衣丸粒的直徑為200微米至1700微米。在更具體的實施方案中，所述包衣丸芯的直徑為200微米、300微米、400微米、500微米、600微米、700微米、800微米、900微米、1000微米、1100微米、1200微米、1300微米或者1500微米。在某些具體實施方案中，所述包衣丸粒的直徑小于1000微米，例如，為500微米-1000微米。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，所述粘合劑的含量為5重量％-25重量％。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，所述芯種的含量為1重量％-15重量％。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，所述乙基纖維素的含量為5重量％-20重量％。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，所述聚維酮的含量為0.25重量％-4重量％。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，所述增塑劑的含量為0.25重量％-4重量％。在一個實施方案中，所述丸粒還包含位于所述丸芯和所述緩釋包衣之間的密封包衣(sealcoating)。在一些實施方案中，可在藥物包衣之前將惰性包衣(inertcoating)施加于惰性丸芯上，或者將惰性包衣施加于藥物包衣的丸粒(drugcoatedpellet)或者控釋包衣的丸粒上。在另一實施方案中，可將腸溶包衣施加于藥物包衣的丸粒上或者施加于控釋丸粒上。在一個實施方案中，所述丸芯包含粘合劑，所述粘合劑選自由羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、以及它們的混合物構成的組。在一個實施方案中，上述組合物以尺寸為3號、2號、1號、0號或者00號的膠囊形式提供。在一個實施方案中，每日治療有效劑量的上述組合物以不超過兩個膠囊的方式施用。在另一實施方案中，每日治療有效劑量的所述組合物以不超過3個1號膠囊的方式施用。在另一實施方案中，每日治療有效劑量的所述組合物以不超過2個0號膠囊的方式施用。在又一更優(yōu)選的實施方案中，每日治療有效劑量的所述組合物以不超過2個1號膠囊的方式施用。在另一實施方案中，每日治療有效劑量的所述組合物以不超過3個2號膠囊的方式施用。在一個優(yōu)選的實施方案中，將上述組合物制成金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的含量為50mg-110mg的2號膠囊、以及金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的含量為110mg-210mg的1號膠囊。在進一步的實施方案中，上述組合物包含直徑為300微米-1000微米的包衣丸粒，其中，金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的含量(重量％)為40％-80％，其堆密度為0.5g/cm3-1.2g/cm3。在另一優(yōu)選的實施方案中，上述組合物中金剛烷胺的體外溶出曲線顯示出如下標準中的至少一者：(i)2小時的時候溶出度不超過25％；(ii)6小時的時候溶出度不超過40％-80％；(iii)12小時的時候溶出度為至少80％；以上溶出度是通過使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。在更具體的實施方案中，滿足了上述標準(i)、(ii)和(iii)中的兩個。在一個更具體的實施方案中，上述三個標準(i)、(ii)和(iii)全部滿足。在一個實施方案中，增塑劑選自由中鏈甘油三酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙?；视王ゼ氨吐橛蜆嫵傻慕M。在一個更具體的實施方案中，所述增塑劑為中鏈甘油三酯，例如Miglyol812N。另一方面，本發(fā)明提供一種對需要金剛烷胺的個人施用金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括經(jīng)口施用任何上述方面的組合物。在另一方面中，本發(fā)明提供了一種對需要接受治療的個人的帕金森病進行治療的方法，所述方法包括經(jīng)口施用任何上述方面的組合物。在一個優(yōu)選方面中，本發(fā)明提供了一種對需要接受治療的個人的疾病進行治療的方法，所述方法包括每日于夜間經(jīng)口施用一次任何上述方面所述的組合物，施用量為1、2或者3個膠囊。關于對需要金剛烷胺的個體施用金剛烷胺，其包括對這樣的患者進行治療，該患者患有可通過NMDA拮抗劑進行治療、預防或者治愈的疾病或癥狀。更具體而言，對需要金剛烷胺的個體施用金剛烷胺包括：治療患有帕金森病、腦損傷、腦外傷、癡呆、阿爾茨海默病、中風、亨丁頓舞蹈癥、ALS、多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)退行性疾病、癡呆、腦血管疾病、行動失調、腦神經(jīng)疾病、神經(jīng)精神疾病的患者。附圖說明圖1示出了參見實施例3的三種金剛烷胺緩釋(ER)制劑A、B及C的溶出曲線。圖2A和2B示出了健康成年男性和女性受試者在空腹狀態(tài)下，每日施用兩次速釋(IR)金剛烷胺后第1天和第9天的平均血藥濃度-時間曲線(A)、以及每日施用一次緩釋(ER)金剛烷胺后第1天和第9天的平均血藥濃度-時間曲線(B)。圖3示出了健康成年男性和女性受試者在空腹狀態(tài)下，每日施用兩次速釋(IR)金剛烷胺和每日施用一次緩釋(ER)金剛烷胺后，第9天的金剛烷胺平均血藥濃度-時間曲線。圖4示出了在以每日給藥兩次或三次的方式多劑量施用不同規(guī)格含量(strength)的速釋金剛烷胺和每日施用一次不同規(guī)格含量的緩釋金剛烷胺后，金剛烷胺的模擬平均血藥濃度-時間曲線。圖5示出了四項金剛烷胺治療中金剛烷胺的平均(SD)血藥濃度-預定時間的曲線圖。圖6示出了四項金剛烷胺治療中金剛烷胺的半對數(shù)平均(SD)血藥濃度-預定時間的曲線圖。圖7示出了實施例12描述的緩釋金剛烷胺制劑的模擬穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時間曲線。該緩釋金剛烷胺制劑2每日一次在夜間給藥，在穩(wěn)態(tài)下其達到血藥峰濃度的時間與制劑1相比延遲了大約4小時。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種使正在接受金剛烷胺治療的患者的睡眠障礙得以減輕的方法。所述方法包括：對需要金剛烷胺的患者施用金剛烷胺，使得金剛烷胺不會影響睡眠，而且還會在晨間為許多服用金剛烷胺的患者提供通常最需要的最大益處，此外如果需要的話，還會提供在夜間覆蓋(coverage)帕金森病癥狀的效果。夜間覆蓋包括：在患者醒來并希望再次入睡時提供有益的效果。本發(fā)明的方法包括對患者經(jīng)口施用緩釋(ER)金剛烷胺組合物,所述組合物被設計為夜間施用。該組合物在就寢時間之前不到3小時的時候施用，優(yōu)選的是在就寢時間之前不到2.5小時、不到2小時、不到1.5小時或者不到1小時的時候施用。最優(yōu)選的是，在就寢時間(即，個體夜間希望入睡的時間)之前不到0.5小時的時候施用所述緩釋金剛烷胺組合物。本文所指的金剛烷胺旨在包括其藥學上可接受的鹽(例如，金剛烷胺鹽酸鹽或者金剛烷胺硫酸鹽等)?；蛘?，在就寢時間之前不到約4小時的時候施用所述組合物。本文中所用的“緩釋”包括：“控釋”、“修飾釋放”(modifiedrelease)、“持續(xù)釋放”(sustainedrelease)、“定時釋放”、“延遲釋放”，以及“延遲釋放”、“速釋”、“腸溶包衣”等與以上各種方式的混合?；颊呖赡鼙辉\斷為患有需要用金剛烷胺治療的任何疾病或者失調，例如帕金森病、多發(fā)性硬化病、藥物引起的錐體外系反應、左旋多巴誘發(fā)性運動障礙、以及病毒性疾病(例如，流感、HBV和HCV)。在一個具體實施方案中，患者患有帕金森病，這里所說的帕金森病也包括診斷為帕金森癥。在一個實施方案中，患者患有早期帕金森病，并且金剛烷胺可用作單一療法或者與單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑聯(lián)合使用，而不同時使用左旋多巴。在另一個實施方案中，患者患有晚期帕金森病，并且患者除了服用金剛烷胺外，還服用左旋多巴。在又一個實施方案中，患者患有多發(fā)性硬化病，并且使用金剛烷胺以治療疲勞。在其它的實施方案中，患者患有腦損傷、腦外傷、癡呆、阿爾茨海默病、中風、亨丁頓舞蹈癥、ALS、多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)退行性疾病、癡呆、腦血管疾病、行動失調、腦神經(jīng)疾病、神經(jīng)精神疾病。本發(fā)明中所用的緩釋金剛烷胺組合物適宜夜間施用，其提供的血藥濃度分布情況不會影響個體的睡眠。當對個人施用本發(fā)明的組合物后，金剛烷胺的血藥濃度在初始時逐漸增長，使得在穩(wěn)態(tài)條件下施用一劑該組合物會導致在施用后三小時的時候，金剛烷胺的血藥濃度增加量小于25％。例如，如果在對個體施用一劑所述組合物時，該個體的金剛烷胺穩(wěn)態(tài)血藥濃度為500ng/ml，則在3小時后，該個體的金剛烷胺血藥濃度小于625ng/ml。優(yōu)選的是，金剛烷胺血藥濃度的增加量小于15％，最優(yōu)選的是，增加量小于10％。特別優(yōu)選的組合物的血藥濃度曲線特征還在于：在施用后至少1小時、或者2小時(優(yōu)選實施方案)以內，金剛烷胺的血藥濃度沒有增加或者甚至降低(在穩(wěn)態(tài)條件下)。本發(fā)明中所用的組合物還適宜于在就寢時間(即，個體在夜間希望入睡的時間)施用，該組合物會在晨間提供最大的金剛烷胺濃度(Cmax)?？崭範顟B(tài)時施用單劑量的所述組合物后，測得達到Cmax的時間(Tmax)為至少8小時至最多13小時、14小時、15小時或者16小時，或者為至少9小時至最多13小時、14小時、15小時或者16小時，或者為至少10小時至最多13小時、14小時、15小時或者16小時。在具體的實施方案中，Tmax為9小時至15小時，優(yōu)選為10小時至14小時，最優(yōu)選為11小時至13小時。在穩(wěn)態(tài)時，每日施用一次所述組合物，Tmax為7小時至13小時，優(yōu)選為8小時至12小時，最優(yōu)選為9小時至11小時。適宜的ER金剛烷胺組合物的特征還可以在于：穩(wěn)態(tài)時的Cmax/Cmin比值為1.5至2.0，優(yōu)選為1.7至1.9，這樣會使所述組合物具有最佳的波動狀況。在更具體的優(yōu)選實施方案中，血藥濃度曲線的特征還在于，施用單劑量的所述組合物后得到具有如下特征的AUC曲線：0至4小時的那部分AUC小于AUC0-inf的5％，優(yōu)選為小于AUC0-inf的3％；0至8小時的那部分AUC為AUC0-inf的約5％至15％，優(yōu)選為AUC0-inf的約8％-12％；0至12小時的那部分AUC為AUC0-inf的約10％-40％，優(yōu)選為AUC0-inf的約15％-30％；0至18小時的那部分AUC為AUC0-inf的約25％-60％，優(yōu)選為AUC0-inf的約30％-50％；0至24小時的那部分AUC為AUC0-inf的約40％-75％，優(yōu)選為AUC0-inf的約50％-70％。在進一步優(yōu)選的實施方案中，血藥濃度曲線的特征還在于，在穩(wěn)態(tài)的條件下每日一次定量施用所述組合物后得到具有如下特征的AUC曲線：0-4小時的那部分AUC為AUC24的約2％至25％，優(yōu)選為AUC24的約5％至20％；0-8小時的那部分AUC為AUC24的約15％至50％，優(yōu)選為AUC24的約20％至40％；0-12小時的那部分AUC為AUC24的約30％至70％，優(yōu)選為AUC24的約40％至60％；0-18小時的那部分AUC為AUC24的約60％至95％，優(yōu)選為AUC24的約75％至90％。在上述任意方面的一些實施方案中，多次在就寢時間對個人施用所述組合物后，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征為：日間的平均血藥濃度(“C日間平均”，定義為通過人體PK研究而測得的日間金剛烷胺平均血藥濃度)是夜間平均血藥濃度(“C夜間平均”，定義為通過人體PK研究而測得的夜間金剛烷胺平均血藥濃度)的1.1至2.0倍。在一些實施方案中，穩(wěn)態(tài)時的C日間平均/C夜間平均的比值在下述范圍之一內：1.1-1.9、1.1-1.8、1.1-1.7、1.1-1.6、1.1-1.5、1.1-1.4、1.2-1.9、1.2-1.7、1.2-1.6、1.2-1.5、1.3-1.9、1.3-1.8、1.3-1.7、1.3-1.6、1.4-1.9、1.4-1.8、1.4-1.7、1.5-1.9、1.5-1.8、1.5-1.7、1.6-1.9、1.6-1.8或者1.7-1.9。在一些實施方案中，穩(wěn)態(tài)時的C日間平均/C夜間平均的比值為1.1、1.15、1.2、1.25、1.3、1.35、1.4、1.45、1.5、1.55、1.6、1.65、1.7、1.75、1.8、1.85、1.9、1.95或者2.0。在一些實施方案中，C日間平均是在早上5點、6點、7點、8點或者9點至下午4點、5點、6點、7點或者8點之間測得的金剛烷胺的平均血藥濃度；C夜間平均是在下午4點、5點、6點、7點、8點、9點、10點或者11點至早上5點、6點、7點、8點或者9點之間測得的金剛烷胺的平均血藥濃度。在一些實施方案中，C日間平均是早上5點至晚上8點之間的任意4小時至12小時的時間段內測得的金剛烷胺的平均血藥濃度；C夜間平均是在晚上8點至早上5點之間的任意4小時至12小時的時間段內測得的金剛烷胺的平均血藥濃度。在一些實施方案中，C日間平均是在早上5點至晚上8點之間的任意4小時內、5小時內、6小時內、7小時內、8小時內、9小時內、10小時內、11小時內或者12小時內測得的金剛烷胺的平均血藥濃度；C夜間平均是在晚上8點至早上5點之間的任意4小時內、5小時內、6小時內、7小時內、8小時內、9小時內、10小時內、11小時內或者12小時內測得的金剛烷胺的平均血藥濃度。在本文中描述的一些實施方案中，在就寢時間之前0至4小時的時候對患者施用金剛烷胺組合物。在一些實施方案中，在就寢時間之前0至3小時、0至2小時、或者0至1小時的時候對患者施用金剛烷胺組合物。在一些實施方案中，在就寢時間之前0至240分鐘、0至180分鐘(例如，0至120分鐘、0至60分鐘、0至45分鐘、0至30分鐘、0至15分鐘或者0至10分鐘)的時候對患者施用金剛烷胺組合物。在一些實施方案中，在就寢時間之前60至240分鐘、60至180分鐘、60至120分鐘或者60至90分鐘的時候對患者施用金剛烷胺組合物。應該理解的是，對患者施用金剛烷胺組合物包括醫(yī)療專家指導施用和患者自行施用。除非另外特別說明，否則術語“就寢時間”指的是通常意義上在24小時內某人上床進入主要睡眠期的時間。對于普通人而言，就寢時間是在夜間，而對于一些患者，比如夜間工作的人，他們的就寢時間是在日間。因此，在一些實施方案中，就寢時間可能是日間或者夜間的任意時間。除非另外說明，否則本文述及的個人的血藥濃度曲線或者特定的藥代動力學性質(例如，Cmax、Cmin、AUC、Tmax等)指的是在為測定藥物的藥代動力學性質而設計的典型I期臨床試驗階段中，由健康成年人獲得的平均值(例如參見下面的實施例5、6、7)。除非另外說明，否則本文中述及的Tmax指的是空腹狀態(tài)下單劑量施用后獲得的數(shù)值。在本發(fā)明的一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的金剛烷胺施用劑量在通常的金剛烷胺速釋組合物的醫(yī)囑范圍內、或者超過該范圍。在其它實施方案中，本發(fā)明的金剛烷胺施用劑量高于通常的金剛烷胺速釋組合物的醫(yī)囑范圍。例如，金剛烷胺用于治療帕金森病的推薦劑量是100mg，每日施用兩次。在患者施用上述施用劑量并沒有得到足夠的益處、并且患者可以承受所述更高劑量的有限情況中，劑量可增加到300mg或者400mg，以分劑量的方式施用。金剛烷胺最通常的醫(yī)囑劑量為每天100mg至200mg，后者以分劑量的方式施用。在超過200mg(例如，為300mg)時，則以分劑量的方式給藥。本發(fā)明中，治療帕金森病時的施用劑量為50mg至600mg，更優(yōu)選為200mg至450mg，并且本發(fā)明的方法和組合物可包括施用由任何上述范圍限定的劑量。在具體的實施方案中，上述更高劑量可每天施用一次。在其他實施方案中，上述更高劑量可在夜間施用。在其他實施方案中，上述更高劑量可以以每日一次施用1個、2個或3個尺寸為0號、1號或者2號膠囊的形式施用。在上述任意方面的一個實施方案中，所施用的金剛烷胺為其藥學上可接受的鹽。在更具體的實施方案中，所施用的金剛烷胺為金剛烷胺鹽酸鹽或者金剛烷胺硫酸鹽。在上述任意方面的一個實施方案中，對患者施用的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的每日總劑量為50mg至600mg。更具體而言，金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的每日施用劑量可為100mg至440mg。在另一具體實施方案中，金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的每日施用劑量可為260mg至420mg。在另一實施方案中，金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的每日施用劑量超過300mg/天。在多個具體實施方案中，金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的每日劑量可為50-75mg、70-95mg、90-115mg、110-135mg、130-155mg、150-175mg、170-195mg、190-215mg、210-235mg、230-255mg、250-275mg、270-295mg、290-305mg、300-315mg、310-325mg、320-335mg、330-345mg、340-355mg、350-365mg、360-375mg、370-385mg、380-395mg、390-405mg、400-415mg、410-425mg、420-435mg、430-445mg或者440-455mg。在上述任意方面的一個實施方案中，所述組合物包含50-600mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。更具體而言，所述組合物可包含100-450mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。又更具體而言，所述組合物可包含130-210mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在多個特定的實施方案中，所述劑型包括50-75mg、70-95mg、90-115mg、110-135mg、130-155mg、150-175mg、170-195mg、190-215mg、210-235mg、230-255mg、250-275mg、270-295mg、290-305mg、300-315mg、310-325mg、320-335mg、330-345mg、340-355mg、350-365mg、360-375mg、370-385mg、380-395mg、390-405mg、400-415mg、410-425mg、420-435mg、430-445mg或者440-455mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在更具體的實施方案中，所述組合物包含約110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、210mg或220mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在另一更具體實施方案中，所述組合物包含110mg的金剛烷胺鹽酸鹽。在又一更具體實施方案中，所述組合物包含130mg金剛烷胺鹽酸鹽。在又一更具體實施方案中，所述組合物包含170mg金剛烷胺鹽酸鹽。在又一更具體實施方案中，所述組合物包含210mg金剛烷胺鹽酸鹽。在上述任意方面的一個實施方案中，所述組合物中所包含的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的量為約50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg至約75mg、85mg、95mg、105mg、115mg、125mg、135mg、145mg、155mg、165mg、175mg、185mg、195mg、205mg、215mg、225mg、235mg、245mg、255mg、265mg、275mg、285mg、295mg、305mg、315mg、325mg、335mg、345mg、355mg、365mg、375mg、385mg、395mg、405mg、415mg、425mg、435mg、445mg。在本發(fā)明的具體實施方案中，在就寢時間(即，個體夜間希望睡眠的時間)之前不到約3小時、2小時或者1小時的時間段內，對個體一次施用全部的金剛烷胺每日劑量。在其它的實施方案中，在就寢時間之前的所述時間段內，施用金剛烷胺每日劑量的至少一半。優(yōu)選的是，在就寢時間之前的所述時間段內，施用金剛烷胺劑量的至少2/3，剩余劑量在晨間或者下午施用。晨間或者下午所施用的金剛烷胺可為常規(guī)的速釋劑型或者緩釋劑型。在上述任意方面的一個實施方案中，對帕金森患者施用所述組合物后，其左旋多巴誘發(fā)性運動障礙明顯減輕。在具體的實施方案中，施用所述組合物使左旋多巴誘發(fā)性運動障礙減輕大約5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或者80％。在進一步的實施方案中，借助于FDA或者其它管理機構所使用或者接受的用于評估治療LID的藥物的效力并批準其許可證的數(shù)字量表，來衡量左旋多巴誘發(fā)性運動障礙的減輕程度。在更具體的實施方案中，用于衡量LID減輕的量表可為UDysRS、UPDRS第IV部分(子分數(shù)32，33)、運動障礙評定量表(DRS)、異常不自主運動量表(AIMS)、急速運動障礙評定量表(RushDyskinesiaRatingScale)、帕金森病運動障礙量表(PDYS-26)、Obeso運動障礙評定量表(CAPIT)、臨床運動障礙評定量表(CDRS)、Lang-Fahn日常生活能力運動障礙量表、或者其它用于該目的的量表。在上述任意方面的一個實施方案中，對帕金森患者施用所述組合物后，其帕金森病疲勞明顯減輕。在具體實施方案中，施用所述組合物使帕金森病疲勞減輕大約5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或者60％。在進一步具體的實施方案中，借助于FDA或者其它管理機構所使用或者接受的用于評估治療疲勞的藥物的效力并批準其許可證的數(shù)字量表，來衡量疲勞減輕程度。在更具體的實施方案中，衡量疲勞減輕程度的量表可為疲勞嚴重度量表(FSS)、疲勞評定量表、慢性病治療疲勞功能評估量表(FACITFatigue)、多維疲勞量表(MFI-20)、帕金森疲勞量表(PFS-16)以及疲勞嚴重程度問卷(FatigueSeverityInventory)。在其它具體實施方案中，帕金森疲勞的減輕程度是在對照臨床試驗中相對于安慰劑測量的。在其它的實施方案中，帕金森疲勞的減輕程度是在對照臨床試驗中相對于基線測量的。在上述任意方面的一個實施方案中，對帕金森患者施用所述組合物后，其帕金森病癥狀明顯減輕。在具體實施方案中，施用所述組合物使帕金森病癥狀減輕大約5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或者40％。在更具體的實施方案中，借助于FDA或者其它管理機構所使用或者接受的用于評估治療帕金森病癥狀的藥物的效力并批準其許可證的數(shù)字量表，來衡量帕金森病癥狀的減輕程度。在其它具體實施方案中，衡量帕金森病癥狀減輕的量表為帕金森病統(tǒng)一評定量表(UPDRS)。帕金森病統(tǒng)一評定量表(UPDRS，MDS修訂本)-第I部分：日常生活經(jīng)歷的非運動方面(non-motoraspectsofexperiencesofdailyliving)(13項)，第II部分：日常生活經(jīng)歷的運動方面(motoraspectsofexperiencesofdailyliving)(13項)-第III部分：運動檢查(motorexamination)(33個評分項)–第I部分:精神狀態(tài)、行為和情緒(mentalstatus,behaviorandmood)–第II部分：日常生活能力(activitiesofdailyliving)–第III部分：運動檢查(motorexamination)(27個評分項)Hoehn-Yahr分級量表(原始或修訂的)。在上述任意方面的一個實施方案中，對帕金森患者施用所述組合物后，其左旋多巴誘發(fā)性運動障礙明顯減輕。在具體實施方案中，施用所述組合物使左旋多巴誘發(fā)性運動障礙減輕大約5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或者80％。在進一步的實施方案中，使用FDA用來評估減輕LID的藥物的有效性的數(shù)字量表來衡量LID的減輕程度。在更具體的實施方案中，衡量LID減輕的量表可為UDysRS、UPDRS第IV部分(子分數(shù)32,33)、運動障礙評定量表(DRS)、異常不自主運動評定量表(AIMS)、或者用于該目的的其它量表。在其它具體的實施方案中，LID的減輕程度是在對照臨床試驗中相對于安慰劑測量的。在其它的實施方案中，LID的減輕程度是在對照臨床試驗中相對于基線測量的。在上述任意方面的一個實施方案中，對帕金森患者施用所述組合物后，其帕金森病疲勞明顯減輕。在具體實施方案中，施用所述組合物使帕金森病疲勞減輕大約5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或者40％。在更具體的實施方案中，使用FDA用來評估減輕疲勞的藥物的有效性的數(shù)字量表來衡量疲勞的減輕程度。在更具體的實施方案中，用以衡量疲勞減輕的量表可為疲勞嚴重度量表(FSS)。在上述任意方面的一個實施方案中，對帕金森病患者施用所述組合物后，其帕金森病癥狀明顯減輕。在具體的實施方案中，施用所述組合物使帕金森病癥狀減輕大約5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或者40％。在更具體的實施方案中，使用FDA用來評估減輕帕金森癥狀的藥物的有效性的數(shù)字量表來衡量帕金森癥狀的減輕程度。在更具體的實施方案中，用以衡量帕金森癥狀減輕程度的量表可為帕金森病統(tǒng)一評定量表(UPDRS)。在其它的具體實施方案中，帕金森病癥狀的減輕程度是在對照臨床試驗中相對于安慰劑測量的。在其它的實施方案中，帕金森病癥狀的減輕程度是在對照臨床試驗中相對于基線測量的。緩釋制劑本發(fā)明的方法中適合使用的緩釋金剛烷胺組合物的制備可使用多種多樣的緩釋技術，例如上述背景部分所引用的專利文獻中所述的那些技術，其全部內容以引用方式并入本文。在一些實施方案中，本發(fā)明為丸粒膠囊劑型。在一些實施方案中，所述丸粒包含丸芯，所述丸芯被至少一層藥物層和至少一層緩釋包衣層包裹。在一些實施方案中，所述丸粒被至少一層藥物層、中間層(例如，密封包衣)和緩釋包衣層包裹。在一些實施方案中，丸粒、藥物層或這兩者均包含一種或者多種粘合劑。在一些實施方案中，劑量單元包括多個包衣丸粒。在一些實施方案中，丸粒直徑為(例如)300微米至1700微米，一些情況下為500微米至1200微米。丸粒包含(例如)惰性基質，例如糖球、微晶纖維素(MCC)球、淀粉丸粒。在一些實施方案中，可使用其它工藝制備丸粒，例如造粒法、擠出法、滾圓法等或者采用這些方法的組合。丸芯包含金剛烷胺鹽酸鹽以及藥學上可接受的賦形劑。包衣丸粒所述丸芯被活性成分包裹，例如，金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽和/或其多型變體。在一些實施方案中，除了活性成分外，所述丸粒還包含一種或者多種粘合劑，例如羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、聚維酮、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素等。在一些實施方案中，所述丸粒還包含一種或者多種其他賦形劑，比如防粘劑(例如，滑石粉、硬脂酸鎂等)。在一些實施方案中，通過常規(guī)的包衣技術(例如，流化床包衣技術、鍋包衣技術)將藥物層包裹于丸芯上，所述藥物層包含活性成分、可任選的一種或者多種粘合劑、防粘劑和/或溶劑。中間層包衣在一些實施方案中，所述丸粒由諸如密封包衣之類的中間層包裹。在一些實施方案中，所述密封包衣用來防止緩釋包衣中的成分與丸芯中的成分相互反應，并防止丸芯中的成分由丸芯擴散到緩釋層中，等等。如本文所述，本發(fā)明的密封包衣可包含一種或者多種成膜聚合物，所述成膜聚合物包括(但不限于)羥丙基甲基纖維素(HPMC)、共聚維酮、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素或者其任意組合等。所述密封包衣還可包含其它添加劑，例如增塑劑(例如，丙二醇、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、檸檬酸三丁酯)及任選的防粘劑(例如，硬脂酸鎂、硅酸鈣、硅酸鎂、膠態(tài)二氧化硅或者滑石粉)。除了上述的增塑劑和防粘劑外，密封包衣還可任選地包含緩沖劑、著色劑、遮光劑、表面活性劑或者堿，這些對本領域的技術人員來說是已知的。可使用常規(guī)的包衣技術(例如，流化床包衣技術、鍋包衣技術等)將密封包衣施加于丸芯上。在一些實施方案中，通過流化床包衣或鍋包衣操作將密封包衣層包裹在包覆有藥物的丸芯上，其中所述密封包衣層可任選地包含一種或者多種粘合劑、防粘劑和/或溶劑。粘合劑在一些實施方案中，丸芯、中間包衣層或這兩者可包含一種或者更多種粘合劑(例如，成膜聚合物)。本發(fā)明中適合使用的粘合劑包括(例如)：海藻酸及其鹽；纖維素衍生物，例如，羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如，)、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如，)、乙基纖維素(例如，)、以及微晶纖維素(例如)；微晶右旋糖；直鏈淀粉；硅酸鎂鋁；多糖酸；膨潤土；明膠；聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物；交聚維酮；聚維酮；淀粉；預膠化淀粉；黃芪膠；糊精；糖，例如，蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如)及乳糖；天然或者合成的膠，例如阿拉伯樹膠、黃芪膠、茄替膠、依莎貝果殼粘液(mucilageofisapolhusks)、聚乙烯吡咯烷酮(例如，CL、CL、XL-10)、落葉松阿拉伯半乳聚糖(larcharabogalactan)、聚乙二醇、蠟、海藻酸鈉等。緩釋包衣所述丸粒由緩釋包衣包裹。所述緩釋包衣適用于在將該劑型引入使用環(huán)境后，使得藥物從具有包衣的藥芯中的釋放能延遲一段時間。在一些實施方案中，緩釋包衣包含一種或多種pH依賴型或者非pH依賴型的緩釋賦形劑。非pH依賴型的緩釋聚合物的例子包括乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(例如EudgraitRS)等。pH依賴型的緩釋賦形劑的例子包括甲基丙烯酸共聚物、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素等。緩釋包衣還可包括：成孔劑，例如，聚維酮、聚乙二醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等；糖，例如，蔗糖、甘露醇、乳糖；鹽，例如，氯化鈉、檸檬酸鈉等；增塑劑，例如乙?；瘷幟仕狨?、乙?；视王?、蓖麻油、檸檬酸酯、癸二酸二丁酯、單硬脂酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油、中鏈甘油三酸酯、丙二醇、聚乙二醇。所述緩釋包衣也可包含一種或者多種其他賦形劑，例如，潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石粉等)?？墒褂贸Ｒ?guī)的包衣技術(例如，流化床包衣技術、鍋包衣技術等)來施加緩釋包衣。通過流化床包衣操作將緩釋包衣包裹于包覆有藥物的丸芯上，其中所述包覆有藥物的丸芯可任選地具有密封包衣。緩釋賦形劑(包衣聚合物)如本文所述，示例性的緩釋賦形劑包括(但不限于)：不溶性塑料、親水性聚合物以及脂肪族化合物。塑料材料的例子包括(但不限于)：丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯和聚乙烯。親水性聚合物包括(但不限于)：纖維素聚合物，例如，甲基纖維素和乙基纖維素、羥烷基纖維素(例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉)、交聯(lián)丙烯酸聚合物(例如，934)、聚環(huán)氧乙烷、以及它們的混合物。脂肪族化合物包括(但不限于)：各種蠟(例如，巴西棕櫚蠟和三硬脂酸甘油酯)、以及蠟類物質(包括氫化蓖麻油、氫化植物油或者它們的混合物)。在某些實施方案中，塑料物質可為藥學上可接受的丙烯酸類聚合物，其包括(但不限于)：丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯聚合物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯聚合物、氰乙基甲基丙烯酸酯聚合物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸(酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酐、甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。在某些其它的實施方案中，所述丙烯酸類聚合物包括一種或者多種甲基丙烯酸銨酯共聚物。所述甲基丙烯酸銨酯共聚物在本領域是總所周知的，并在NFXVII中有所描述，其為具有低含量的季銨基團的甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物。在另外其它一些實施方案中，所述丙烯酸類聚合物為丙烯酸樹脂漆，比如RohmPharma公司市售的商品名為的丙烯酸樹脂漆。在進一步的實施方案中，丙烯酸類聚合物包含RohmPharma公司市售的商品名分別為RL30D和RS30D的這兩種丙烯酸樹脂漆的混合物。RL30D和RS30D是具有低含量的季銨基團的甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物，在RL30D和RS30D中，季銨基團與其余的中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比分別為1:20(RL30D)和1:40(RS30D)。其平均分子量為約150,000。這里也適合使用S-100和L-100。代碼RL(高滲透性)和RS(低滲透性)指的是這些試劑的滲透性能。RL/RS混合物不溶于水和消化液。但是所形成的包含這種混合物的多元體系在水性溶液和消化液中可溶脹且具有滲透性。上述聚合物(比如RL/RS)可以按照任意所需比例混合在一起，以使得最終得到的緩釋制劑具有期望的溶出曲線。本領域的技術人員會認識到，也可以使用其他的丙烯酸類聚合物，比如L。成孔劑在一些實施方案中，所述緩釋包衣包括成孔劑。所述緩釋包衣中適用的成孔劑可為有機或者無機試劑，并包括在使用環(huán)境中可以溶解、可以從包衣中提取或者浸出的物質。所述成孔劑的例子包括(但不限于)：有機化合物，比如單糖、寡糖和多糖(包括蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、甘露糖、半乳糖、乳糖、山梨醇、支鏈淀粉和葡聚糖)；在使用環(huán)境中可以溶解的聚合物，比如水溶性的親水性聚合物(例如，聚維酮、交聯(lián)聚維酮、聚乙二醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥烷基纖維素、羧烷基纖維素、纖維素醚、丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷、碳蠟、等)；二元醇、多醇、多元醇、聚亞烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇或者其嵌段聚合物、聚乙二醇、聚(α-Ω)亞烷基二醇；無機化合物，比如堿金屬鹽、碳酸鋰、氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸鈉、合適的鈣鹽等。在某些實施方案中，增塑劑也可用作成孔劑。膠囊通過使用配有丸粒投配室(pelletdosingchamber)的膠囊機將緩釋丸粒裝入合適的膠囊中。膠囊尺寸可為00號、0號、0EL號、1號、1EL號、2號、2EL號、3號、4號或者5號。能提供理想的藥代動力學性質和血藥濃度曲線的特別優(yōu)選的組合物為丸粒膠囊組合物，其包含直徑通常為大約500μm-1.2mm、優(yōu)選為大約700μm-1000μm的多個丸粒，其中每個丸粒均包含丸芯和包裹該丸芯的緩釋包衣，其中所述丸芯包含金剛烷胺和粘合劑，所述緩釋包衣延長了金剛烷胺的釋放時間，從而提供了上述期望的藥代動力學性質和金剛烷胺的血藥濃度曲線。在一些實施方案中，丸粒膠囊中的丸粒被裝在尺寸為0號或者更小的膠囊中，優(yōu)選裝在1號或者更小的膠囊中。在一些實施方案中，平均丸粒直徑為500μm-1200μm，例如500μm-1100μm、500μm-1000μm、500μm-900μm、500μm-800μm、500μm-700μm、600μm-1100μm、600μm-1000μm、600μm-900μm、600μm-800μm、600μm-700μm、700μm-1100μm、700μm-1000μm、700μm-900μm或者700μm-800μm。在一些實施方案中，平均粒徑例如為500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、1000μm、1050μm、1100μm、1150μm或者1200μm，在±10％的范圍內。本發(fā)明的一種優(yōu)選的組合物為丸粒膠囊組合物，其中各丸粒包含丸芯以及包裹該丸芯的緩釋包衣，其中所述丸芯包含芯種，并且該芯種被由金剛烷胺和粘合劑形成的混合物包裹；所述緩釋包衣包含乙基纖維素、成孔劑(例如，羥丙基甲基纖維素或者聚維酮)和增塑劑。在一些實施方案中，所述丸粒還包含位于丸芯和緩釋包衣之間的密封包衣。所述丸粒由本領域已知的方法制成，例如下面實施例1中所述的方法。在具體的實施方案中，相對于所述丸芯和緩釋包衣的總重量，金剛烷胺的含量為20重量％-80重量％、45重量％-70重量％、40重量％-50重量％、45重量％-55重量％、50重量％-60重量％、55重量％-65重量％、60重量％-70重量％、65重量％-75重量％、70重量％-80重量％、或者40重量％-60重量％；粘合劑(優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素、聚維酮或者其混合物)的含量為8重量％-25重量％；芯種(優(yōu)選為糖球(nonpareil)或者微晶纖維素芯種(例如，))的含量為1重量％-25重量％；乙基纖維素的含量為10重量％-20重量％；成孔劑(優(yōu)選為聚維酮)的含量為1重量％-4重量％；增塑劑的含量為1重量％-4重量％％。在另一具體實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，金剛烷胺的含量為50重量％-70重量％；粘合劑(優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素、共聚維酮或者其混合物)的含量為5重量％-25重量％；芯種(優(yōu)選為糖球(nonpareil)或者微晶纖維素芯種(例如))的含量為5重量％-15重量％；乙基纖維素的含量為1重量％-15重量％；成孔劑(優(yōu)選為聚維酮)的含量為0.25重量％-4重量％；增塑劑的含量為0.25重量％-4重量％。本發(fā)明的其他實施方案列舉在下文的標題為“不同的金剛烷胺緩釋膠囊1號制劑”的表格中。通過本文描述的方法和組合物，可制得具有本文所述的期望的溶出特性和目標藥代動力學曲線的制劑。更具體地說，治療有效劑量的金剛烷胺可以以如下方式施用來達到這些效果，所述方式為：每日一次，不超過2粒尺寸為1號(或者更小尺寸，例如2號或者3號)的使用本文所述的制造方法和組合物制備的膠囊。特別是，使用本文所述的制造方法和組合物可實現(xiàn)較高的載藥量。在一些實施方案中，使用較小尺寸的丸芯以及在較小的丸芯上疊加層數(shù)增加的藥層，而不改變緩釋包衣，可實現(xiàn)較高的載藥量以及所需的溶出曲線。在一些實施方案中，使用本文描述的其他制造方法(例如，擠出法和滾圓法)，甚至可達到更高的載藥量，由此實現(xiàn)所期望的溶出曲線，從而能夠獲得高的金剛烷胺載藥量及合適的藥代動力學曲線，由此使所述組合物的治療效果更有效，并且至少也可被耐受，并且可以被裝進相對較小尺寸的膠囊(例如，1號、2號或者3號膠囊)中，從而使患者容易服用。表：不同的金剛烷胺緩釋膠囊1號制劑在一些實施方案中，金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的含量為20重量％-80重量％(相對于丸芯和緩釋包衣的總重量)，堆密度為0.3-1.2g/cm3。在一些實施方案中，金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的含量為20-77.5重量％、20-75重量％、20-72.5重量％、20-70重量％、20-67.5重量％、20-65重量％、20-62.5重量％、20-60重量％、20-57.5重量％、20-55重量％、20-52.5重量％、20-50重量％、20-47.5重量％、20-45重量％、20-42.5重量％、20-40重量％、20-37.5重量％、20-35重量％、20-32.5重量％、20-30重量％、30-80重量％、30-77.5重量％、30-75重量％、30-72.5重量％、30-70重量％、30-67.5重量％、30-65重量％、30-62.5重量％、30-60重量％、30-57.5重量％、30-55重量％、30-52.5重量％、30-50重量％、30-47.5重量％、30-45重量％、30-42.5重量％、30-40重量％、40-80重量％、40-77.5重量％、40-75重量％、40-72.5重量％、40-70重量％、40-67.5重量％、40-65重量％、40-62.5重量％、40-60重量％、40-57.5重量％、40-55重量％、40-52.5重量％、40-50重量％、40-47.5重量％、40-45重量％、50-80重量％、50-77.5重量％、50-75重量％、50-72.5重量％、50-70重量％、50-67.5重量％、50-65重量％、50-62.5重量％、50-60重量％、50-57.5重量％、50-55重量％、60-80重量％、60-77.5重量％、60-75重量％、60-72.5重量％、60-70重量％、60-67.5重量％、60-65重量％。在一些實施方案中，其堆密度為0.3-1.2g/cm3、0.3-1.15g/cm3、0.3-1.1g/cm3、0.3-1.05g/cm3、0.3-1.0g/cm3、0.3-0.9g/cm3、0.3-0.8g/cm3、0.3-0.7g/cm3、0.3-0.6g/cm3、0.3-0.5g/cm3、0.3-0.4g/cm3、0.4-1.2g/cm3、0.4-1.15g/cm3、0.4-1.1g/cm3、0.4-1.05g/cm3、0.4-1.0g/cm3、0.4-0.9g/cm3、0.4-0.8g/cm3、0.4-0.7g/cm3、0.4-0.6g/cm3、0.4-0.5g/cm3、0.5-1.2g/cm3、0.5-1.15g/cm3、0.5-1.1g/cm3、0.5-1.05g/cm3、0.5-1.0g/cm3、0.5-0.9g/cm3、0.5-0.8g/cm3、0.5-0.7g/cm3、0.5-0.6g/cm3、0.6-1.2g/cm3、0.6-1.15g/cm3、0.6-1.1g/cm3、0.6-1.05g/cm3、0.6-1.0g/cm3、0.6-0.9g/cm3、0.6-0.8g/cm3、0.6-0.7g/cm3、0.7-1.2g/cm3、0.7-1.15g/cm3、0.7-1.1g/cm3、0.7-1.05g/cm3、0.7-1.0g/cm3、0.7-0.9g/cm3、0.7-0.8g/cm3、0.5-1.2g/cm3、0.8-1.15g/cm3、0.8-1.1g/cm3、0.8-1.05g/cm3、0.8-1.0g/cm3、0.8-0.9g/cm3、0.9-1.2g/cm3、0.9-1.15g/cm3、0.9-1.1g/cm3、0.9-1.05g/cm3或0.9-1.0g/cm3。在一些實施方案中，所述組合物在劑量單元中包含丸粒膠囊制劑，其中膠囊尺寸為00號、0號、1號、2號或者3號。在一些優(yōu)選的實施方案中，劑量單元包含裝在0號、1號、2號或者3號膠囊中的、含有50mg-250mg金剛烷胺的丸粒。在一些實施方案中，所述劑量單元包含裝在0號、1號、2號或者3號膠囊(優(yōu)選裝在1號、2號或者3號膠囊)中的、含有100mg-250mg(例如，100-200mg)金剛烷胺的丸粒。在更具體的實施方案中，劑量單元包含大約110、120、130、140、150、160、170、180、190、210或者220mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在另一更具體的實施方案中，劑量單元包含110mg金剛烷胺鹽酸鹽。在又一更具體的實施方案中，劑量單元包含130mg金剛烷胺鹽酸鹽。在又一更具體的實施方案中，劑量單元包含170mg金剛烷胺鹽酸鹽。在又一更具體的實施方案中，劑量單元包含210mg金剛烷胺鹽酸鹽。合適的增塑劑包括：中鏈甘油三酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯及蓖麻油等。所述丸粒被裝進膠囊中以提供所需規(guī)格含量的金剛烷胺。所述組合物的一個優(yōu)點為，其提供了期望的釋放性能，使得所述組合物適合在就寢時間之前的所述時間段內施用。另一個優(yōu)點是，所述緩釋包衣具有足夠的耐久性，從而使得可以打開膠囊并將丸粒撒在食物上，以供吞咽藥丸有困難的患者施用，而不會不利地影響所述組合物的釋放性能。當所述組合物被撒在食物上施用時，優(yōu)選的是使用軟質食物，比如蘋果醬或者巧克力布丁，并在30分鐘內食用完畢，優(yōu)選的是在15分鐘內食用完畢。上述組合物的又一優(yōu)點是，其具有良好的批間重現(xiàn)性和儲存穩(wěn)定性。在一些實施方案中，本發(fā)明組合物中的金剛烷胺的體外溶出曲線在2小時的時候溶出度不超過25％，6小時的時候溶出度為40％-80％，12小時的時候溶出度為至少80％，以上溶出度是通過使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。更優(yōu)選的是，體外溶出度的特征還在于：金剛烷胺在1小時的時候釋放率不超過10％，4小時的時候釋放率為30％-50％，12小時的時候釋放率為至少90％。在其他的實施方案中，在1號膠囊中裝有110mg-210mg的緩釋金剛烷胺，本發(fā)明組合物中的金剛烷胺的體外溶出曲線在2小時的時候溶出度不超過25％，6小時的時候溶出度為40％-80％，12小時的時候溶出度為至少80％，以上溶出度是通過使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。更優(yōu)選的是，金剛烷胺在1小時的時候釋放率不超過10％，4小時的時候釋放率為30％-50％，12小時的時候釋放率為至少90％。在上述任意方面的一個實施方案中，所述組合物中金剛烷胺的體外溶出曲線顯示出如下標準中的至少一者：(i)2小時的時候溶出度不超過25％；(ii)6小時的時候溶出度不超過25-55％；(iii)12小時的時候溶出度為至少80％，以上溶出度是通過使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。在一更具體的實施方案中，滿足了標準(i)、(ii)和(iii)中的兩個。在又一更具體的實施方案中，標準(i)、(ii)和(iii)全部滿足。在上述任意方面的一個實施方案中，所述組合物中金剛烷胺的體外溶出曲線顯示出如下標準中的至少一者：(i)1小時的時候溶出度不超過20％；(ii)2小時的時候溶出度為大約25-45％；(iii)4小時的時候溶出度不超過50％-80％；(iii)8小時％的時候溶出度為至少80％，以上溶出度是通過使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。在一更具體的實施方案中，滿足了標準(i)、(ii)、(iii)中的兩個。在一更具體的實施方案中，三個標準(i)、(ii)、(iii)全部滿足。本發(fā)明的優(yōu)選的丸粒膠囊組合物具有上述體外溶出性質和上述任意的藥代動力學性質(例如，體外釋放曲線、Tmax、Cmax/Cmin比值等)，使得所述組合物適合在就寢時間之前的所述時間段內施用。除此之外，所述組合物的特征還在于：在個人空腹口服單劑量的膠囊后，每毫克金剛烷胺的Cmax為1.6-2.4ng/ml，每毫克金剛烷胺的AUC0-inf為40-75ng*h/mL。優(yōu)選的丸粒膠囊組合物的特征還在于：個人每日一次口服所述膠囊后，在穩(wěn)態(tài)血藥濃度下，每毫克金剛烷胺的Cmax為2.4-4.2ng/ml，每毫克金剛烷胺的Cmin為1.1-2.6ng/ml，每毫克金剛烷胺的AUC0-24為48-73ng*h/mL。上述丸粒膠囊組合物可提供適合金剛烷胺治療的規(guī)格含量。通常的規(guī)格含量范圍為至少約50mg至約250mg。在具體的實施方案中，膠囊規(guī)格含量為70mg、80mg、90mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、160mg、170mg、180mg、190mg、210mg和220mg，使得單劑量AUC0-inf/毫克相當于100mg的速釋金剛烷胺鹽酸鹽藥片(例如，或者其他的FDA橘皮書(FDAOrangeBook)中的參考目錄藥物)。個體可在就寢時間之前的所述時間段內服用1個、2個或者3個這樣的膠囊。在優(yōu)選的實施方案中，每日一次施用2個適合的緩釋劑型的膠囊，其中所施用的金剛烷胺的量為220mg至650mg。本發(fā)明也可從如下編號的實施方案來加以說明。1.一種包含金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的緩釋(ER)組合物，該緩釋組合物用于對需要金剛烷胺的個體施用金剛烷胺的方法中，所述方法包括在就寢時間(即，個體夜間希望入睡的時間)之前不到3小時的時候經(jīng)口施用所述組合物。2.金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽在制造藥物中的用途，該藥物用于治療需要接受治療的個體的由NMDA受體介導的疾病，所述藥物為緩釋(ER)組合物，所述治療包括在就寢時間(即，個體夜間希望入睡的時間)之前不到3小時的時候經(jīng)口施用所述組合物。3.一種包含金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的緩釋(ER)組合物，該緩釋組合物用于減輕正在接受金剛烷胺治療的個人的睡眠障礙的方法中，所述方法包括在就寢時間(即，個體夜間希望入睡的時間)之前不到3小時的時候施用所述組合物。4.金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽在制造藥物中的用途，該藥物用于減輕正接受金剛烷胺治療的個人的睡眠障礙，所述藥物為緩釋(ER)組合物，并適于在就寢時間(即，個體夜間希望入睡的時間)之前不到3小時的時候施用。5.上述實施方案1-4中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中所述施用是在就寢時間之前不到1小時的時候實施的。6.上述實施方案1-5中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中患者被診斷為患有帕金森病。7.上述實施方案1-6中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中所述組合物每日施用1次。8.上述實施方案1-7中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中所述組合物在施用前被添加到食物。9.上述實施方案1-8中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中在穩(wěn)態(tài)時，在施用后至少1小時以內金剛烷胺的血藥濃度沒有增加。10.上述實施方案1-9中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中在穩(wěn)態(tài)時，在施用后至少2小時以內金剛烷胺的血藥濃度沒有增加。11.上述實施方案1-10中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中，在施用后金剛烷胺的單劑量Tmax為9-15小時并且/或者穩(wěn)態(tài)Tmax為7-13小時。12.上述實施方案1-11中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中，在施用后金剛烷胺的單劑量Tmax為10-14小時并且/或者穩(wěn)態(tài)Tmax為8-12小時。13.上述實施方案1-10中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中，在施用后金剛烷胺的單劑量Tmax為9-15小時并且/或者穩(wěn)態(tài)Tmax為7-13小時。14.上述實施方案1-11中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中，在施用后金剛烷胺的單劑量Tmax為10-14小時并且/或者穩(wěn)態(tài)Tmax為8-12小時。15.上述實施方案1-10中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中，在施用后金剛烷胺的單劑量Tmax為9-15小時并且/或者穩(wěn)態(tài)Tmax為7-13小時。16.上述實施方案1-11中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中，在施用后金剛烷胺的單劑量Tmax為10-14小時并且/或者穩(wěn)態(tài)Tmax為8-12小時。17.上述實施方案1-12中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中，在施用后金剛烷胺的單劑量Tmax為11-13小時并且/或者穩(wěn)態(tài)Tmax為9-11小時。18.上述實施方案1-13中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中每日一次對個人經(jīng)口施用所述組合物后所得到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征為：在施用后3小時的時候，金剛烷胺的濃度增加量小于25％。19.上述實施方案1-14中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中Cmax/Cmin的比值為1.5-2.0。20.上述實施方案1-15中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中Cmax/Cmin的比值為1.7-1.9。21.上述實施方案1-16中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中所述金剛烷胺為金剛烷胺鹽酸鹽或者金剛烷胺硫酸鹽。22.上述實施方案1-17中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中所述組合物包含50mg-600mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。23.上述實施方案18所述的用途或組合物，其中所述組合物以1個、2個、3個或者4個單位劑型的方式施用，其中每個單位劑型的制劑含有100mg-175mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。24.上述實施方案1-19中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中所述組合物包含200mg-420mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。25.上述實施方案20所述的用途或組合物，所述組合物以2個單位劑型的方式施用，其中每個單位劑型的制劑含有110mg-175mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。26.上述實施方案1-17中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中所述組合物包含50mg-200mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。27.上述實施方案22所述的用途或組合物，其中所述組合物包含100mg-125mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。28.上述實施方案23所述的用途或組合物，其中所述組合物包含110mg的金剛烷胺鹽酸鹽。29.上述實施方案1-24中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中對空腹狀態(tài)下的個人經(jīng)口施用單劑量的所述組合物后，所得到的每毫克金剛烷胺的最大血藥濃度(Cmax)為1.6-2.4ng/ml，每毫克金剛烷胺的AUC0-inf為40-75ng*h/mL。30.上述實施方案1-25中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中每日一次對個人經(jīng)口施用一劑所述組合物后，所得到的穩(wěn)態(tài)金剛烷胺血藥濃度曲線的特征為：(i)每毫克金剛烷胺的Cmax為2.4-4.2ng/ml；(ii)每毫克金剛烷胺的Cmin為1.1-2.6ng/ml；并且(iii)每毫克金剛烷胺的AUC0-24為44-83ng*h/mL。31.上述實施方案26所述的用途或組合物，其中所述穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征還在于：(iv)在施用后至少1小時以內金剛烷胺的血藥濃度沒有增加，并且(v)Cmax/Cmin的比值為1.5-2.0。32.上述實施方案27所述的用途或組合物，其中所述穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征還在于：(iv)在施用后至少2小時以內金剛烷胺的濃度沒有增加，并且(v)Cmax/Cmin的比值為1.7-1.9。33.上述實施方案1-28中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中所述組合物中的金剛烷胺體外溶出曲線在2小時的時候溶出度不超過25％，6小時的時候溶出度為55％-85％，并且12小時的時候溶出度為至少80％，以上溶出度是通過使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。34.上述實施方案29所述的用途或組合物，其中所述金剛烷胺的體外溶出曲線的特征還在于：1小時的時候金剛烷胺釋放率不超過10％，4小時的時候金剛烷胺釋放率為30-50％，12小時的時候金剛烷胺釋放率為至少90％。35.上述實施方案1-30中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中在施用單劑量的所述組合物后，所述組合物的AUC曲線的特征為：0-4小時的那部分AUC小于AUC0-inf的5％；0-8小時的那部分AUC為AUC0-inf的約5％-15％；0-12小時的那部分AUC為AUC0-inf的約10％-40％；0-18小時的那部分AUC為AUC0-inf的約25％-60％；0-24小時的那部分AUC為AUC0-inf的約40％-75％。36.上述實施方案1-31中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中在穩(wěn)態(tài)條件下每日一次定量施用所述組合物后，所述組合物的AUC曲線的特征為：0-4小時的那部分AUC為AUC24的約2％-25％；0-8小時的那部分AUC為AUC24的約15％-50％；0-12小時的那部分AUC為AUC24的約30％-70％；0-18小時的那部分AUC為AUC24的約60％-95％。37.上述實施方案1、3、或者5-32中任意一個實施方案所述的藥物組合物或者上述實施方案2、4、或者5-32中任意一個實施方案所述的用途，其中所述組合物用于經(jīng)口施用，并且包括用于口服的膠囊，所述膠囊包含多個丸粒，每個丸粒包含：(a)丸芯，所述丸芯包含金剛烷胺或者其藥學上可用的鹽，以及(b)緩釋包衣，所述緩釋包衣包裹在所述丸芯上。38.上述實施方案32所述的用途或組合物，其中所述緩釋包衣包含乙基纖維素，并且包含聚維酮和羥丙基甲基纖維素中的至少一種、以及增塑劑。39.上述實施方案33或者34中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中所述丸芯包含包覆到芯種上的粘合劑、以及金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。40.上述實施方案35所述的用途或組合物，其中相對于所述丸芯和所述緩釋包衣的總重量，所述金剛烷胺的含量為40重量％-60重量％，所述粘合劑的含量為8重量％-25重量％，所述芯種的含量為8重量％-25重量％，所述乙基纖維素的含量為10重量％-20重量％，所述聚維酮的含量為1重量％-4重量％，所述增塑劑的含量為1重量％-4重量％。41.上述實施方案33-36中任意一個實施方案所述的用途或組合物，還包含位于所述丸芯和所述緩釋包衣之間的密封包衣。42.上述實施方案35-37中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中所述丸芯包含粘合劑，該粘合劑選自由羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、以及它們的混合物構成的組。43.上述實施方案42-38中任意一個實施方案所述的用途或組合物，其中所述增塑劑選自由由中鏈甘油三酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯及蓖麻油構成的組。44.上述實施方案33-39中任意一個實施方案所述的組合物，其用于對需要接受治療的個人的帕金森病進行治療的方法中，所述方法包括經(jīng)口施用所述組合物。本發(fā)明的一些實施方案提供了對需要金剛烷胺的個人施用金剛烷胺的方法，所述方法包括在就寢時間之前不到3小時的時候經(jīng)口施用緩釋(ER)組合物，所述組合物包含金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，在就寢時間之前不到1小時的時候施用該組合物。在一些實施方案中，患者被診斷為患有帕金森病。在一些實施方案中，所述組合物每日施用1次。在一些實施方案中，所述組合物在施用前被加到食物上。在一些實施方案中，在施用后至少1小時以內，金剛烷胺的血藥濃度沒有增加。在一些實施方案中，在施用后至少2小時以內，金剛烷胺的血藥濃度沒有增加。在一些實施方案中，金剛烷胺的單劑量Tmax為9-15小時，并且/或者穩(wěn)態(tài)Tmax為7-13小時。在一些實施方案中，在施用后金剛烷胺的單劑量Tmax為10-14小時，并且/或者穩(wěn)態(tài)Tmax為8-12小時。在一些實施方案中，在施用后金剛烷胺的單劑量Tmax為11-13小時，并且/或者穩(wěn)態(tài)Tmax為9-11小時。在一些實施方案中，每日一次對個人經(jīng)口施用所述組合物后，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征為：在施用后3小時的時候，金剛烷胺的濃度增加量小于25％。在一些實施方案中，PK曲線的Cmax/Cmin的比值為1.5-2.0。在一些實施方案中，PK曲線的Cmax/Cmin的比值為1.7-1.9。在一些實施方案中，穩(wěn)態(tài)時的C日間平均/C夜間平均的比值為1.2-1.6。在一些實施方案中，穩(wěn)態(tài)時的C晨間平均/C夜間平均的比值為1.3-1.5。在一些實施方案中，穩(wěn)態(tài)時日間金剛烷胺的平均血藥濃度(C日間平均)為500-2000ng/ml。在一些實施方案中，穩(wěn)態(tài)時晨間金剛烷胺的平均血藥濃度(C晨間平均)為500-2000ng/ml。在一些實施方案中，所述金剛烷胺為金剛烷胺鹽酸鹽或者金剛烷胺硫酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含50mg-600mg金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物以1個、2個、3個或者4個單位劑型的方式施用，每個單位劑型的制劑包含100-175mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物以1個或者2個單位劑型的方式施用，每個單位劑型的制劑包含130-210mg的緩釋金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物裝在1號膠囊中。在一些實施方案中，所述組合物包含200-350mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物以2個單位劑型的方式施用，每個單位劑型的制劑包含100-175mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含50-200mg金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含100-125mg金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含110mg金剛烷胺鹽酸鹽。在一些實施方案中，對空腹狀態(tài)下的個人經(jīng)口施用單劑量的所述組合物后，每毫克金剛烷胺的最大血藥濃度(Cmax)為1.6-2.4ng/ml，每毫克金剛烷胺的AUC0-inf為40-75ng*h/mL。在一些實施方案中，每日一次對個人經(jīng)口施用所述組合物后，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征為：(a)每毫克金剛烷胺的Cmax為2.4-4.2ng/ml；(b)每毫克金剛烷胺的Cmin為1.1-2.6ng/ml；并且(c)每毫克金剛烷胺的AUC0-24為44-83ng*h/mL。在一些實施方案中，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征還在于：(d)在施用后至少1小時以內，金剛烷胺的血藥濃度沒有增加；(e)Cmax/Cmin的比值為1.5-2.0。在一些實施方案中，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征還在于：(f)在施用后至少2小時以內，金剛烷胺的血藥濃度沒有增加；(g)Cmax/Cmin的比值為1.7-1.9。在一些實施方案中，所述組合物中金剛烷胺的體外溶出曲線在2小時的時候溶出度不超過25％，6小時的時候溶出度為55％-85％，12小時的時候溶出度為至少80％，以上溶出度是通過使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。在一些實施方案中，所述組合物中金剛烷胺的體外溶出曲線在2小時的時候溶出度不超過25％，6小時的時候溶出度為25％-55％，12小時的時候溶出度為至少80％，以上溶出度是通過使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。在一些實施方案中，所述組合物的金剛烷胺的體外溶出曲線在1小時的時候溶出度不超過20％，2小時的時候溶出度為25％-45％，4小時的時候溶出度為50％-80％，8小時的時候溶出度為至少80％，以上溶出度是通過使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。在一些實施方案中，金剛烷胺的體外溶出曲線的特征還在于：金剛烷胺在1小時的時候釋放率不超過10％，4小時的時候釋放率為30％-50％，12小時的時候釋放率為至少90％。在一些實施方案中，施用單劑量的所述組合物后，所述組合物的AUC曲線的特征為：0-4小時的那部分AUC小于AUC0-inf的5％；0-8小時的那部分AUC為AUC0-inf的約5％-15％；0-12小時的那部分AUC為AUC0-inf的約10％-40％；0-18小時的那部分AUC為AUC0-inf的約25％-60％；0-24小時的那部分AUC為AUC0-inf的約40％-75％。在一些實施方案中，在穩(wěn)態(tài)條件下每日一次定量施用所述組合物后，所述組合物的AUC曲線的特征為：0-4小時的那部分AUC為AUC24的約2％-25％；0-8小時的那部分AUC為AUC24的約15％-50％；0-12小時的那部分AUC為AUC24的約30％-70％；0-18小時的那部分AUC為AUC24的約60％-95％。本發(fā)明的一些實施方案提供了一種減輕正在接受金剛烷胺治療的個人的睡眠障礙的方法，所述方法包括在就寢時間之前不到3小時的時候施用緩釋(ER)組合物，所述緩釋組合物包含金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，在就寢時間之前不到1小時的時候施用該組合物。在一些實施方案中，患者被診斷為患有帕金森病。在一些實施方案中，所述組合物每日施用1次。在一些實施方案中，所述組合物在施用前被加到食物上。在一些實施方案中，在施用后至少1小時以內，金剛烷胺的血藥濃度沒有增加。在一些實施方案中，在施用后至少2小時以內，金剛烷胺的血藥濃度沒有增加。在一些實施方案中，金剛烷胺的單劑量Tmax為9-15小時，并且/或者穩(wěn)態(tài)Tmax為7-13小時。在一些實施方案中，在施用后金剛烷胺的單劑量Tmax為10-14小時，并且/或者穩(wěn)態(tài)Tmax為8-12小時。在一些實施方案中，在施用后金剛烷胺的單劑量Tmax為11-13小時，并且/或者穩(wěn)態(tài)Tmax為9-11小時。在一些實施方案中，每日一次對個人經(jīng)口施用所述組合物后，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征為：在施用后3小時的時候，金剛烷胺的濃度增加量小于25％。在一些實施方案中，PK曲線的Cmax/Cmin的比值為1.5-2.0。在一些實施方案中，PK曲線的Cmax/Cmin的比值為1.7-1.9。在一些實施方案中，穩(wěn)態(tài)時的C日間平均/C夜間平均的比值為1.2-1.6。在一些實施方案中，穩(wěn)態(tài)時的C晨間平均/C夜間平均的比值為1.3-1.5。在一些實施方案中，穩(wěn)態(tài)時日間金剛烷胺的平均血藥濃度(C日間平均)為500-2000ng/ml。在一些實施方案中，穩(wěn)態(tài)時晨間金剛烷胺的平均血藥濃度(C晨間平均)為500-2000ng/ml。在一些實施方案中，所述金剛烷胺為金剛烷胺鹽酸鹽或者金剛烷胺硫酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含50mg-600mg金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物以1個、2個、3個或者4個單位劑型的方式施用，每個單位劑型的制劑包含100-175mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物以1個或者2個單位劑型的方式施用，每個單位劑型的制劑包含130-210mg的緩釋金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物裝在1號膠囊中。在一些實施方案中，所述組合物包含200-350mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物以2個單位劑型的方式施用，每個單位劑型的制劑包含100-175mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含50-200mg金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含100-125mg金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含110mg金剛烷胺鹽酸鹽。在一些實施方案中，對空腹狀態(tài)下的個人經(jīng)口施用單劑量的所述組合物后，每毫克金剛烷胺的最大血藥濃度(Cmax)為1.6-2.4ng/ml，每毫克金剛烷胺的AUC0-inf為40-75ng*h/mL。在一些實施方案中，每日一次對個人經(jīng)口施用所述組合物后，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征為：(a)每毫克金剛烷胺的Cmax為2.4-4.2ng/ml；(b)每毫克金剛烷胺的Cmin為1.1-2.6ng/ml；并且(c)每毫克金剛烷胺的AUC0-24為44-83ng*h/mL。在一些實施方案中，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征還在于：(d)在施用后至少1小時以內，金剛烷胺的血藥濃度沒有增加；(e)Cmax/Cmin的比值為1.5-2.0。在一些實施方案中，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征還在于：(f)在施用后至少2小時以內，金剛烷胺的血藥濃度沒有增加；(g)Cmax/Cmin的比值為1.7-1.9。在一些實施方案中，所述組合物中金剛烷胺的體外溶出曲線在2小時的時候溶出度不超過25％，6小時的時候溶出度為55％-85％，12小時的時候溶出度為至少80％，以上溶出度是通過使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。在一些實施方案中，所述組合物中金剛烷胺的體外溶出曲線在2小時的時候溶出度不超過25％，6小時的時候溶出度為25％-55％，12小時的時候溶出度為至少80％，以上溶出度是通過使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。在一些實施方案中，所述組合物的金剛烷胺的體外溶出曲線在1小時的時候溶出度不超過20％，2小時的時候溶出度為25％-45％，4小時的時候溶出度為50％-80％，8小時的時候溶出度為至少80％，以上溶出度是通過使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。在一些實施方案中，金剛烷胺的體外溶出曲線的特征還在于：金剛烷胺在1小時的時候釋放率不超過10％，4小時的時候釋放率為30％-50％，12小時的時候釋放率為至少90％。在一些實施方案中，施用單劑量的所述組合物后，所述組合物的AUC曲線的特征為：0-4小時的那部分AUC小于AUC0-inf的5％；0-8小時的那部分AUC為AUC0-inf的約5％-15％；0-12小時的那部分AUC為AUC0-inf的約10％-40％；0-18小時的那部分AUC為AUC0-inf的約25％-60％；0-24小時的那部分AUC為AUC0-inf的約40％-75％。在一些實施方案中，在穩(wěn)態(tài)條件下每日一次定量施用所述組合物后，所述組合物的AUC曲線的特征為：0-4小時的那部分AUC為AUC24的約2％-25％；0-8小時的那部分AUC為AUC24的約15％-50％；0-12小時的那部分AUC為AUC24的約30％-70％；0-18小時的那部分AUC為AUC24的約60％-95％。本發(fā)明的一些實施方案提供了一種治療患有帕金森病患者的左旋多巴誘發(fā)性運動障礙的方法，所述方法包括在就寢時間之前不到3小時的時候每日一次經(jīng)口施用緩釋(ER)組合物，所述緩釋組合物包含金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，在就寢時間之前不到1小時的時候施用該組合物。在一些實施方案中，患者被診斷為患有帕金森病。在一些實施方案中，所述組合物每日施用1次。在一些實施方案中，所述組合物在施用前被加到食物上。在一些實施方案中，在施用后至少1小時以內，金剛烷胺的血藥濃度沒有增加。在一些實施方案中，在施用后至少2小時以內，金剛烷胺的血藥濃度沒有增加。在一些實施方案中，金剛烷胺的單劑量Tmax為9-15小時，并且/或者穩(wěn)態(tài)Tmax為7-13小時。在一些實施方案中，在施用后金剛烷胺的單劑量Tmax為10-14小時，并且/或者穩(wěn)態(tài)Tmax為8-12小時。在一些實施方案中，在施用后金剛烷胺的單劑量Tmax為11-13小時，并且/或者穩(wěn)態(tài)Tmax為9-11小時。在一些實施方案中，每日一次對個人經(jīng)口施用所述組合物后，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征為：在施用后3小時的時候，金剛烷胺的濃度增加量小于25％。在一些實施方案中，PK曲線的Cmax/Cmin的比值為1.5-2.0。在一些實施方案中，PK曲線的Cmax/Cmin的比值為1.7-1.9。在一些實施方案中，穩(wěn)態(tài)時的C日間平均/C夜間平均的比值為1.2-1.6。在一些實施方案中，穩(wěn)態(tài)時的C晨間平均/C夜間平均的比值為1.3-1.5。在一些實施方案中，穩(wěn)態(tài)時日間金剛烷胺的平均血藥濃度(C日間平均)為500-2000ng/ml。在一些實施方案中，穩(wěn)態(tài)時晨間金剛烷胺的平均血藥濃度(C晨間平均)為500-2000ng/ml。在一些實施方案中，所述金剛烷胺為金剛烷胺鹽酸鹽或者金剛烷胺硫酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含50mg-600mg金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物以1個、2個、3個或者4個單位劑型的方式施用，每個單位劑型的制劑包含100-175mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物以1個或者2個單位劑型的方式施用，每個單位劑型的制劑包含130-210mg的緩釋金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物裝在1號膠囊中。在一些實施方案中，所述組合物包含200-350mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物以2個單位劑型的方式施用，每個單位劑型的制劑包含100-175mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含50-200mg金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含100-125mg金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含110mg金剛烷胺鹽酸鹽。在一些實施方案中，對空腹狀態(tài)下的個人經(jīng)口施用單劑量的所述組合物后，所得到的每毫克金剛烷胺的最大血藥濃度(Cmax)為1.6-2.4ng/ml，每毫克金剛烷胺的AUC0-inf為40-75ng*h/mL。在一些實施方案中，每日一次對個人經(jīng)口施用所述組合物后，所得到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征為：(a)每毫克金剛烷胺的Cmax為2.4-4.2ng/ml；(b)每毫克金剛烷胺的Cmin為1.1-2.6ng/ml；并且(c)每毫克金剛烷胺的AUC0-24為44-83ng*h/mL。在一些實施方案中，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征還在于：(d)在施用后至少1小時以內，金剛烷胺的血藥濃度沒有增加；(e)Cmax/Cmin的比值為1.5-2.0。在一些實施方案中，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征還在于：(f)在施用后至少2小時以內，金剛烷胺的血藥濃度沒有增加；(g)Cmax/Cmin的比值為1.7-1.9。在一些實施方案中，所述組合物中金剛烷胺的體外溶出曲線在2小時的時候溶出度不超過25％，6小時的時候溶出度為55％-85％，12小時的時候溶出度為至少80％，以上溶出度是通過使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。在一些實施方案中，所述組合物中金剛烷胺的體外溶出曲線在2小時的時候溶出度不超過25％，6小時的時候溶出度為25％-55％，12小時的時候溶出度為至少80％，以上溶出度是通過使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。在一些實施方案中，所述組合物中的金剛烷胺體外溶出曲線在1小時的時候溶出度不超過20％，2小時的時候溶出度為25％-45％，4小時的時候溶出度為50％-80％，8小時的時候溶出度為至少80％，以上溶出度是通過使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。在一些實施方案中，金剛烷胺的體外溶出曲線的特征還在于：金剛烷胺在1小時的時候釋放率不超過10％，4小時的時候釋放率為30％-50％，12小時的時候釋放率為至少90％。在一些實施方案中，施用單劑量的所述組合物后，所述組合物的AUC曲線的特征為：0-4小時的那部分AUC小于AUC0-inf的5％；0-8小時的那部分AUC為AUC0-inf的約5％-15％；0-12小時的那部分AUC為AUC0-inf的約10％-40％；0-18小時的那部分AUC為AUC0-inf的約25％-60％；0-24小時的那部分AUC為AUC0-inf的約40％-75％。在一些實施方案中，在穩(wěn)態(tài)條件下每日一次定量施用所述組合物后，所述組合物的AUC曲線的特征為：0-4小時的那部分AUC為AUC24的約2％-25％；0-8小時的那部分AUC為AUC24的約15％-50％；0-12小時的那部分AUC為AUC24的約30％-70％；0-18小時的那部分AUC為AUC24的約60％-95％。本發(fā)明的一些實施方案提供了一種用于任何本文所述方法中的藥物組合物，其中所述組合物用于經(jīng)口施用，并且包括用于口服的膠囊；所述膠囊包含多個丸粒，每個丸粒包括：(a)丸芯，所述丸芯包含金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽；以及(b)包裹所述丸芯的緩釋包衣。在一些實施方案中，所述緩釋包衣包含乙基纖維素，并且包含聚維酮和羥丙基甲基纖維素中的至少一者、以及增塑劑。在一些實施方案中，所述丸芯包含包覆于芯種上的粘合劑、以及金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，相對于所述丸芯和所述緩釋包衣的總重量，所述金剛烷胺的含量為40重量％-60重量％，所述粘合劑的含量為1重量％-25重量％，所述芯種的含量為8重量％-25重量％，所述乙基纖維素的含量為10重量％-20重量％，所述聚維酮的含量為1重量％-4重量％，所述增塑劑的含量為1重量％-4重量％。在一些實施方案中，所述組合物還包含位于所述丸芯和所述緩釋包衣之間的密封包衣。在一些實施方案中，所述丸芯包含粘合劑，所述粘合劑選自由羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、以及它們的混合物構成的組。在一些實施方案中，增塑劑選自由中鏈甘油三酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙?；视王ゼ氨吐橛蜆嫵傻慕M。本發(fā)明的一些實施方案提供了一種對需要金剛烷胺的個人施用金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括經(jīng)口施用這樣的藥物組合物，所述藥物組合物包含裝在口服膠囊中的金剛烷胺，所述膠囊包含多個丸粒，每個丸粒包括：(a)丸芯，所述丸芯包含金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽；以及(b)包裹所述丸芯的緩釋包衣。在一些實施方案中，所述緩釋包衣包含乙基纖維素，并且包含聚維酮和羥丙基甲基纖維素中的至少一者、以及增塑劑。在一些實施方案中，所述丸芯包含包覆于芯種上的粘合劑、以及金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，相對于所述丸芯和所述緩釋包衣的總重量，所述金剛烷胺的含量為40重量％-60重量％，所述粘合劑的含量為1重量％-25重量％，所述芯種的含量為8重量％-25重量％，所述乙基纖維素的含量為10重量％-20重量％，所述聚維酮的含量為1重量％-4重量％，所述增塑劑的含量為1重量％-4重量％。在一些實施方案中，所述組合物還包含位于所述丸芯和所述緩釋包衣之間的密封包衣。在一些實施方案中，所述丸芯包含粘合劑，所述粘合劑選自由羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、以及它們的混合物構成的組。在一些實施方案中，增塑劑選自由中鏈甘油三酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙?；视王ゼ氨吐橛蜆嫵傻慕M。一些實施方案包括對需要接受治療的個人的帕金森病進行治療。本發(fā)明的一些實施方案提供了一種適合于對需要用藥的患者每日經(jīng)口施用一次的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的、緩釋形式的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽，所述組合物能夠以每日單次施用量不超過2個0號或者更小尺寸的膠囊的方式給藥。在一些實施方案中，所述組合物包含110-220mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物中金剛烷胺的體外溶出曲線在2小時的時候溶出度不超過25％，6小時的時候溶出度為40-80％，12小時的時候溶出度為至少80％，以上溶出度是使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并通過USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。在一些實施方案中，所述組合物包含多個丸粒，各個丸粒包括：(a)丸芯，所述丸芯包含金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽；以及(b)包裹所述丸芯的緩釋包衣。在一些實施方案中，所述緩釋包衣包含乙基纖維素，并且包含聚維酮和羥丙基甲基纖維素中的至少一者、以及增塑劑。在一些實施方案中，所述丸芯包含包覆于芯種上的粘合劑、以及金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含金剛烷胺，相對于所述丸芯和所述緩釋包衣的總重量，所述金剛烷胺的含量為40重量-70重量％。在一些實施方案中，所述丸芯包含芯種，所述芯種包含直徑在100-500微米之間的糖或微晶纖維素。在一些實施方案中，堆密度在0.5-1g/cm3之間。在一些實施方案中，所述組合物包含位于所述丸芯和所述緩釋包衣之間的密封包衣。在一些實施方案中，所述丸芯包含選自由羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、以及它們的混合物構成的組中的粘合劑。在一些實施方案中，所述增塑劑選自由中鏈甘油三酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙?；视王ゼ氨吐橛蜆嫵傻慕M。本發(fā)明的一些實施方案提供了一種對個人的帕金森病進行治療的方法，所述方法包括經(jīng)口施用這樣一種組合物，所述組合物包含治療有效量的、緩釋形式的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽，所述組合物能夠以每日單次施用量不超過2個0號或者更小尺寸的膠囊的方式給藥。在一些實施方案中，所述組合物包含110-220mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物中金剛烷胺的體外溶出曲線在2小時的時候溶出度不超過25％，6小時的時候溶出度為40-80％，12小時的時候溶出度為至少80％，以上溶出度是使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并通過USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。在一些實施方案中，所述組合物包含多個丸粒，各個丸粒包括：(a)丸芯，所述丸芯包含金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽；以及(b)包裹所述丸芯的緩釋包衣。在一些實施方案中，所述緩釋包衣包含乙基纖維素，并且包含聚維酮和羥丙基甲基纖維素中的至少一者、以及增塑劑。在一些實施方案中，所述丸芯包含包覆于芯種上的粘合劑、以及金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含金剛烷胺，相對于所述丸芯和所述緩釋包衣的總重量，所述金剛烷胺的含量為40重量-70重量％。在一些實施方案中，所述丸芯包含芯種，所述芯種包含直徑在100-500微米之間的糖或微晶纖維素。在一些實施方案中，堆密度在0.5-1g/cm3之間。在一些實施方案中，所述組合物包含位于所述丸芯和所述緩釋包衣之間的密封包衣。在一些實施方案中，所述丸芯包含選自由羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、以及它們的混合物構成的組中的粘合劑。在一些實施方案中，所述增塑劑選自由中鏈甘油三酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙?；视王ゼ氨吐橛蜆嫵傻慕M。本發(fā)明的一些實施方案提供了一種治療個人的左旋多巴誘發(fā)性運動障礙的方法，所述方法包括經(jīng)口施用這樣一種組合物，所述組合物包含治療有效量的、緩釋形式的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽，所述組合物能夠以每日單次施用量不超過2個0號或者更小尺寸的膠囊的方式給藥。本發(fā)明的一些實施方案提供了一種治療個人腦外傷的方法，所述方法包括經(jīng)口施用這樣一種組合物，所述組合物包含治療有效量的、緩釋形式的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽，所述組合物能夠以每日單次施用量不超過2個0號或者更小尺寸的膠囊的方式給藥。本發(fā)明的一些實施方案提供了一種治療個人腦外傷的方法，所述方法包括經(jīng)口施用這樣一種組合物，所述組合物包含治療有效量的、緩釋形式的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽，所述組合物能夠以每日單次施用量不超過2個0號或者更小尺寸的膠囊的方式給藥。一些實施方案提供了一種治療個人疲勞的方法，所述方法包括經(jīng)口施用這樣一種組合物，所述組合物包含治療有效量的、緩釋形式的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽，所述組合物能夠以每日單次施用量不超過2個0號或者更小尺寸的膠囊的方式給藥。在一些實施方案中，所述組合物包含110-220mg的金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物中金剛烷胺的體外溶出曲線在2小時的時候溶出度不超過25％，6小時的時候溶出度為40-80％，12小時的時候溶出度為至少80％，以上溶出度是使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并通過USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測得的。在一些實施方案中，所述組合物包含多個丸粒，各個丸粒包括：(a)丸芯，所述丸芯包含金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽；以及(b)包裹所述丸芯的緩釋包衣。在一些實施方案中，所述緩釋包衣包含乙基纖維素，并且包含聚維酮和羥丙基甲基纖維素中的至少一者、以及增塑劑。在一些實施方案中，所述丸芯包含包覆于芯種上的粘合劑、以及金剛烷胺或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含金剛烷胺，相對于所述丸芯和所述緩釋包衣的總重量，所述金剛烷胺的含量為40重量-70重量％。在一些實施方案中，所述丸芯包含芯種，所述芯種包含直徑在100-500微米之間的糖或微晶纖維素。在一些實施方案中，堆密度在0.5-1g/cm3之間。在一些實施方案中，所述組合物包含位于所述丸芯和所述緩釋包衣之間的密封包衣。在一些實施方案中，所述丸芯包含選自由羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、以及它們的混合物構成的組中的粘合劑。在一些實施方案中，所述增塑劑選自由中鏈甘油三酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯及蓖麻油構成的組。在一些實施方案中，所述方法包括在就寢時間之前不到3小時的時候對患者施用所述組合物。參考以下實施例可以更好地理解本發(fā)明，但這些實施例并非旨在限制本發(fā)明權利要求的范圍。實施例1：金剛烷胺緩釋包衣丸粒制劑使用表1所示的組分和相對量來制備用于夜間施用的金剛烷胺鹽酸鹽緩釋包衣丸粒組合物。針對各組合物，通過在連續(xù)攪拌的同時，將HPMC(5cps)和共聚維酮加入到異丙醇中，從而制得藥物包衣液。將純凈水加到上述分散液中，并持續(xù)攪拌直至形成澄清溶液。然后將藥物(金剛烷胺鹽酸鹽)加到該粘合劑溶液中，并持續(xù)攪拌至藥物完全溶解。最后加入滑石粉，并攪拌至分散均勻。將Celphere珠粒(篩分粒度：#35-#50，即300微米-500微米)裝載到Wurster包衣裝置中。將藥物包衣分散液噴至珠粒上，隨后干燥一段時間。將所得的藥物包衣丸粒過篩，保留篩分粒度在#18至#24之間的那部分(直徑為大約700μm-1mm)。通過將5cps的HPMC加入到異丙醇中，并不斷攪拌，來制備密封包衣液。然后將純凈水加到該分散液中，并持續(xù)攪拌至形成澄清溶液。然后加入滑石粉并攪拌至分散均勻。將過篩后的藥物包衣丸粒裝載至Wurster包衣單元中。將密封包衣分散液噴灑至藥物包衣丸粒上，然后干燥一段時間以除去丸粒中的殘余溶劑和水分。將所得的具有密封包衣的丸粒過篩，保留篩分粒度在#18和#24之間的那部分。通過將乙基纖維素(粘度：7cps)溶解在異丙醇和純凈水中，并攪拌至形成澄清溶液，來制備緩釋包衣液。然后將聚維酮K-90溶解在該澄清溶液中，隨后加入增塑劑Miglyol812N，并持續(xù)攪拌至形成澄清溶液。將過篩后的具有密封包衣的丸粒裝載于Wurster包衣單元中。將緩釋包衣液噴灑至具有密封包衣的丸粒上，然后干燥一段時間，從而形成緩釋包衣并除去丸粒中的殘余溶劑和水分。干燥后，將硬脂酸鎂分散到環(huán)形區(qū)域中的包衣丸粒的頂層(topbed)上，然后使包衣丸粒在Wurster單元中再循環(huán)，從而使硬脂酸鎂與包衣丸?；旌?。將所得的緩釋包衣丸粒過篩，保留篩分粒度在#18和#24之間的那部分。使用配有丸粒投配室的膠囊機，將含有單位劑量的、所需重量的緩釋包衣丸粒填充至空的1號硬明膠膠囊殼(尺寸為1號，規(guī)格含量：100-140mg)中。表1：金剛烷胺鹽酸鹽緩釋膠囊的組成NF＝國家處方集1在加工過程中除去了純凈水和異丙醇使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測量如上制備的膠囊的體外溶出度。符合所需溶出要求的膠囊在2小時內的藥物釋放率不超過25％，6小時內的藥物釋放率為40％-80％，12小時的時候藥物釋放率為至少80％。在示例性的溶出曲線中，1小時的時候藥物釋放率為0％，2小時的時候藥物釋放率為12％，4小時的時候藥物釋放率為43％，6小時的時候藥物釋放率為68％，8小時的時候藥物釋放率為83％，10小時的時候藥物釋放率為92％，12小時的時候藥物釋放率為97％。根據(jù)上述方法制備的膠囊表現(xiàn)出良好的儲存穩(wěn)定性，并且在擴大生產(chǎn)時具有良好的批間重復性。實施例2：具有較高載藥量的金剛烷胺緩釋包衣丸粒制劑使用下表2中所示的組分和相對量，并按照實施例1描述的生產(chǎn)工藝來制備為夜間施用而設計的金剛烷胺鹽酸鹽緩釋包衣丸粒組合物。惰性芯的直徑為200-300微米。包衣丸粒的直徑為600-1200微米。包衣丸粒的堆密度為0.7-1.2g/cm3。使用配有丸粒投配室的膠囊機，將含有單位劑量的、所需重量的緩釋包衣丸粒填充至空的硬明膠膠囊殼(尺寸為1號，規(guī)格含量：170mg)中。表2：金剛烷胺鹽酸鹽緩釋膠囊的組成NF＝國家處方集1在加工過程中除去了純凈水和異丙醇使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測量如上制備的膠囊的體外溶出度，該膠囊在2小時內的藥物釋放率不超過25％，6小時內的藥物釋放率為40％-80％，12小時的時候藥物釋放率為至少80％。實施例3：金剛烷胺緩釋包衣丸粒制劑使用下表3中所示的組分和相對量，并按照實施例1描述的生產(chǎn)工藝來制備為夜間施用而設計的金剛烷胺鹽酸鹽緩釋包衣丸粒組合物。使用配有丸粒投配室的膠囊機，將含有單位劑量的、所需重量的緩釋包衣丸粒填充至空的#1硬明膠膠囊殼(規(guī)格含量：100mg)中。表3金剛烷胺鹽酸鹽緩釋膠囊的組成NF＝國家處方集1在加工過程中除去了純凈水和異丙醇使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測量如上制備的膠囊的體外溶出度。結果顯示于圖1中。實施例4：通過擠出滾圓法制備的金剛烷胺緩釋制劑使用下表4中所示的組分和相對量，并按照如下所述的生產(chǎn)工藝來制備為夜間施用而設計的金剛烷胺鹽酸鹽緩釋組合物。制備由金剛烷胺鹽酸鹽、微晶纖維素及乳糖一水化物形成的混合物，并使用聚維酮的水溶液在高剪切制粒機中制備濕物料。使用1mm的篩網(wǎng)將濕物料擠出，并利用滾圓制丸機對擠出的物料進行滾圓處理。所得丸粒在盤式干燥機中干燥以形成丸芯，在包衣鍋中使用緩釋包衣液對丸芯進行包衣操作。使用配有丸粒投配室的膠囊機將含有單位劑量的、所需重量的緩釋包衣丸粒填充至空的1號硬明膠膠囊殼(規(guī)格含量：170mg)中。表4：金剛烷胺鹽酸鹽緩釋膠囊的組成使用500ml水(37℃)作為溶出介質，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉速測量如上制備的膠囊的體外溶出度，該膠囊在2小時內的藥物釋放率不超過25％，6小時內的藥物釋放率為40％-80％，12小時的時候藥物釋放率為至少80％。實施例5：與速釋金剛烷胺相對照的金剛烷胺緩釋制劑的藥代動力學測量目的：該研究的主要目的是，通過與100mg的速釋(IR)金剛烷胺鹽酸鹽薄膜包衣片相比，證實實施例3中的緩釋(ER)制劑的PK性質，確定實施例3中描述的具有不同釋放性質的金剛烷胺鹽酸鹽緩釋膠囊的三種原型制劑的藥代動力學曲線、安全性以及耐受性，其中，以單劑量對空腹狀態(tài)下的健康成年人受試者給藥。研究設計：該項研究為將單次100mg劑量的三種釋放性質不同的金剛烷胺緩釋膠囊制劑與單次100mg劑量的市售金剛烷胺速釋片進行對比的藥代動力學研究，該藥代動力學研究為第1期、隨機、單劑量、開放標簽、四周期、交叉、空腹條件的藥代動力學研究。如圖1所示，這三種緩釋制劑中金剛烷胺的體外釋放率不同。方法：讓受試者進入研究單位，以在21天的研究篩選中進行第一周期的用藥。受試者在登記進入研究單位后接下來的那一天用藥，并在用藥后24小時離開。受試者用藥后56小時和152小時被叫回隨訪。每個用藥周期間隔至少7天的洗脫期。空腹一夜后，受試者以坐著的姿勢用240ml水服用制劑。每次用藥后在0小時(用藥前)、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、18小時、24小時(離開時)和56小時的時候采集血樣。使用校正的液相色譜/串聯(lián)質譜(LC/MS/MS)方法檢測血漿樣品中的金剛烷胺。通過WinNonlin軟件(4.1版本或者更高版本；Pharsight公司)，使用非房室分析計算得到藥代動力學參數(shù)。使用線形混合效應模型，對Cmax和AUC0-∞的自然對數(shù)進行方差分析(ANOVA)，其中Cmax和AUC0-∞是由施用單劑量的研究藥物后獲得的數(shù)據(jù)而確定的。所述模型包括受試者、序列、周期和治療方法的影響。序列、周期和治療方法的影響是固定的，而受試者的影響是隨機的。計算ER與IR的AUC比值(緩釋制劑的相對生物利用度)和Cmax比值。在研究的過程中監(jiān)測不良事件。在研究的不同時間采集生命體征(脈率、血壓和體溫)、臨床實驗室測量(生物化學、血液學和尿分析)和ECG。結果：共有20個受試者參加了該研究。平均年齡為25.5歲(范圍：20-38歲)。該研究包括8名男性受試者(40％)和12名女性受試者(60％)，平均體重指數(shù)(BMI)為23.6kg/m2±2.85。其種族構成均為白種人。15名受試者接受了全部4項治療。該研究的PK結果顯示，與相比，3種金剛烷胺緩釋制劑的Cmax值降低且Tmax值增加，從而表明全部3種金剛烷胺緩釋制劑的吸收速率均降低(表5，圖5、6)。速釋制劑具有最高的平均Cmax(277±73.9ng/mL)和最短的平均Tmax值(4小時)。制劑A、B、和C的Cmax逐漸降低，而Tmax逐漸延長。制劑A、B和C的Cmax從204±61.4ng/mL降低到166±34.8ng/mL，再降低到149±34.4ng/mL，其平均Tmax由7.0小時升至11.0小時，再升至14.0小時。三種金剛烷胺緩釋制劑各自的金剛烷胺暴露總量(由AUC0-∞測得)均略低于制劑，但是這三種制劑均具有可接受的生物利用度(85％-95％)。表5：與(速釋制劑)相對照，三種金剛烷胺緩釋制劑(制劑A、B和C)的單劑量藥代動力學參數(shù)·a除tmax為中間值(最小至最大范圍)以外，其他所有參數(shù)為平均值±標準偏差(SD)。表6：Cmax和AUC0-∞的ER/IR比值·a幾何平均比值(ER/IR)的點估計值。實施例6：金剛烷胺緩釋制劑的食物影響評價目的：該研究的主要目的是證實這種適合于夜間施用的金剛烷胺緩釋制劑在與食物一起施用時，能夠顯示優(yōu)異的生物利用度。我們測定了金剛烷胺緩釋制劑(實施例3，制劑B)的100mg膠囊在與高脂肪食物一同施用和在空腹狀態(tài)下施用時的藥代動力學。研究設計：該項研究將健康的成年(18-45歲)男性和女性受試者于進食狀態(tài)和空腹狀態(tài)下施用單次100mg劑量的制劑I進行對比，該項研究為第1期、隨機、單劑量、開放標簽、2周期、交叉的食物影響研究。該研究由21天至22天的篩選期(在預定的服藥日前)和兩個治療周期(周期1和周期2)、以及介于所述治療周期之間的8天洗脫期構成。方法：空腹一夜后，受試者以坐姿用240ml水(室溫)服用所述制劑。對于進食條件而言，則在空腹一夜后，為受試者供應早餐，其為高脂肪和高熱量的測試餐(參見文獻：GuidanceforIndustryFood-EffectBioavailabilityandFedBioequivalencestudies，2002年12月)，在服用研究藥物前30分鐘內要求他們食用完畢。受試者隨機分為兩個序列，每個序列包括進食治療給藥和空腹條件下治療給藥，間隔有8天的洗脫期。對于每個周期，在服藥前以及服藥后1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、18小時、24小時、28小時、48小時、72小時、96小時和144小時的時候采集藥代動力學血樣。在每個周期內，受試者在施用研究藥品前需在醫(yī)療機構內停留至少15小時，施用研究藥品后，受試者需在醫(yī)療機構內停留至少28小時。在各個周期內，28小時后的血樣是門診采集的。通過使用校正的LC/MS/MS方法來定量檢測血漿中的金剛烷胺。使用軟件“WinNonlinProfessionalSoftware”-5.0.1版本(由美國Pharsight公司出品)，通過非房室模型的藥物濃度-時間曲線計算得到的金剛烷胺的藥代動力學參數(shù)。如果總體平均值的經(jīng)自然對數(shù)轉換的Cmax、AUC最后和AUC∞進食/空腹狀態(tài)比值的點估計值和90％置信區(qū)間(CI)全部在80％-125％的標準容許范圍內，則定義為無食物效應。金剛烷胺的所有統(tǒng)計分析均是使用Release9.1.3的PROCMIXED(由美國SASInstitute公司出品)進行的。在服藥期間和服藥后對所有受試者都進行了常規(guī)安全監(jiān)測。結果：共26名受試者參加了該項研究，包括19名(73％)男性和7名(27％)女性。其平均年齡為26歲(范圍：19-44歲)，并且平均BMI為22.4kg/m2(范圍：18.1-29.8)。其種族構成均為亞洲人。所有受試者均服用至少一劑研究藥物，并且均進行了安全性分析。24名(92.3％)受試者完成了該項研究并對其進行了藥代動力學分析。2名(7.7％)受試者由于違反方案而在研究完成前退出。該項研究的結果(表7)表明，制劑B的單劑量藥代動力學不受食物影響。當金剛烷胺與食物一同施用或者不與食物一同施用時，金剛烷胺的吸收率(由Cmax測定)和吸收程度(由AUC0-最后和AUC0-∞測定)是相當?shù)?表8)。表7：進食和空腹狀態(tài)下單劑量施用100mg制劑B后的平均值±SD藥代動力學參數(shù)a所有參數(shù)均為平均值±標準偏差(SD)。tmax為平均值±SD(最小至最大范圍)。表8：進食和空腹狀態(tài)下制劑B(n＝24)的幾何最小二乘均數(shù)、比值和90％置信區(qū)間結論：該項研究的結果表明，金剛烷胺緩釋劑的單劑量藥代動力學不受食物影響。當金剛烷胺與食物一同施用或者不與食物一同施用時，金剛烷胺的吸收率(由Cmax測定)和吸收程度(由AUC0-最后和AUC0-∞測定)是相當?shù)?。實施?：健康成年人在空腹條件下每日一次服用金剛烷胺鹽酸鹽緩釋膠囊與每日兩次服用金剛烷胺鹽酸鹽速釋片的藥代動力學對比研究目的：該項研究的主要目的是測量適合夜間施用的緩釋金剛烷胺制劑在穩(wěn)態(tài)下重復用藥或者慢性用藥(chronicdosing)時的藥代動力學，并使得關鍵的PK參數(shù)的計算能夠用于夜間施用的金剛烷胺緩釋制劑的后續(xù)安全性和藥效研究(即，C晨間平均、C日間平均和C夜間平均)。我們比較了市售可得的金剛烷胺鹽酸鹽速釋(IR)制劑每日兩次單劑量重復施用與金剛烷胺緩釋(ER)制劑(實施例3，制劑B)每日一次施用的藥代動力學。研究設計：該研究為兩周期、多劑量、交叉研究。在21天的篩選期后，在第I周期內，26名健康的男性和女性受試者隨機接受兩項治療中的一項(每日一次施用200mg的金剛烷胺緩釋劑或者每日兩次施用100mg的金剛烷胺速釋劑)，然后在第II周期交換接受另外一項治療。方法：在第1天開始施用研究藥物。在第2天不施用研究藥物。在第3天開始多劑量施用研究藥物，并持續(xù)7天(至第9天)。定量給藥間隔有8天的洗脫期。用240ml飲用水服用研究藥物。服藥1小時內不允許進食其它液體。對于各個周期，在服藥前、以及第一次服藥后1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、8小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、20小時、24小時、28小時、36小時和48小時的時候采集藥代動力學血樣。在第7天和第8天采集早晨低谷時(服藥前)的血樣。第9天早上在即將服藥之前再次采集血樣并在服藥之后1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、8小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、20小時、24小時、28小時、48小時、72小時和96小時的時候采集血樣。在每個周期內，第9天早上服藥后28小時以后的血樣是門診采集的。通過使用校正的LC/MS/MS方法來定量檢測血漿中的金剛烷胺。使用軟件“WinNonlinProfessionalSoftware”-5.0.1版本(由美國Pharsight公司出品)，通過非房室模型的藥物濃度-時間曲線計算得到金剛烷胺的藥代動力學參數(shù)。進行統(tǒng)計分析，以對比評價市售可得的金剛烷胺鹽酸鹽速釋(IR)制劑每日兩次單劑量重復施用與金剛烷胺緩釋(ER)制劑(制劑B)每日一次施用的藥代動力學曲線。使用線形混合效應模型，對Cmax、Cmin和AUC24的自然對數(shù)進行方差分析(ANOVA)，其中Cmax、Cmin和AUC24是由在該研究的第9天施用研究藥物后獲得的數(shù)據(jù)而確定的。所述模型包括序列、周期、治療方法的固定影響和隨機受試者的影響。利用置信區(qū)間來進行雙單側檢驗程序以評價等效性。在ANOVA模型的框架內得到平均對數(shù)差值的置信區(qū)間端點，然后對其取冪，從而得到置信區(qū)間。將由自然對數(shù)轉換數(shù)據(jù)得到的置信區(qū)間的上限和下限進行反取冪，得到幾何均數(shù)比值的90％置信區(qū)間。如果取冪后的90％置信區(qū)間完全落入?yún)^(qū)間(80.00％,125.00％)內，則為等效。進行重復測量ANOVA，以在5％的顯著水平下比較第7天、第8天和第9天的Cmin的未轉換數(shù)據(jù)和自然對數(shù)轉換數(shù)據(jù)。如果重復測量ANOVA試驗發(fā)現(xiàn)差異不顯著，則證明為穩(wěn)態(tài)。金剛烷胺的統(tǒng)計分析是使用Release9.1.3的PROCMIXED(美國SASInstitute公司)進行的。所有受試者在服藥期間、服藥后及研究結束時都進行了常規(guī)安全監(jiān)測。結果：共有26名受試者參加該項研究，其中22名(84.6％)男性和4名(15.4％)女性。平均年齡為26歲(范圍：19-42)，并且平均BMI為22.9kg/m2(范圍：18.1-28.8)。其種族構成均為亞洲人。所有受試者均至少服用了一劑研究藥物，并進行了安全性分析。24名(92.3％)受試者完成了該項研究，并對其進行了藥代動力學分析。2名(7.7％)受試者由于服藥12小時內嘔吐(藥代動力學排除標準)而在研究結束之前退出了PK分析。由金剛烷胺的半衰期預計到，每日一次施用金剛烷胺緩釋劑和每日兩次施用金剛烷胺速釋劑會導致累積，這一點可通過第9天的Cmax和AUC均高于第一天來衡量(表9和圖2)。這兩種制劑在第7天、第8天和第9天時顯示出相似的谷水平(troughlevel)(數(shù)據(jù)未顯示)，這表明兩種制劑在第9天時均達到穩(wěn)態(tài)。兩種制劑在穩(wěn)態(tài)時(第9天)的血藥濃度(圖2，表9)和藥代動力學參數(shù)(表9)是相當?shù)?。此外，通過測量穩(wěn)態(tài)時的Cmax、Cmin和AUC0-24(表9)，可看出兩種制劑中金剛烷胺的吸收程度和吸收率是等效的，其中等效性的定義為：被測金剛烷胺緩釋劑與對照用金剛烷胺速釋劑的穩(wěn)態(tài)Cmax、Cmin和AUC0-24的最小二乘均數(shù)比值的90％置信區(qū)間落入80％-125％范圍內。表9：單劑量和多劑量施用IR(100mgBID)和ER(200mgQD)制劑后金剛烷胺的平均(±SD)藥代動力學參數(shù)a所有參數(shù)均為平均值±SD[最小至最大范圍]NA＝不適用表10中還示出了某些其他的PK參數(shù)，這些參數(shù)對于確定每日一次在夜間施用的金剛烷胺緩釋制劑的適用性而言是至關重要的。表10：緩釋金剛烷胺的另外一些穩(wěn)態(tài)PK參數(shù)ER200mgQDIR100mgBIDCmax/Cmin1.861.68C8-16小時平均(ng/ml)614586C8-12小時平均(ng/ml)643510C16-24小時平均(ng/ml)502569C0-8小時平均(ng/ml)465586C8-16小時平均/C0-8小時平均1.321.00C8-12小時平均/C0-8小時平均1.380.870-3小時的血藥濃度變化％5％55％0-4小時的血藥濃度變化％23％48％AUC0-4/AUC24(％)12％N/AAUC0-8/AUC24(％)30％N/AAUC0-12/AUC24(％)51％N/A結論：金剛烷胺緩釋制劑顯示出了期望的穩(wěn)態(tài)PK性質，這將使緩釋金剛烷胺適宜在夜間施用，并且實現(xiàn)期望的療效和耐受性方面的有益效果。具體地說，每日一次夜間施用所述金剛烷胺緩釋制劑使金剛烷胺血藥濃度在開始時升高速度相對較慢，施用后8-12小時的金剛烷胺的血藥濃度高于施用后0-8小時的血藥濃度，因此，如果在夜間施用，則緩釋金剛烷胺的日間平均血藥濃度/夜間平均血藥濃度的比值要高于速釋金剛烷胺的該比值。因此，與現(xiàn)行方法相比，這種制劑很適合以更高的劑量施用，預計這種高劑量能夠相對較好地被耐受，并且在治療LID、疲勞和帕金森病時能夠潛在地提供優(yōu)異的效力。實施例8：對正常的健康志愿者在夜間施用一次金剛烷胺鹽酸鹽緩釋膠囊與每日兩次施用金剛烷胺鹽酸鹽速釋片的對比研究目的：該項研究的主要目的是對比正常的健康志愿者每日在就寢時間服用一次金剛烷胺緩釋膠囊(制劑B)和每日兩次服用金剛烷胺速釋片對睡眠的影響。所述緩釋制劑顯示出C日間平均/C夜間平均＝1.30。研究設計：該項研究為單中心、雙盲、三重模擬、隨機、交叉的研究，在30名正常的健康志愿者中，通過整夜多導睡眠監(jiān)測(PSG)和標準化問卷(斯坦福睡意量表(SSS)；改良厄普沃斯(Epworth)睡意量表(m-ESS)/卡羅連斯加睡意量表(KSS)；多倫多醫(yī)院清醒度測試(TorontoHospitalAlertnessTest)(THAT)/ZOGIM清醒度量表(ZOGIMAlertnessScale)(ZOGIM-A)；睡眠/清醒時的視覺模擬量表(VAS))，以比較金剛烷胺緩釋膠囊QHS、金剛烷胺速釋片BID及咖啡因片(活性對照藥物)對睡眠的影響。在3個用藥周期中施用研究藥物。每個用藥周期施用一種藥物的單日劑量。每個服藥日之間間隔有一周的洗脫期。金剛烷胺緩釋劑(制劑B)的單日劑量包括在就寢時間施用一粒220mg的膠囊(或者2粒110mg的膠囊)(QHS；為進行該項研究而定義為23:00)。金剛烷胺速釋劑的單日劑量包括一天兩次施用一粒100mg的膠囊(BID；為進行該項研究而定義為8:00和16:00)?？Х纫虻膯稳談┝堪ㄒ惶烊问┯靡涣?00mg的膠囊(TID；為進行該項研究而定義為8:00、16:00和23:00)。所有的受試者一天三次服藥，即：8:00、16:00和23:00。在這每個服藥時間，各個受試者服用有效藥物或者匹配的安慰劑以進行這三項治療。根據(jù)受試者被安排的服藥序列和周期，來決定受試者在特定服藥時間所用的膠囊、藥片或者囊片中所包含的是有效研究藥物還是模擬安慰劑。滿足選擇標準的那些獲準入選的受試者同等隨機地進入3項治療序列(組)中的一個，其中每個序列包括3個單日治療周期，如上所述，治療周期之間間隔有1周的洗脫期。此外，在每個雙盲服藥日之前，有一天的單盲、安慰劑導入期。這是為了使受試者適應在臨床研究中心(CRU)、在PSG記錄的條件下進入睡眠，并建立各自的基線(BL)PSG特征。對于每個服藥周期，在第一天施用有效研究藥物的前一天，受試者進入配有睡眠實驗室的CRU。受試者在CRU過夜，并在施用有效藥物的當天停留一整天。受試者繼續(xù)在CRU過夜，并在第二天的早上離開CRU。對于第一個服藥周期，進入CRU的當天(第1天)構成篩選階段的最后一天，并且離開CRU的當天構成第1個洗脫期(第2天)的第1天。對于第2個服藥周期，再次進入CRU的當天(第7天)構成第1個洗脫期的最后一天，離開CRU的當天(第9天)將構成第2個洗脫周期的第一天。對于第3個服藥周期，再次進入CRU的當天(第14天)構成第2個洗脫周期的最后一天，離開CRU的當天(第16天)構成隨訪期的第一天。在進入(或者再進入)CRU的當天，對受試者進行常規(guī)實驗室檢查和生命體征檢查。以單盲方式分別在16:00和23:00對受試者施用模擬安慰劑(針對金剛烷胺緩釋劑、金剛烷胺速釋劑和咖啡因的模擬安慰劑)。在每次即將服藥前，向受試者詢問不良事件(AE)和進行生命體征檢查。在16:00服藥前進行抽血以供常規(guī)實驗室檢查和毒性篩查。受試者在睡眠實驗室中，在PSG記錄的條件下過夜。在施用有效研究藥物的當天，受試者在7:00被喚醒，并填寫一套睡眠和清醒問卷。分別在8:00、16:00和23:00對受試者施用研究藥物(有效藥物或者安慰劑)。在每次即將服藥前，向受試者詢問不良事件(AE)并進行生命體征檢查。在23:00服藥前進行抽血，以測量金剛烷胺的血藥濃度。在施用有效研究藥物后接下來的那一天，受試者在7:00被喚醒，并填寫一套睡眠和清醒問卷。在8:00之前不久，即最后一次服藥后9小時，向受試者詢問不良事件(AE)并進行生命體征檢查。并且，對受試者進行抽血以測量金剛烷胺的血藥濃度。在受試者離開CRU前，應審閱關于報告任何不良事件的聯(lián)系地點的指示。并審閱返回PSU以進行下一服藥周期的時間表(這適用于返回進入第2和3周期)或電話聯(lián)系方式(這適用于在第3服藥周期后的隨訪)。所有受試者在離開CRU后的第3天(第19天)接受電話隨訪。在整個研究過程中，要監(jiān)測AE和同時施用的藥物。在第1天、第8天和第15天的服藥時間23:00即將到來之前，以及在第2天、第9天和第16天大約8:00時采集血樣，以測量金剛烷胺的血藥濃度。由受試者列出各時間點的睡眠參數(shù)以及對睡眠和清醒的衡量。將PSG以及問卷的綜合評分和各部分的單獨評分列表并進行分析。對每個測得的參數(shù)，根據(jù)序列和治療計算描述性摘要統(tǒng)計量，包括平均值(或者中間值，如果合適的話)、范圍和標準偏差(SD)。對選擇的結果進行推論統(tǒng)計，其中治療組的平均值與方差之間的差值大小表明可能的差異化治療效果。通過參數(shù)統(tǒng)計(使用適宜的補充性事后分析和/或配對t檢驗進行重復測量方差分析)分析連續(xù)變量數(shù)據(jù)。根據(jù)非參數(shù)統(tǒng)計(Wilcoxon符號秩檢驗)分析分類數(shù)據(jù)和不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)。還可根據(jù)多因素分析和/或光譜分析來評價PSG數(shù)據(jù)。結果：根據(jù)PSG和標準化睡眠問卷(例如，SSS、m-ESS、KSS、THAT、ZOGIM-A、或者VAS)測量，與BID施用的速釋金剛烷胺相比，QD施用的220mg的緩釋金剛烷胺沒有使睡眠障礙加重，或者其使得睡眠障礙減輕，這表明了每日一次在就寢時間施用緩釋金剛烷胺的適用性。實施例9：每日一次在夜間對帕金森患者施用金剛烷胺鹽酸鹽緩釋膠囊與每日兩次對其施用金剛烷胺鹽酸鹽速釋膠囊對睡眠的影響及效力的對比研究目的：比較金剛烷胺緩釋(ER)膠囊對睡眠的影響及效力。研究設計：該研究為多中心、雙盲的隨機研究，以通過UPDRS(帕金森病統(tǒng)一評定量表)、UPDRS-IV(帕金森病統(tǒng)一評定量表第IV部分)、AIMS(異常不自主運動評定量表)、整夜多功能睡眠監(jiān)測(PSG)及標準問卷(斯坦福睡意量表(SSS)；改良厄普沃斯(Epworth)睡意量表(m-ESS)/卡羅連斯加睡意量表(KSS)；多倫多醫(yī)院清醒度測試(THAT)/ZOGIM清醒度量表(ZOGIM-A)；睡眠/清醒時的視覺模擬量表(VAS))，在120名帕金森患者中比較金剛烷胺緩釋膠囊對睡眠的影響和效力。所有的研究藥物均為經(jīng)口施用。治療方案A由早上施用一個安慰劑膠囊和就寢時間施用兩個110mg的金剛烷胺緩釋膠囊以及一個安慰劑膠囊構成。治療方案B由早上施用一個安慰劑膠囊和就寢時間施用3個110mg的金剛烷胺緩釋膠囊構成。治療方案C由早上施用一個100mg的金剛烷胺速釋膠囊和就寢時間施用一個100mg的金剛烷胺速釋膠囊和2個安慰劑膠囊構成。治療方案D由早上施用一個安慰劑膠囊和就寢時間施用3個安慰劑膠囊構成。滿足選擇標準的那些獲準入選的受試者同等隨機地進入3個治療組中的一個，每個治療組包括14天的治療周期。此外，在每個雙盲服藥日之前，有一天的單盲、安慰劑導入期。這是為了使受試者適應在臨床研究中心(CRU)、在PSG記錄的條件下進入睡眠，并建立各自的基線(BL)PSG特征。對于每個服藥周期，在第一天施用有效研究藥物的前一天，受試者進入配有睡眠實驗室的CRU。受試者在CRU過夜，并在施用有效藥物的當天停留一整天。受試者繼續(xù)在CRU過夜，并在第二天的早上離開CRU。使用標準評分方法(包括UPDRS和AIM)，在第1天、第7天和第14天的早上記錄帕金森評分。在整個研究過程中監(jiān)測AE和同時施用的藥物。由受試者列出各時間點的睡眠參數(shù)以及對睡眠和清醒的衡量。將PSG以及問卷的綜合評分和各部分的單獨評分列表并進行分析。對每個測得的參數(shù)，根據(jù)序列和治療計算描述性摘要統(tǒng)計量，包括平均值(或者中間值)、范圍和標準偏差(SD)。對選擇的結果進行推論統(tǒng)計，其中治療組的平均值與方差之間的差值大小表明可能的差異化治療效果。通過參數(shù)統(tǒng)計(使用適宜的補充性事后分析和/或配對t檢驗進行重復測量方差分析)分析連續(xù)變量數(shù)據(jù)。根據(jù)非參數(shù)統(tǒng)計(Wilcoxon符號秩檢驗)分析分類數(shù)據(jù)和不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)。還可根據(jù)多因素分析和/或光譜分析來評價PSG數(shù)據(jù)。結果：根據(jù)PSG和標準化睡眠問卷(例如，SSS、m-SSS、KSS、THAT、ZOGIM-A、或者VAS)測量，UPDRS、UPDRS-IV、AIM得以改善，睡眠障礙沒有加重，或者睡眠障礙得以減輕，這表明每日一次于就寢時間施用金剛烷胺緩釋劑的適用性。實施例10：夜間施用規(guī)格含量較高的金剛烷胺緩釋制劑的模擬藥代動力學特征目的：該項研究的目的是使用實施例7中描述的臨床研究數(shù)據(jù)來預測不同劑量水平的多種速釋金剛烷胺和緩釋金剛烷胺方案的穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時間曲線，以顯示夜間施用規(guī)格含量較高的緩釋金剛烷胺的益處。方法：使用實施例7(ADS-5101-MD-104)中描述的每項研究程序中的健康志愿者服用多劑緩釋和速釋金剛烷胺制劑后的血藥濃度-時間曲線，以建立描述兩種制劑中每種制劑的藥代動力學模型。該項研究為開放標簽、隨機、兩組治療、兩個周期、雙向交叉研究，該研究在26名健康的成年男性和女性中對比了每日一次施用金剛烷胺緩釋膠囊和每日兩次施用金剛烷胺速釋片的情況。24個人的全部數(shù)據(jù)用于該項研究中。在第1天單劑量服藥后和第9天穩(wěn)態(tài)時采集血樣用于藥代動力學評價。在分析的第1步中，使用WinNonlin5.2.1(由美國加利福尼亞州MountainView的Pharsight公司出品)，對各個人的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)按照具有一級輸入和一級輸出的一室模型加以擬合，加權重1/y(其中y為金剛烷胺血藥濃度)，其中血藥濃度-時間數(shù)據(jù)是在單劑量(第1天)和重復劑量(第9天)施用金剛烷胺速釋劑和金剛烷胺緩釋劑后獲得的；對兩種制劑分開進行擬合，但是同時擬合這兩天的數(shù)據(jù)。建模假設包括劑量成比例以及作為時間函數(shù)的清除率恒定。所述模型用下式表示：其中C為血藥濃度，F(xiàn)為絕對生物利用度，D為劑量，V為分布體積，Ka為吸收速率常數(shù)，k為消除速率常數(shù)，t為時間，tlag為吸收滯后時間。通過將預測的各個人的模型與由研究ADS-5101-MD-104得到的濃度-時間數(shù)據(jù)加以對比，從而確認擬合優(yōu)度。用方程式1擬合各個人的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，然后獲得24個受試者各自的V/F、Ka、k以及tlag的模型參數(shù)估計值。通過將每日施用200mg的緩釋制劑和速釋制劑(第9天)后獲得的觀測數(shù)據(jù)與預測的金剛烷胺穩(wěn)態(tài)濃度加以對比，從而確認穩(wěn)態(tài)預測優(yōu)度。在分析的第二步，使用各個人的模型參數(shù)估計值，通過將模型參數(shù)估計值代入方程式1中，并將7個服藥日序列的貢獻值相加，從而對每個人模擬這兩種制劑的穩(wěn)態(tài)濃度-時間曲線，其中7個服藥日序列的服藥方案為：1.每日一次(QD)施用260mg、340mg和420mg的緩釋制劑到穩(wěn)態(tài)2.每日三次(TID)施用100mg的速釋制劑到穩(wěn)態(tài)3.每日兩次(BID)施用100mg的速釋制劑到穩(wěn)態(tài)結果：圖4示出了不同的緩釋金剛烷胺劑量與不同的速釋金剛烷胺方案的模擬穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間曲線。表11總結了影響緩釋金剛烷胺夜間施用時的效力和耐受性的藥代動力學參數(shù)值。表11：針對緩釋金剛烷胺制劑測得的與夜間施用-早上達峰值的有益效果相關的PK參數(shù)如表11和附圖所示，與IR金剛烷胺相比，每日一次夜間施用ER金剛烷胺制劑時，所得到的日間金剛烷胺的平均血藥濃度與夜間金剛烷胺的平均血藥濃度的比值更高，并預測其耐受性相對良好。ER制劑的日間金剛烷胺的平均血藥濃度是IR金剛烷胺(每日兩次施用，每次100mg)的1.3-2.2倍，并預測當所述ER制劑用于下述實施例11所述的臨床研究中的患者時，其療效將明顯提高。實施例11：用于治療帕金森患者的左旋多巴誘發(fā)性運動障礙的金剛烷胺緩釋口服膠囊的療效和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照研究研究目的：該項研究設計用于確定金剛烷胺緩釋(ER)口服膠囊每日一次在夜間施用以治療患有帕金森病(PD)的受試者的左旋多巴誘發(fā)性運動障礙(LID)的劑量范圍。此外，該項研究設計用于證實金剛烷胺緩釋口服膠囊每日施用一次以治療患有PD的受試者的LID時的安全性和耐受性。最后，該研究設計用于證實金剛烷胺緩釋劑用藥方案在帕金森患者中的穩(wěn)態(tài)藥代動力學，并將C日間平均、C晨間平均、C晨間平均/C夜間平均及C日間平均/C夜間平均與金剛烷胺的療效和耐受性相關聯(lián)。研究設計：該項研究是在患有PD和LID的受試者中對金剛烷胺緩釋劑進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的4分支平行組研究。滿足選擇標準的那些獲準入選的受試者以1:1:1:1的比例隨機接受以下4項治療中的一項，各項治療均為每日一次夜間施用，持續(xù)8周：治療方案A：安慰劑,治療方案B：260mg的金剛烷胺緩釋劑(ADS-5102),治療方案C：340mg的金剛烷胺緩釋劑(ADS-5102),治療方案D：420mg的金剛烷胺緩釋劑(ADS-5102)隨機分到治療方案C或治療方案D(金剛烷胺劑量更高的組)的受試者在第一周中，以雙盲方式每日一次服用260mg的金剛烷胺緩釋劑，在第2周開始時，每日一次增加到340mg或者420mg。持續(xù)用藥到第8周。在完成基線隨訪和隨機化后，受試者在服藥第1周、第2周、第4周、第6周和第8周后返回診所，在最后一次施用研究藥物后接下來的第14天進行隨訪。如果可以的話，隨訪和評估安排在晨間(早晨9點至下午1點)。在隨機化之前48小時和選擇性隨訪之前48小時內完成一組兩份24小時的日記。該日記用于以30分鐘的間隔對五項不同的狀況評分，這五項狀況為：睡眠、關狀態(tài)、開狀態(tài)且無運動障礙、開狀態(tài)且運動障礙不嚴重、開狀態(tài)且運動障礙嚴重。在選擇性隨訪時采集血樣，以測定金剛烷胺血藥濃度并評估穩(wěn)態(tài)群體藥代動力學。參加該項試驗的受試者需要參與達到12周的時間，包括2周(最長)篩選期、8周(最長)治療期以及2周隨訪期。不能忍受被安排服用的研究藥物的受試者將永久停止服用研究藥物，并在最后一次服用研究藥物后的2周繼續(xù)進行安全性檢查?；颊哌x擇標準：如果受試者符合納入標準并且不符合排除標準，則有資格參加該項試驗。選用的關鍵標準如下：納入標準：·男性或者女性成年人，居住在社區(qū)內(即，不居住在公共機構內)·年齡在30-75歲之間，包含30歲和75歲·具有行走能力或者輔助行走能力(步行或者借助于手杖行走)，以便受試者可以參加所要求的隨訪·有知識的可靠的看護人/試驗伙伴，如果合適的話，其陪同受試者進行隨訪·簽訂現(xiàn)行的IRB/IEC批準的知情同意書·在培訓后，受試者愿意并能夠理解和完成24小時的家庭日記(允許看護人幫忙)·特發(fā)性帕金森病，并發(fā)運動障礙(在篩選期間測定MDS-UPDRS得分，但是不要求最低得分)·篩選前接受穩(wěn)定的抗帕金森藥物(包括左旋多巴)治療達到至少30天，并愿意在參加實驗期間繼續(xù)施用·存在運動障礙，限定為UDysRS最低得分排除標準：·患有其它可能影響認知的神經(jīng)性疾病，包括但不限于：阿爾茨海默病、亨丁頓舞蹈癥、路易體癡呆、額顳葉癡呆、皮質基體節(jié)變性、運動或者感覺功能障礙、二次中風或者腦外傷?！せ加姓J知功能障礙，可通過在篩選期間經(jīng)簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)得分低于24分而證實。·患有符合DSM-IV-TR的急性重度精神障礙(例如，重度抑郁障礙)或者可影響受試者完成實驗評價的能力的癥狀(例如，幻覺、激動、偏執(zhí))。·患有可損害受試者完成實驗評價的能力的感覺功能障礙(例如，聽力、視力)·篩選之前的2年內有符合DSM-IV標準的酒精或者藥物依賴史或濫用史·癲癇病史(童年時的熱性癲癇除外)·篩選之前的2年內有中風或TIA史·篩選之前的2年內有心肌梗死史，NYHA充血性心力衰竭3級或者4級、或心房顫動·篩選之前的5年內有癌癥史，以下情況除外：已充分治療的非黑色素皮膚癌、局部膀胱癌、非轉移前列腺癌或者子宮頸原位癌(這些例外情況在進入實驗前必須與醫(yī)療監(jiān)護人員討論并得到批準)·下列實驗室檢查異常中的任一項：血紅蛋白<10g/dL、WBC<3.0×109/L、中性白細胞<1.5×109/L、淋巴細胞<0.5×109/L、血小板<100×109/L、血紅蛋白A1C>9％、或者天冬氨酸氨基轉移酶(AST)和/或丙氨酸氨基轉移酶(ALT)>正常上限的2倍·由腎臟病飲食改良研究簡化公式(MDRD)或者Cockcroft-Gault公式估計的GFR<50mL/min/1.73m2·任何臨床上顯著的ECG異?！げ荒芡萄士诜z囊，或者有胃腸吸收不良史以至于不能使用口服用藥研究終點：在運動障礙統(tǒng)一評定量表(UDysRS)評分中，主要療效終點是從基線到第8周的改變。關鍵的次要終點包括：·基于標準PD家庭日記，不存在嚴重運動障礙的開狀態(tài)(無運動障礙的開狀態(tài)以及不存在嚴重運動障礙的開狀態(tài))的時間·帕金森病統(tǒng)一評定量表(MDS-UPDRS)，總得分·由疲勞嚴重度量表(FSS)衡量的疲勞度。該量表包括9個問題，患者使用由1(強烈不同意)到7(強烈同意)的評分回答上述9個問題。該疲勞度量表由MDS推薦用于篩選和嚴重性分級(2010)·安全性，包括不良事件、與安全性相關的研究藥物終止施用、生命體征和實驗室測試已選擇以下傳統(tǒng)的和新的量表的組合用于第2期研究：·運動障礙統(tǒng)一評定量表(UDysRS)用于主要的療效評價。該量表有四個部分，可能的總分為104分：I：開狀態(tài)下運動障礙影響的歷史性失能(患者感知)II：關狀態(tài)下肌張力失常影響的歷史性失能(患者感知)III：他覺性損傷(運動障礙嚴重性、解剖學分布和類型，基于4項觀測的行為)IV：他覺性失能，基于第III部分的各項行為·基于標準的帕金森病家庭日記，不存在嚴重運動障礙的開狀態(tài)時間(建議測試日記(TestDiary)II,[33])為次要療效評價。該量表已在許多研究中應用并取得了混合的成效[34]。但是，大多數(shù)KOL感覺到一定要收集受試者匯報的日記數(shù)據(jù)，以支持次要療效評價?！づ两鹕〗y(tǒng)一評定量表(UPDRS)，第IV部分，第32款(運動障礙持續(xù)時間：0＝無，4＝清醒時間的76％-100％)和第33款(運動障礙的殘疾程度：0＝不殘疾，4＝完全殘疾)為次要療效評價。該量表是在PD中使用多年的傳統(tǒng)量表，并且這些條款在大多數(shù)LID研究中使用?！ふJ知量表：使用看護人總體印象量表、抑郁量表及其它的量表以衡量由緩釋金剛烷胺帶來的精神狀態(tài)方面的益處。統(tǒng)計方法療效分析：療效分析群體包括所有隨機的服藥受試者，這些受試者提供至少一個基線后療效評價。對于UDysRS評分的療效終點，使用協(xié)方差(ANCOVA)模型分析對從基線至第8周的變化加以分析，其中協(xié)方差分析使用治療組作為因子，UDysRS基線值作為協(xié)變量。主要的分析是在5％的顯著水平上使用雙側檢驗比較260mg的ADS-5102組與安慰劑組。如果所述的主要比較在統(tǒng)計學上是顯著的(p<0.05)，則還在5％顯著水平上使用雙側檢驗對340mg和420mg的ADS-5102組與安慰劑組進行比較。次要終點的分析使用與主要終點所述類型相同的ANCOVA模型。治療組之間的所有次要比較均是在5％顯著水平上使用雙側檢驗進行的。對于缺失數(shù)據(jù)，使用末次觀察轉入(LOCF)法。對符合方案數(shù)據(jù)分析的群體及提供了8周療效評價的這一部分分析群體，重復進行主要療效分析。安全性分析：安全性分析群體包括所有至少服用一劑研究藥物的隨機受試者。從第一次服藥的時間至隨訪結束(或者最后一次施用研究藥物后兩周)分析所有的安全性終點。在使用研究藥物治療的最初2周內也進行安全性分析，以評價初始服用ADS-5102金剛烷胺緩釋劑的耐受性。結果：下表示出了該項研究預期的改善之處。附加的終點說明如下：·由可接受的主要終點(例如UDysRS)衡量的運動障礙評分顯著(20％-60％)減輕·不存在嚴重運動障礙的開狀態(tài)時間增加20％-60％·UPDRS由5％提高至20％·帕金森疲勞(FSS)由5％改善至60％·PGI情緒由5％改善至20％實施例12：適合夜間施用的具有延遲釋放包衣的金剛烷胺緩釋制劑的模擬藥代動力學性質目的：該研究的目的是評價兩種可供替代的適合夜間施用的金剛烷胺緩釋制劑的藥代動力學曲線：制劑1，為實施例7中測試的制劑；制劑2，為實施例7中測試的制劑，但是制劑2的緩釋包衣上有延遲釋放包衣(delayedreleaseovercoat)。使用實施例7(ADS-5101-MD-104)中描述的每項研究程序中的健康志愿者服用多劑緩釋和速釋金剛烷胺制劑后的血藥濃度-時間曲線，以建立描述兩種制劑中的每種制劑的藥代動力學模型。該項研究為開放標簽、隨機、兩組治療、兩個周期、雙向交叉研究，該研究在26名健康的成年男性和女性志愿者中對比了每日施用一次金剛烷胺緩釋膠囊和每日施用兩次金剛烷胺速釋片的情況。24個人的全部數(shù)據(jù)用于該項研究中。在第1天單劑量服藥后和第9天穩(wěn)態(tài)時采集血樣用于藥代動力學評價。在分析的第1步中，使用WinNonlin5.2.1(由美國加利福尼亞州MountainView的Pharsight公司出品)，對各個人的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)按照具有一級輸入和一級輸出的一室模型加以擬合，加權重1/y(其中y為金剛烷胺血藥濃度)，其中血藥濃度-時間數(shù)據(jù)是在單劑量(第1天)和重復劑量(第9天)施用金剛烷胺速釋劑和金剛烷胺緩釋劑后獲得的；對兩種制劑分開進行擬合，但是同時擬合這兩天的數(shù)據(jù)。建模假設包括劑量成比例以及作為時間函數(shù)的清除率恒定。所述模型用下式表示：其中C為血藥濃度，F(xiàn)為絕對生物利用度，D為劑量，V為分布體積，Ka為吸收速率常數(shù)，k為消除速率常數(shù)，t為時間，tlag為吸收滯后時間。通過將預測的各個人的模型與由研究ADS-5101-MD-104觀察到的濃度-時間數(shù)據(jù)加以對比，從而確認擬合優(yōu)度。用方程式1擬合各個人的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，然后獲得24個受試者各自的V/F、Ka、k以及tlag的模型參數(shù)估計值。通過將每日施用200mg的緩釋制劑和速釋制劑(第9天)后獲得的觀測數(shù)據(jù)與預測的金剛烷胺穩(wěn)態(tài)濃度加以對比，從而確認穩(wěn)態(tài)預測優(yōu)度。在分析的第二步，使用各個人的模型參數(shù)估計值，通過將模型參數(shù)估計值代入方程式1中，并將7個服藥日序列的貢獻值相加，從而對每個人模擬這兩種制劑的穩(wěn)態(tài)濃度-時間曲線，其中7個服藥日序列的服藥方案為：1.每日一次(QD)施用200mg緩釋制劑1到穩(wěn)態(tài)2.每日一次(QD)施用200mg緩釋制劑2到穩(wěn)態(tài)結果：圖7示出了兩種緩釋金剛烷胺制劑的模擬穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間曲線(金剛烷胺血藥濃度示于y軸，時間示于x軸)。如圖7所示，與制劑1相比，在每日一次夜間施用緩釋金剛烷胺制劑2后，其達到血藥峰濃度的時間延遲了大約4小時。因此，在緩釋包衣上具有延遲釋放包衣的制劑具有非常有利的藥代動力學曲線，其使得在穩(wěn)態(tài)下，在日間血漿暴露于金剛烷胺的程度達到最高，同時在夜間血漿暴露于金剛烷胺的程度達到最低。盡管已經(jīng)示出和說明了本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，但是提供所述實施方案只是為了舉例。本領域的技術人員可在不脫離本發(fā)明范圍的情況下想到許多改變、變形和替代形式。應該理解的是，本文描述的本發(fā)明實施方案的許多替代形式均可用于實施本發(fā)明。本文引用的所有文獻的全文均以引用方式并入本文。當前第1頁1 2 3