癌癥一直是主要的全球健康負(fù)擔(dān)。盡管在癌癥的治療方面有所進(jìn)展，但一直存在對(duì)更有效且毒性更小的療法的未滿足的醫(yī)療需要，尤其對(duì)于患有對(duì)現(xiàn)有治療劑有抗性的晚期疾病或癌癥的那些患者。

免疫系統(tǒng)能夠鑒定腫瘤相關(guān)抗原并且消除表達(dá)它們的癌性細(xì)胞。這個(gè)腫瘤免疫監(jiān)視或腫瘤免疫編輯的過程在防止和抵抗腫瘤生長方面起重要作用，并且腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(并且更確切地細(xì)胞毒性T細(xì)胞)的水平與許多癌癥中的改進(jìn)的預(yù)后相關(guān)。因此，增強(qiáng)免疫應(yīng)答可以提供控制腫瘤的手段。

最近的研究表明，通常起到調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答和控制自身免疫的免疫途徑(被稱為免疫檢查點(diǎn))的顛覆提供了一個(gè)使腫瘤能夠逃避宿主免疫應(yīng)答的共同機(jī)制。因此，大部分注意力都被引導(dǎo)到理解免疫檢查點(diǎn)途徑，希望將這一理解轉(zhuǎn)化為下一代的免疫刺激藥物。一個(gè)T細(xì)胞抑制性檢查點(diǎn)途徑通過程序性死亡-1(PD-1、CD279)及其配體程序性死亡配體-1(PDL-1、CD274、B7-H1)發(fā)信號(hào)。

據(jù)信PD-1/PDL-1途徑主要的功能是通過在慢性炎癥、感染和癌癥期間抑制外圍T細(xì)胞的活性來限制自身免疫。這個(gè)途徑被認(rèn)為是傳遞主要調(diào)節(jié)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞效應(yīng)階段的抑制信號(hào)，并且已經(jīng)與腫瘤生長和進(jìn)展有牽連。

PD-1在活化的T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、NK-T細(xì)胞、B細(xì)胞、和活化的單核細(xì)胞中表達(dá)。在正常組織中，PDL-1在T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、骨髓源性肥大細(xì)胞以及不同非造血細(xì)胞上表達(dá)。PDL-1還通過腫瘤來表達(dá)并且在多個(gè)部位上起作用以幫助腫瘤避開由宿主免疫系統(tǒng)進(jìn)行的檢測(cè)和消除。PDL-1在寬范圍的癌癥中高頻率地表達(dá)。在一些癌癥中，PDL-1的表達(dá)與存活降低和不利預(yù)后相關(guān)聯(lián)。

阻斷PD-1和PDL-1之間的相互作用的抗體能夠緩解PDL-1依賴性免疫抑制作用并增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞在體外的細(xì)胞毒性活性，并且一些這類抗體(例如，MEDI4736)正在作為癌癥治療被研究。

幾種類型的癌癥與人乳頭狀瘤病毒(HPV)相關(guān)聯(lián)，并且已顯示PD-1的表達(dá)在從與HPV相關(guān)癌癥的患者中分離的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中上調(diào)。此外，已顯示PDL-1的表達(dá)在HPV相關(guān)的癌癥中被增加了。參見例如，派克(Pike)S.L.等人，癌癥研究(Cancer Research)，73：1733(20130；帕依(Pai)S.I.，腫瘤免疫學(xué)(OncoImmunology)，2(5)：e24065-1(2013)。

已顯示幾個(gè)抗體治療的功效與抗原表達(dá)水平相關(guān)聯(lián)。例如，赫賽汀(Herceptin)(曲妥單抗)與HER2蛋白結(jié)合，并且使用的藥效試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示有益的治療效果在很大程度上僅限于具有最高HER2蛋白表達(dá)水平的患者。HER2過量表達(dá)的程度被認(rèn)為是治療效果的預(yù)測(cè)因子，并且被特別指定為用于過量表達(dá)HER2的癌癥。

因此，鑒于對(duì)治療癌癥的高度未滿足的需要，對(duì)PD-1拮抗劑(例如，阻斷PD-1和PDL-1的相互作用的抗體)治療HPV陽性和HPV陰性癌癥的能力進(jìn)行了研究以確定HPV陽性腫瘤狀態(tài)是否是治療功效的預(yù)測(cè)因子。

簡要概述

本文提供了治療HPV陰性癌癥的方法。

在一些情況中，治療癌癥的方法包括向具有癌癥的人類患者給予PDL-1拮抗劑，其中該癌癥是HPV陰性的。在一些情況中，該P(yáng)DL-1拮抗劑是抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些情況中，該P(yáng)DL-1拮抗劑(例如，抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段)抑制PDL-1和PD-1的相互作用。在一些情況中，該P(yáng)DL-1拮抗劑(例如，抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段)增加對(duì)HPV陰性癌癥的免疫應(yīng)答。

在一些情況中，治療癌癥的方法包括向具有癌癥的人類患者給予PD-1拮抗劑，其中該癌癥是HPV陰性的。在一些情況中，該P(yáng)D-1拮抗劑是抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些情況中，該P(yáng)D-1拮抗劑(例如，抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段)抑制PDL-1和PD-1的相互作用。在一些情況中，該P(yáng)D-1拮抗劑(例如，抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段)增加對(duì)HPV陰性癌癥的免疫應(yīng)答。

在一些情況中，治療癌癥的方法包括向具有癌癥的人類患者給予PDL-1和PD-1的相互作用的拮抗劑，其中該癌癥是HPV陰性的。

在一些情況中，該拮抗劑是MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。

在一些情況中，該方法進(jìn)一步包括確定該癌癥是否是HPV陰性的。

在一些情況中，該給予減少了腫瘤生長。在一些情況中，該給予減小了腫瘤尺寸。在一些情況中，該給予使腫瘤尺寸減小至少25％。在一些情況中，該給予在拮抗劑第一次給予的大約12周內(nèi)使腫瘤尺寸減小至少25％。

在一些情況中，該給予產(chǎn)生約100至約2,500d·μg/mL的AUC(τ)。在一些情況中，該給予產(chǎn)生約15至約350μg/mL的Cmax。

在一些情況中，該MEDI4736或其抗原結(jié)合片段的半衰期是約5至約25天。在一些情況中，該MEDI4736或其抗原結(jié)合片段的清除率是約1-10毫升/天/千克。

在一些情況中，給予了約0.1mg/kg、約0.3mg/kg、約1mg/kg、約3mg/kg、約10mg/kg或約15mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。在一些情況中，給予了約0.1mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。在一些情況中，給予了約0.3mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。在一些情況中，給予了約1mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。在一些情況中，給予了約3mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。在一些情況中，給予了約10mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。在一些情況中，給予了約15mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。

在一些情況中，約每14天至21天重復(fù)該給予。在一些情況中，約每14天重復(fù)該給予。

在一些情況中，該腫瘤尺寸減小或腫瘤生長減少，并且MEDI4736或其抗原結(jié)合片段隨后作為維持療法約每2個(gè)月給予一次。

在一些情況中，該給予產(chǎn)生部分應(yīng)答。在一些情況中，該給予產(chǎn)生完全應(yīng)答。

在一些情況中，該癌癥是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)。在一些情況中，該癌癥是口咽鱗狀細(xì)胞癌。

在一些情況中，該腫瘤是至少一種化學(xué)治療劑難治愈的。

附圖/圖簡要說明

圖1示出每兩周(Q2W)用靜脈內(nèi)(IV)給予的MEDI4736治療的時(shí)間線。在第6周、第12周和第16周之后并且然后每8周測(cè)量免疫相關(guān)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)(irRC)。

圖2A示出對(duì)于研究的劑量-擴(kuò)展和劑量-遞增部分的研究流程圖。使用兩周給藥時(shí)間表(Q2W)和三周給藥時(shí)間表(Q3W)來進(jìn)行研究的劑量擴(kuò)展部分。在研究的遞增部分中評(píng)估患有非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤和其他腫瘤的患者；2B示出擴(kuò)展中的腫瘤類型。

圖3示出在研究的劑量-遞增階段過程中，在0.1mg/kg或0.3mg/kg下給予MEDI4736(Q2W)之后獲得的藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的概述。“AUC”＝曲線下面積；“Cmax”＝最大觀察濃度。

圖4示出在研究的劑量-遞增階段過程中，在接受0.1mg/kg、0.3mg/kg、或1mg/kg MEDI4736(Q2W)的患者中觀察到的隨時(shí)間推移的MEDI4736的濃度。

圖5示出在研究的劑量-遞增階段過程中，在接受0.1mg/kg、0.3mg/kg、或1mg/kg MEDI4736(Q2W)的患者中觀察到的隨時(shí)間推移的靶標(biāo)結(jié)合?！癓LOQ”＝定量下限。

圖6示出在接受0.1mg/kg、0.3mg/kg、或1mg/kg MEDI4736的患有非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤或結(jié)腸直腸癌(CRC)的患者中觀察到的MEDI4736的臨床活性。最佳應(yīng)答被表征為穩(wěn)定疾病(SD)、進(jìn)展性疾病(PD)、部分應(yīng)答(PR)或不可評(píng)估(NE)。

圖7示出在接受0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、10mg/kg或15mg/kg MEDI4736的患者中，MEDI4736對(duì)腫瘤尺寸的作用。

圖8示出10mg/kg MEDI4736對(duì)NSCLC腫瘤的作用。

圖9示出10mg/kg對(duì)HPV陽性(#)和HPV陰性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)腫瘤的作用。9A示出隨時(shí)間推移相對(duì)于基線的變化，且9B示出在任何時(shí)間點(diǎn)在每個(gè)患者中觀察到的從基線的最佳變化。

圖10示出使用MEDI4736治療的受試者在24個(gè)月的隨訪內(nèi)的結(jié)果。應(yīng)答率是基于HPV狀態(tài)和/或PDL1狀態(tài)呈現(xiàn)的。

詳細(xì)說明

本文提供的是用于治療HPV陰性癌癥的方法。提供的方法包括給予有效量的一種或多種PD-1與PDL-1的相互作用的拮抗劑。

I.定義

應(yīng)當(dāng)指出的是，術(shù)語“一個(gè)/種(a或an)”實(shí)體是指一個(gè)/種或多個(gè)/種該實(shí)體；例如，“一種抗PDL-1抗體”應(yīng)理解為代表一種或多種抗PDL-1抗體。因此，術(shù)語“一個(gè)”(或“一種”)、“一個(gè)或多個(gè)(一種或多種)”、以及“至少一個(gè)(至少一種)”在此可以互換地使用。

術(shù)語“抑制(inhibit)”、“阻斷(block)”和“壓制(suppress)”在此可互換地使用，并且是指任何統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的生物活性的降低，包括活性的完全阻斷。例如，“抑制(inhibition)”可以指至少10％、或至少20％、或至少30％、或至少40％、或至少50％、或至少60％、或至少70％、或至少80％、或至少90％、或約100％的生物活性的減少。因此，當(dāng)術(shù)語“抑制(inhibition)”或“壓制(suppression)”被用于描述例如對(duì)在T細(xì)胞上的PD-1和/或PDL-1的表達(dá)的作用和/或?qū)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞溶解活性的作用時(shí)，該術(shù)語是指例如拮抗劑(如抗PD-1抗體和/或抗PDL1抗體)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低該拮抗劑結(jié)合的抗原的活性的能力。例如，術(shù)語抑制或阻斷可以被用來指相對(duì)于在未處理的細(xì)胞群(對(duì)照)中的表達(dá)和/或T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞溶解活性，抗PDL-1抗體和/或抗PD1抗體降低PDL-1或PD1的表達(dá)的能力，和/或該抗體在體外或體內(nèi)增加T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞溶解活性的能力。術(shù)語抑制或阻斷在此也用于指拮抗劑(例如，抗PDL-1或抗PD1抗體或其抗原結(jié)合片段)降低PDL-1與PD-1相互作用(即，結(jié)合)能力的能力。

如在此使用的，術(shù)語效應(yīng)細(xì)胞(如T細(xì)胞)的“抑制活化(inhibit activation)”或“壓制活化(suppress activation)”是指相對(duì)于在拮抗劑抗體不存在下效應(yīng)細(xì)胞的活化，在此披露的組合物(如抗PD1抗體和/或抗PDL-1抗體)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低表達(dá)表面抗原(例如，T細(xì)胞)的效應(yīng)細(xì)胞的活化的能力。在一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)細(xì)胞與拮抗劑抗體相接觸時(shí)，相對(duì)于在拮抗劑抗體不存在下測(cè)定的活化，T細(xì)胞或表達(dá)表面抗原的其他效應(yīng)細(xì)胞的活化下降了至少10％、或至少20％、或至少30％、或至少40％、或至少50％、或至少60％、或至少70％、或至少80％、或至少90％、或約100％。

效應(yīng)細(xì)胞活化可以使用本領(lǐng)域中已知的技術(shù)來測(cè)定，該本領(lǐng)域中已知的技術(shù)測(cè)量例如表面標(biāo)志物表達(dá)、胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞分裂的速率、細(xì)胞溶解活性和/或細(xì)胞因子產(chǎn)生。

術(shù)語“抗體”意指通過位于免疫球蛋白分子的可變區(qū)內(nèi)的至少一個(gè)抗原識(shí)別位點(diǎn)識(shí)別并特異性地結(jié)合一個(gè)靶標(biāo)如蛋白質(zhì)、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂質(zhì)或上述物質(zhì)的組合的一個(gè)免疫球蛋白分子。如在此使用的，術(shù)語“抗體”包括完整多克隆抗體，完整單克隆抗體，抗體片段(諸如Fab、Fab′、F(ab′)2、以及Fv片段)，單鏈?zhǔn)紽v(sc Fv)突變體，產(chǎn)生自至少兩個(gè)完整抗體、嵌合抗體、人源化抗體、人抗體、包含抗體的抗原決定部分的融合蛋白以及包含抗原酶識(shí)別位點(diǎn)的任何其他修飾的免疫球蛋白分子的多特異性抗體(例如雙特異性抗體)，只要這些抗體展現(xiàn)希望的生物活性?？贵w可以是以下五大類免疫球蛋白中的任一種：IgA、IgD、IgE、IgG、以及IgM、或其亞類(同種型)(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，IgA1和IgA2)，基于它們的重鏈恒定域的特性分別被稱為α、δ、ε、γ、以及μ。不同類的免疫球蛋白具有不同的且眾所周知的亞基結(jié)構(gòu)以及三維構(gòu)型?？贵w可以是裸的或軛合至其他分子如毒素、放射性同位素等等，以便形成抗體-藥物軛合物(ADC)。

術(shù)語“抗體”或“免疫球蛋白”在此可互換使用，并包括完整抗體及其任何抗原結(jié)合片段或單鏈。典型抗體包含由二硫鍵互連的至少兩個(gè)重(H)鏈和兩個(gè)輕(L)鏈。每個(gè)重鏈由重鏈可變區(qū)(在此縮寫成VH)和重鏈恒定區(qū)構(gòu)成。重鏈恒定區(qū)由三個(gè)結(jié)構(gòu)域CH1、CH2、和CH3構(gòu)成。每個(gè)輕鏈由輕鏈可變區(qū)(在此縮寫成VL)和輕鏈恒定區(qū)構(gòu)成。輕鏈恒定區(qū)由一個(gè)結(jié)構(gòu)域CL構(gòu)成。VH和VL區(qū)可以進(jìn)一步細(xì)分為高變區(qū)，名為互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)，它們散布在較為保守的名為構(gòu)架區(qū)(FW)的區(qū)域內(nèi)。每個(gè)VH和VL由三個(gè)CDR和四個(gè)FW形成，以如下順序從氨基末端至羧基末端來安排：FW1、CDR1、FW2、CDR2、FW3、CDR3、FW4。重鏈和輕鏈的可變區(qū)含有與抗原相互作用的結(jié)合結(jié)構(gòu)域?？贵w的恒定區(qū)可以介導(dǎo)免疫球蛋白與宿主組織或宿主因素(包括免疫系統(tǒng)的不同細(xì)胞(例如，效應(yīng)細(xì)胞)和經(jīng)典補(bǔ)體系統(tǒng)的第一組分(C1q))的結(jié)合。本披露的示例性抗體包括典型抗體、scFv、及其組合，其中，例如，scFv是共價(jià)連接(例如，經(jīng)由肽鍵或經(jīng)由化學(xué)接頭)至典型抗體的重鏈和/或輕鏈的N末端，或插入典型抗體的重鏈和/或輕鏈。本文另外的示例性“抗體”包括融合蛋白和任何其他修飾的免疫球蛋白分子，該融合蛋白包含抗體部分，該免疫球蛋白分子包含抗原識(shí)別位點(diǎn)。出于本披露的目的，術(shù)語抗體還包括含有免疫球蛋蛋白源性、天然存在的和/或合成的氨基酸序列(例如，肽體)的Fc融合蛋白，該Fc融合蛋白結(jié)合在待靶向的感興趣的細(xì)胞中表達(dá)的(例如，細(xì)胞表面免疫檢查點(diǎn)抗原如PD-1L)。

短語“抗原結(jié)合片段”是指完整抗體的一部分，和/或是指完整抗體的抗原決定可變區(qū)。已知的是，抗體的抗原結(jié)合功能可以由全長抗體的片段來執(zhí)行。抗體片段的實(shí)例包括但不限于：Fab、Fab′、F(ab′)2、以及Fv片段、線性抗體、單鏈抗體、雙抗體以及由抗體片段形成的多特異性抗體。

在具體的實(shí)施例中，根據(jù)本披露的方法使用的抗體具有降低的效應(yīng)子功能。在一些實(shí)施例中，抗體包含在Fc區(qū)負(fù)責(zé)效應(yīng)子功能的突變，例如，一個(gè)或多個(gè)描述于以下文獻(xiàn)的突變：國際申請(qǐng)公開號(hào)WO 09/100309、WO 06/076594、WO 06/053301、WO 06/047350；以及WO 99/58572；美國專利號(hào)6,737,056和5,624,821，以及美國申請(qǐng)公開號(hào)US 2010/0166740和2006/0134709，其各自的內(nèi)容通過引用以其全文在此結(jié)合。“降低的效應(yīng)子功能”是指相比于對(duì)照(如具有野生型Fc區(qū)的多肽)，減少特定的效應(yīng)子功能(如ADCC或CDC)至少20％、至少30％或至少50％。

“阻斷性”抗體或“拮抗性”抗體或藥劑是抑制或降低其所結(jié)合的抗原的生物活性的一種抗體或藥劑，例如，抑制或減少PDL-1與PD-1相互作用或結(jié)合PD-1的能力的一種抗體或藥劑。在某個(gè)實(shí)施例中，阻斷性抗體或拮抗性抗體基本上或完全抑制抗原的生物學(xué)活性。理想的是，該生物活性被降低至少10％、20％、30％、50％、70％、80％、90％、95％，或約100％。

如在此使用的，術(shù)語“特異性結(jié)合”是指其中如通過本領(lǐng)域中的技術(shù)測(cè)定的，以診斷或治療相關(guān)的濃度例如通過競爭性ELISA或通過用BIACORE或KINEXA測(cè)定的KD的測(cè)量，特異性結(jié)合對(duì)的一個(gè)成員(如抗體)不顯著地結(jié)合到除了它的一個(gè)或多個(gè)特異性結(jié)合伴侶之外的分子的情況(即，交叉反應(yīng)性低于約25％、20％、15％、10％、或5％)。

如在此使用的，術(shù)語“MEDI4736”是指具有輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)的抗體，該輕鏈可變區(qū)包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列，該重鏈可變區(qū)包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列。MEDI4736進(jìn)一步被披露于國際申請(qǐng)公開號(hào)WO 2011/066389 A1和美國申請(qǐng)公共號(hào)2010/0028330，其各自的公開內(nèi)容通過引用以其全文在此結(jié)合。MEDI4736的Fc結(jié)構(gòu)域在IgG1重鏈的恒定結(jié)構(gòu)域中含有三重突變，該三重突變使與負(fù)責(zé)介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)的補(bǔ)體組分C1q和Fcγ受體的結(jié)合減少。MEDI4736特異性結(jié)合PDL-1并阻斷PDL-1與PD-1和CD80(B7.1)受體的結(jié)合。MEDI4736可以在體外解除PDL-1介導(dǎo)的對(duì)人T-細(xì)胞激活的抑制，并且通過T-細(xì)胞依賴性機(jī)制在異種移植物模型中抑制腫瘤生長。

用于在此提供的這些方法中的MEDI4736和其抗原結(jié)合片段包含重鏈和輕鏈或重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)。在具體實(shí)施例中，用于在此提供的這些方法中的MEDI4736或其抗原結(jié)合片段包含輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)，該輕鏈可變區(qū)包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列，該重鏈可變區(qū)包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列。在特定實(shí)施例中，用于在此提供的這些方法中的MEDI4736或其抗原結(jié)合片段包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中該重鏈可變區(qū)包含分別是SEQ ID NO：3、4、和5的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且其中該輕鏈可變區(qū)包含分別是SEQ ID NO：6、7、和8的CDR1、CDR2和CDR3序列。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠容易地鑒定對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言已知的喬西亞(Chothia)定義、Abm定義或其他CDR定義。在具體實(shí)施例中，用于在此提供的這些方法中的MEDI4736或其抗原結(jié)合片段包含如國際申請(qǐng)公開號(hào)WO 2011/066389中所披露的2.14H9OPT抗體的可變重鏈和可變輕鏈CDR序列，該專利的內(nèi)容通過引用以其全文在此結(jié)合。

術(shù)語“受試者”是指有待成為特定治療的接受者的任何動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物)，包括但不限于人類、非人類靈長動(dòng)物、嚙齒類等。典型地，術(shù)語“受試者”和“患者”在提及人類受試者時(shí)可以互換地使用。

術(shù)語“藥用組合物”是指一種呈關(guān)于允許活性成分的生物活性有效的這種形式的制劑，并且不包含對(duì)于該組合物將給予的受試者而言具有不可接受毒性的額外組分的制劑。這種組合物可以是無菌的。

術(shù)語例如“治療(treating或treatment或to treat)”是指治愈、減慢已診斷的病理狀況或病癥，減輕已診斷的病理狀況或病癥的癥狀，和/或停止診斷的病理狀況或病癥的進(jìn)展的預(yù)防性或防御性措施。因此，有治療需要的那些患者包括已經(jīng)診斷患有或懷疑患有所述病癥的那些。預(yù)防性(prophylactic或preventative)措施是指預(yù)防和/或延緩靶向病理狀況或病癥的發(fā)展的措施。因此，需要預(yù)防性(prophylactic或preventative)措施的那些包括具有患病癥的傾向的患者和病癥有待預(yù)防的那些患者。

II.拮抗劑

已發(fā)現(xiàn)PDL-1和PD-1的相互作用為T和B細(xì)胞提供了至關(guān)重要的負(fù)共刺激信號(hào)。在此描述的方法提供了給予PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑來治療HPV陰性癌癥的方法。PDL-1和PD-1的相互作用的拮抗劑是特異性結(jié)合PDL-1和/或PD-1并抑制PDL-1與PD-1相互作用或結(jié)合的能力(即PD-1與PDL-1相互作用或結(jié)合的能力)的拮抗劑。

特異性結(jié)合PD-1或PDL-1并抑制其相互作用的拮抗劑是已知的和/或可以使用本領(lǐng)域中已知的技術(shù)容易地被鑒定和制備。在一些實(shí)施例中，PDL-1和/或PD-1的拮抗劑增加對(duì)HPV陰性癌癥的免疫應(yīng)答。在一些實(shí)施例中，PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑是特異性結(jié)合PD-1和/或PDL-1的抗體或其抗原結(jié)合片段。確認(rèn)拮抗劑可以抑制PDL-1和PD-1相互作用的方法是已知的。例如，可以用來證明拮抗劑可以抑制PDL-1和PD-1的相互作用的某些測(cè)定法披露于WO 2012/145493，將其全文通過引用在此結(jié)合。

在此描述的方法還提供了給予PD-1拮抗劑來治療HPV陰性癌癥的方法。在一些實(shí)施例中，PD-1拮抗劑抑制PDL-1和PD-1的相互作用。在一些實(shí)施例中，PD-1拮抗劑是結(jié)合PD-1的抗體或其抗原結(jié)合片段。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑是包含IgG Fc區(qū)的Fc融合蛋白，該IgG Fc區(qū)稠合到一個(gè)或多個(gè)多肽如PDL-1的一部分、scFv、或結(jié)合PD-1的合成肽。某些PD-1拮抗劑被披露例如于WO 2012/145493中。

在一些實(shí)施例中，PD-1拮抗劑與抗體競爭結(jié)合PD-1，該抗體包含具有SEQ ID NO：29中所述序列的VL和具有SEQ ID NO：30中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑結(jié)合至與抗體相同的PD-1的表位，該抗體包含具有SEQ ID NO：29中所述序列的VL和具有SEQ ID NO：30中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：29中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：30中所述序列的VH。

在一些實(shí)施例中，PD-1拮抗劑與抗體競爭結(jié)合PD-1，該抗體包含具有在SEQ ID NO：31中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：32中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑結(jié)合至與抗體相同的PD-1的表位，該抗體包含具有在SEQ ID NO：31中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：32中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：31中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：32中所述序列的VH。

在一些實(shí)施例中，PD-1拮抗劑與抗體競爭結(jié)合PD-1，該抗體包含具有在SEQ ID NO：33中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：34中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑結(jié)合至與抗體相同的PD-1的表位，該抗體包含具有在SEQ ID NO：33中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：34中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：33中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：34中所述序列的VH。

在一些實(shí)施例中，PD-1拮抗劑與抗體競爭結(jié)合PD-1，該抗體包含具有在SEQ ID NO：35-38中任一個(gè)所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：39-44中任一個(gè)所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑結(jié)合至與抗體相同的PD-1的表位，該抗體包含具有在SEQ ID NO：35-38中任一個(gè)所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：39-44中任一個(gè)所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：35-38中任一個(gè)所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：39-44中任一個(gè)所述序列的VH。

在一些實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：35中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：39-44中任一個(gè)所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：35中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：39中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：35中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：40中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：35中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：41中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：35中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：42中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：35中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：43中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：35中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：44中所述序列的VH。

在一些實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：36中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：39-44中任一個(gè)所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：36中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：39中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：36中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：40中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：36中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：41中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：36中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：42中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：36中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：43中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：36中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：44中所述序列的VH。

在一些實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：37中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：39-44中任一個(gè)所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：37中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：39中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：37中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：40中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：37中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：41中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：37中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：42中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：37中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：43中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：37中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：44中所述序列的VH。

在一些實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：38中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：39-44中任一個(gè)所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：38中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：39中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：38中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：40中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：38中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：41中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：38中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：42中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：38中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：43中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：38中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：44中所述序列的VH。

在一些實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：35-38中任一個(gè)所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：39中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：35-38中任一個(gè)所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：40中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：35-38中任一個(gè)所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：41中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：35-38中任一個(gè)所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：42中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：35-38中任一個(gè)所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：43中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PD-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：35-38中任一個(gè)所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：44中所述序列的VH。

在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑與尼魯單抗(nivolumab)(例如，BMS-936558/MDX-1106/ONO-4538)競爭結(jié)合至PD-1。在其他實(shí)施例中，PD-1拮抗劑結(jié)合至與尼魯單抗相同的PD-1的表位。在特定實(shí)施例中，根據(jù)披露的方法使用的PD-1拮抗劑是尼魯單抗。參見，例如，布拉默(Brahmer)等人，臨床腫瘤學(xué)雜志(J.Clin.Oncol.)28：3167-3175(2010)；以及托帕利安(Topalian)等人，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Engl.J.Med.)28；366(26)：2443-54(2012)。

在一些實(shí)施例中，PD-1拮抗劑與pidilizumab單抗(例如，CT-011；治療技術(shù)公司(Curetech)/梯瓦制藥公司(Teva))競爭結(jié)合至PD-1。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑結(jié)合至與pidilizumab單抗相同的PD-1的表位。在特定實(shí)施例中，根據(jù)披露的方法使用的PD-1拮抗劑是pidilizumab單抗。參見，例如，伯杰(Berger)等人，臨床癌癥研究(Clin.Cancer Res.)14：3044-3051(2008)。

在一些實(shí)施例中，PD-1拮抗劑與lambrolizumab單抗(例如，MK-3475；默克公司(Merck))競爭結(jié)合至PD-1。在另外的實(shí)施例中，PD-1拮抗劑結(jié)合至與lambrolizumab單抗相同的PD-1的表位。在特定實(shí)施例中，根據(jù)披露的方法使用的PD-1拮抗劑是lambrolizumab單抗。參見，例如，哈米德(Hamid)等人，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Engl.J.Med.)11369(2)：134-44(2013)。

在此描述的方法還提供了給予PDL-1拮抗劑來治療HPV陰性癌癥的方法。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑抑制PDL-1和PD-1的相互作用。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑是結(jié)合PDL-1的抗體或其抗原結(jié)合片段。在另外的實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑是包含IgG Fc區(qū)的Fc融合蛋白，該IgG Fc區(qū)稠合到一個(gè)或多個(gè)多肽如PD-1的一部分、scFv、或結(jié)合PDL-1的合成肽。

在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑與MEDI4736(米迪繆尼有限公司(MedImmune)/阿斯利康有限公司(AstraZeneca))競爭結(jié)合至PDL-1。在另外的實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑結(jié)合至與MEDI4736相同的PDL-1的表位。在特定實(shí)施例中，根據(jù)所披露的方法使用的PDL-1拮抗劑是MEDI4736。

例如，某些其他PDL-1拮抗劑被披露于WO 2012/145493中。

在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑與抗體競爭結(jié)合PDL-1，該抗體包含具有在SEQ ID NO：9中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：10中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑結(jié)合至與抗體相同的PDL-1的表位，該抗體包含具有在SEQ ID NO：9中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：10中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：9中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：10中所述序列的VH。

在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑與抗體競爭結(jié)合PDL-1，該抗體包含具有在SEQ ID NO：11中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：12中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑結(jié)合至與抗體相同的PDL-1的表位，該抗體包含具有在SEQ ID NO：11中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：12中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：11中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：12中所述序列的VH。

在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑與抗體競爭結(jié)合PDL-1，該抗體包含具有在SEQ ID NO：13中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：14中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑結(jié)合至與抗體相同的PDL-1的表位，該抗體包含具有在SEQ ID NO：13中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：14中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：13中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：14中所述序列的VH。

在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑與抗體競爭結(jié)合PDL-1，該抗體包含具有在SEQ ID NO：15中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：16中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑結(jié)合至與抗體相同的PDL-1的表位，該抗體包含具有在SEQ ID NO：15中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：16中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：15中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：16中所述序列的VH。

在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑與抗體競爭結(jié)合PDL-1，該抗體包含具有在SEQ ID NO：45中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：46中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑結(jié)合至與抗體相同的PDL-1的表位，該抗體包含具有在SEQ ID NO：45中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：46中所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：45中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：46中所述序列的VH。

在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑與抗體競爭結(jié)合PDL-1，該抗體包含具有在SEQ ID NO：17-22中任一個(gè)所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：23-28中任一個(gè)所述序列的VH。在另外的實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑結(jié)合至與抗體相同的PDL-1的表位，該抗體包含具有在SEQ ID NO：17-22中任一個(gè)所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：23-28中任一個(gè)所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：17-22中任一個(gè)所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：23-28中任一個(gè)所述序列的VH。

在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：17中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：23-28中任一個(gè)所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：17中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：23中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：17中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：24中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：17中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：25中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：17中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：26中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：17中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：27中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：17中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：28中所述序列的VH。

在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：18中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：23-28中任一個(gè)所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：18中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：23中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：18中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：24中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：18中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：25中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：18中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：26中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：18中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：27中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：18中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：28中所述序列的VH。

在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：19中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：23-28中任一個(gè)所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：19中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：23中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：19中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：24中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：19中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：25中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：19中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：26中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：19中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：27中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：19中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：28中所述序列的VH。

在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：20中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：23-28中任一個(gè)所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：20中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：23中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：20中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：24中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：20中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：25中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：20中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：26中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：20中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：27中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：20中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：28中所述序列的VH。

在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：21中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：23-28中任一個(gè)所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：21中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：23中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：21中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：24中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：21中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：25中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：21中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：26中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：21中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：27中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：21中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：28中所述序列的VH。

在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：22中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：23-28中任一個(gè)所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：22中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：23中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：22中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：24中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：22中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：25中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：22中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：26中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：22中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：27中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包括具有在SEQ ID NO：22中所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：28中所述序列的VH。

在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：17-22中任一個(gè)所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：23中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：17-22中任一個(gè)所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：24中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：17-22中任一個(gè)所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：25中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：17-22中任一個(gè)所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：26中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：17-22中任一個(gè)所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：27中所述序列的VH。在一些實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑包含具有在SEQ ID NO：17-22中任一個(gè)所述序列的VL和具有在SEQ ID NO：28中所述序列的VH。

在另外的實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑與BMS-936559(阿卡(aka)MDX-1105；百時(shí)美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb))競爭結(jié)合至PDL-1。在另外的實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑結(jié)合至與BMS-936559相同的PDL-1的表位。在特定實(shí)施例中，根據(jù)所披露的方法使用的PDL-1拮抗劑是BMS-936559。參見，例如，布拉默(Brahmer)等人，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Engl.J.Med.)366：2455-2465(2012)。

在另外的實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑與MPDL-3280A(阿卡(aka)Rg7446，基因泰克公司(Genentech)/羅氏制藥公司(Roche))競爭結(jié)合至PDL-1。在另外的實(shí)施例中，PDL-1拮抗劑結(jié)合至與MPDL-3280A相同的PDL-1的表位。在特定實(shí)施例中，根據(jù)所披露的方法使用的PDL-1拮抗劑是MPDL-3280A。參見，例如，陳(Chen)D.，腫瘤學(xué)年鑒(Ann Oncol.)24(增刊1)：i7(2013)。

III.使用PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑治療的方法

如在此所證明和描述的，PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑(包括，例如，MEDI4736)是在治療性治療方法(包括HPV陰性癌癥的治療)中是有用的。在某些實(shí)施例中，拮抗劑可(例如，在體內(nèi)方法中)用于抑制HPV陰性腫瘤的生長、誘導(dǎo)HPV陰性腫瘤細(xì)胞的分化、抑制HPV陰性腫瘤的轉(zhuǎn)移、減少HPV陰性腫瘤體積、和/或降低HPV陰性腫瘤的致腫瘤性。

確定癌癥是否是HPV陽性或HPV陰性的方法是已知的。

在一些實(shí)施例中，HPV陰性癌癥是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)。

在某些方面中，呈現(xiàn)患有HPV陰性癌癥的患者被給予PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如，抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(例如，MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段。PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如，抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(例如，MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段可僅給予一次或在仍然為患者提供益處時(shí)偶爾給予。在另外的方面中，該患者被給予另外的后繼劑量?？梢匀Q于該患者的年齡、體重、臨床評(píng)價(jià)、腫瘤負(fù)荷和/或其他因素(包括主治醫(yī)生的判斷)，在不同時(shí)間間隔下給予后續(xù)劑量。

劑量之間的間隔可以是每兩周。劑量之間的間隔可以是每三周。劑量之間的間隔可以是每兩個(gè)月(例如，在維持階段過程中)。

給藥間隔還可以是約每14天或約每21天。在一些實(shí)施例中，“約”每14天或“約”每21天指示14天+/-2天或21天+/-2天。在一些實(shí)施例中，PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑(例如，抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段)的給予是大約每14天至21天。

在一些實(shí)施例中，向患者給予至少兩個(gè)劑量的PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施例中，可以向該患者給予至少三個(gè)劑量、至少四個(gè)劑量、至少五個(gè)劑量、至少六個(gè)劑量、至少七個(gè)劑量、至少八個(gè)劑量、至少九個(gè)劑量、至少十個(gè)劑量或至少十五個(gè)劑量或更多。在一些實(shí)施例中，在兩周治療周期內(nèi)、在四周治療周期內(nèi)、在六周治療周期內(nèi)、在八周治療周期內(nèi)、在十二周治療周期內(nèi)、在二十四周治療周期內(nèi)或在一年或更長治療周期內(nèi)給予PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施例中，在三周治療周期內(nèi)、在六周治療周期內(nèi)、在九周治療周期內(nèi)、在十二周治療周期內(nèi)、在二十四周治療周期內(nèi)、或在一年或更長治療周期內(nèi)給予PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施例中，在兩個(gè)月治療周期內(nèi)、在四個(gè)月治療周期內(nèi)、在六個(gè)月或更長治療周期內(nèi)(如在維持階段期間內(nèi))給予PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段。

向患者給予的PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段的量將取決于各種參數(shù)，例如患者的年齡、體重、臨床評(píng)估、腫瘤負(fù)荷和/或其他因素，包括主治醫(yī)師的判斷。

在某些方面中，該患者被給予一個(gè)或多個(gè)劑量的PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量為約0.1mg/kg。在某些方面中，該患者被給予一個(gè)或多個(gè)劑量的PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量為約0.3mg/kg。在某些方面中，該患者被給予一個(gè)或多個(gè)劑量的PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量為約1mg/kg。在某些方面中，該患者被給予一個(gè)或多個(gè)劑量的PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量為約3mg/kg。在某些方面中，該患者被給予一個(gè)或多個(gè)劑量的PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量為約10mg/kg。在某些方面中，該患者被給予一個(gè)或多個(gè)劑量的PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量為約15mg/kg。

在某些方面中，該患者被給予至少兩個(gè)劑量的PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量為約0.1mg/kg。在某些方面中，該患者被給予至少兩個(gè)劑量的PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量為約0.3mg/kg。在某些方面中，該患者被給予至少兩個(gè)劑量的PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量為約1mg/kg。在某些方面中，該患者被給予至少兩個(gè)劑量的PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量為約3mg/kg。在某些方面中，該患者被給予至少兩個(gè)劑量的PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量為約10mg/kg。在某些方面中，該患者被給予至少兩個(gè)劑量的PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量為約15mg/kg。在一些實(shí)施例中，相隔約兩周給予該至少兩個(gè)劑量。在一些實(shí)施例中，相隔約三周給予該至少兩個(gè)劑量。

在某些方面中，該患者被給予至少三個(gè)劑量的PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量為約0.1mg/kg。在某些方面中，該患者被給予至少三個(gè)劑量的PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量為約0.3mg/kg。在某些方面中，該患者被給予至少三個(gè)劑量的PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量為約1mg/kg。在某些方面中，該患者被給予至少三個(gè)劑量的PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量為約3mg/kg。在某些方面中，該患者被給予至少三個(gè)劑量的PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量為約10mg/kg。在某些方面中，該患者被給予至少三個(gè)劑量的PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該劑量為約15mg/kg。在一些實(shí)施例中，相隔約兩周給予該至少三個(gè)劑量。在一些實(shí)施例中，相隔約三周給予該至少三個(gè)劑量。

在某些方面中，根據(jù)在此提供的方法，PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑(例如，抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段)的給予是通過腸胃外給藥。例如，PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑，例如，抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段可通過靜脈內(nèi)輸注或通過皮下注射來給予。在一些實(shí)施例中，該給予是通過靜脈內(nèi)輸注。

在某些方面中，根據(jù)在此提供的方法，PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑(例如，抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段)是與另外的癌癥療法組合或結(jié)合給予的。此類療法包括，但不限于化學(xué)治療劑如威羅菲尼、埃羅替尼、阿法替尼、西妥昔單抗、卡鉑、貝伐單抗、埃羅替尼或培美曲塞或其他化學(xué)治療劑，以及輻射或任何其他抗癌治療。

在此提供的這些方法可以減小腫瘤尺寸、延遲腫瘤生長或維持穩(wěn)定狀態(tài)。在某些方面中，基于適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析，該腫瘤尺寸的減小可以是顯著的。可以通過與基線處的患者腫瘤的尺寸、針對(duì)預(yù)期的腫瘤尺寸、針對(duì)基于大的患者群體的預(yù)期的腫瘤尺寸或針對(duì)對(duì)照群體的腫瘤尺寸進(jìn)行比較來測(cè)量腫瘤尺寸的減小。在本文提供的某些方面，PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑(例如，抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段)的給予可以使腫瘤尺寸減小至少25％。在本文提供的某些方面，PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑(例如，抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段)的給予可以在第一次治療的約6周內(nèi)使腫瘤尺寸減小至少25％。在本文提供的某些方面，PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑(例如，抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段)的給予可以在第一次治療的約12周內(nèi)使腫瘤尺寸減小至少25％。在本文提供的某些方面，PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑(例如，抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段)的給予可以在第一次治療的約18周內(nèi)使腫瘤尺寸減小至少25％。

在某些方面中，使用在此提供的這些方法，即，給予PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑(例如，抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段)可以在第一次治療的6周內(nèi)、7周內(nèi)、8周內(nèi)、9周內(nèi)、10周內(nèi)、12周內(nèi)、16周內(nèi)、20周內(nèi)、24周內(nèi)、28周內(nèi)、32周內(nèi)、36周內(nèi)、40周內(nèi)、44周內(nèi)、48周內(nèi)或52周內(nèi)使腫瘤尺寸減小。

在此提供的這些方法可以減弱或延遲腫瘤生長。在一些方面中，該減小或延遲可以是統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的?？梢酝ㄟ^與基線處的患者腫瘤的生長、針對(duì)預(yù)期的腫瘤生長、針對(duì)基于大的患者群體的預(yù)期的腫瘤生長或針對(duì)對(duì)照群體的腫瘤生長進(jìn)行比較來測(cè)量腫瘤生長的減少。

在某些方面中，患者實(shí)現(xiàn)了疾病控制(DC)。疾病控制可以是完全應(yīng)答(CR)、部分應(yīng)答(PR)或穩(wěn)定疾病(SD)。

“完全應(yīng)答”(CR)是指所有病灶消失，無論可測(cè)量的或不可測(cè)量的，并且沒有新的病灶?？梢允褂米缘谝淮斡涊d之日起不小于四周的重復(fù)連續(xù)評(píng)價(jià)來獲得確認(rèn)。新的不可測(cè)量的病灶排除CR。

“部分應(yīng)答”(PR)是指相對(duì)于基線，腫瘤負(fù)荷減小≥50％。可以使用自第一次記載之日起至少4周的連續(xù)重復(fù)評(píng)價(jià)來獲得確認(rèn)。

“進(jìn)展性疾病”(PD)是指相對(duì)于所記錄的最小值(最低點(diǎn))，腫瘤負(fù)荷增加≥25％?？梢酝ㄟ^自第一次記載之日起至少4周的連續(xù)重復(fù)評(píng)價(jià)來獲得確認(rèn)。新的不可測(cè)量的病灶沒有定義PD。

“穩(wěn)定疾病”(SD)是指不滿足CR、PR或PD的標(biāo)準(zhǔn)。

在某些方面中，PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑(例如，抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段)的給予可增加無進(jìn)展存活期(PFS)。

在某些方面中，PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑(例如，抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)或抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合片段)的給予可增加總體存活期(OS)。

在一些實(shí)施例中，該患者先前已經(jīng)接受了用至少一種化學(xué)治療劑進(jìn)行的治療。在一些實(shí)施例中，該患者先前已經(jīng)接受了用至少兩種化學(xué)治療劑進(jìn)行的治療。該化學(xué)治療劑可以是例如并且不限于威羅菲尼、埃羅替尼、阿法替尼、西妥昔單抗、卡鉑、貝伐單抗、埃羅替尼和/或培美曲塞。

在一些實(shí)施例中，該腫瘤是至少一種化學(xué)治療劑難治愈的或該腫瘤對(duì)至少一種化學(xué)治療劑有抗性。在一些實(shí)施例中，該腫瘤是至少兩種化學(xué)治療劑難治愈的或該腫瘤對(duì)至少兩種化學(xué)治療劑有抗性。該腫瘤可能是以下各項(xiàng)中的一種或多種難治愈的或該腫瘤對(duì)以下各項(xiàng)中的一種或多種有抗性：例如并且不限于威羅菲尼、埃羅替尼、阿法替尼、西妥昔單抗、卡鉑、貝伐單抗、埃羅替尼和/或培美曲塞。

在一些實(shí)施例中，在給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段之前，該患者具有0或1的東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)(奧肯(Oken)MM等人，美國臨床腫瘤學(xué)雜志，5：649-55(1982))行為狀態(tài)。

在一些實(shí)施例中，在給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段之前，該患者具有0或1的東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)(奧肯(Oken)MM等人，美國臨床腫瘤學(xué)雜志，5：649-55(1982))行為狀態(tài)。

如在此所討論的，在一些實(shí)施例中，PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑是MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施例中，給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段可以產(chǎn)生希望的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。可以使用“曲線下面積”(AUC)來評(píng)估總藥物暴露?！癆UC(τ)”是指直到給藥周期結(jié)束的AUC，而“AUC(inf)”是指直到無窮時(shí)間的AUC。該給予可以產(chǎn)生約100至約2,500d·μg/mL的AUC(τ)。該給予可以產(chǎn)生約15μg/mL至約350μg/mL的觀察到的最大濃度(Cmax)。MEDI4736或其抗原結(jié)合片段的半衰期可以是約5天至約25天。另外，MEDI4736或其抗原結(jié)合片段的清除率可以是約1-10毫升/天/千克。

如在此所討論的，在一些實(shí)施例中，PDL-1/PD-1相互作用的拮抗劑是抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)。在一些實(shí)施例中，抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(例如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)的給予可以使游離PDL-1水平降低。游離PDL-1是指沒有結(jié)合的PDL-1(例如，通過MEDI4736)。在一些實(shí)施例中，PDL-1水平被降低至少80％。在一些實(shí)施例中，PDL-1水平被降低至少90％。在一些實(shí)施例中，PDL-1水平被降低至少95％。在一些實(shí)施例中，PDL-1水平被降低至少99％。在一些實(shí)施例中，在給予抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)后，PDL-1水平被消除。在一些實(shí)施例中，例如與給予抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)之前的PDL-1水平的增長率相比，給予抗PDL-1抗體或其抗原結(jié)合片段(如MEDI4736或其抗原結(jié)合片段)使PDL-1水平的增長率減小。

實(shí)例

實(shí)例1：患者與方法

(a)受試者

本研究中的受試者被要求是18周歲或更年長的，患有標(biāo)準(zhǔn)療法難治愈或?qū)Υ瞬淮嬖跇?biāo)準(zhǔn)療法的晚期惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌(RCC)、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)或結(jié)腸直腸癌(CRC)。在研究的劑量-擴(kuò)展階段中的受試者將是患有標(biāo)準(zhǔn)療法難治愈或?qū)Υ瞬淮嬖跇?biāo)準(zhǔn)療法的晚期惡性黑色素瘤、NSCLC或CRC的成年人。在劑量-擴(kuò)展階段中的另外受試者患有NSCLC(鱗狀細(xì)胞癌)、肝細(xì)胞癌(HCC)、三陰性乳癌(TNBC)、胰腺癌、GI癌、黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤或頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)。這些癌癥必須被組織學(xué)上或細(xì)胞學(xué)上確認(rèn)。這些受試者被要求具有0或1的東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)狀態(tài)以及適當(dāng)?shù)钠鞴俸凸撬韫δ堋＿m當(dāng)?shù)钠鞴俸凸撬韫δ鼙欢x為：血紅蛋白≥9g/dL；絕對(duì)嗜中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1,500/mm³；淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥800/mm³；血小板計(jì)數(shù)≥100,000/mm³；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)≤2.5×慣例的正常值上限(ULN)；膽紅素≤1.5×ULN，除了在受試者患有記載的或猜想的吉耳伯氏病(Gilbert’s disease)的情況下(對(duì)于這些受試者，膽紅素必須≤5×ULN)；如通過Cockcroft-Gault方程或通過24小時(shí)尿收集用于確定肌酸酐清除率所確定，肌酸酐清除率≥50mL/min。

如果受試者具有活動(dòng)性自身免疫疾病、先前抗PD-1或抗PDL-1療法或先前嚴(yán)重或持續(xù)的免疫相關(guān)不良事件(irAE)，他們不能參與。受試者不容許對(duì)于癌癥治療具有任何同時(shí)的化學(xué)療法、免疫療法、生物或激素療法，但允許對(duì)于非癌癥相關(guān)的病狀同時(shí)使用激素(例如，對(duì)于糖尿病和激素替代療法使用胰島素)。

(b)研究設(shè)計(jì)

該研究是多中心、開放標(biāo)記、1期、首次在人體內(nèi)的劑量-遞增和劑量-擴(kuò)展研究，其中通過向癌癥患者靜脈內(nèi)(IV)輸注來給予多個(gè)劑量的MEDI4736。以0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg和15mg/kg劑量給予MEDI4736。研究流程圖被示于圖1中。給藥的第一天被認(rèn)為是第1天，并且疾病評(píng)價(jià)發(fā)生在6周、12周和16周之后，并且然后每8周進(jìn)行疾病評(píng)價(jià)。

使用0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg劑量的給藥，每2周(Q2W)(+/-2天)向不同組給予來進(jìn)行劑量-遞增。

通過在15mg/kg下每3周(Q3W)給予來進(jìn)行單獨(dú)的劑量-遞增。然后使用在該劑量-遞增中鑒定的最大耐受劑量(MTD)或最佳生物劑量(OBD)來進(jìn)行擴(kuò)展階段。

劑量遞增

在該劑量-遞增階段中，作為在4小時(shí)內(nèi)給出的0.1mg/kg輸注，向第一組中的所有受試者給予第一次劑量的MEDI4736。在60分鐘內(nèi)Q2W給出第一組的隨后輸注(第二次劑量和第三次劑量等)。隨后組的劑量是作為60分鐘IV輸注Q2W給予的0.3mg/kg、1.0mg/kg、3.0mg/kg或10mg/kg。對(duì)于初始的劑量遞增的劑量組的概述被提供于以下表1中。還在Q3W下給予15mg/kg的另外劑量。

表1：Q2W給藥方案

隨著Q2W劑量遞增方案中的所有組完成，開始使用Q3W方案的單獨(dú)劑量遞增，并且基于可獲得的安全性、PK/藥物代謝動(dòng)力學(xué)和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行高達(dá)15mg/kg Q3W的劑量給予。Q3W遞增中的起始劑量是對(duì)于最佳生物劑量(OBD)(或如果沒有鑒定OBD，則是所測(cè)試的最高劑量)的等效給藥率(以平均毫克/千克/周計(jì))。

該劑量-遞增階段中的受試者繼續(xù)治療直到確認(rèn)的PD、替代癌癥療法開始、不可接受的毒性或其他中斷治療的原因出現(xiàn)。在實(shí)現(xiàn)確認(rèn)的疾病控制(DC)的那些受試者中，治療可以繼續(xù)直到DC確認(rèn)之日之后的6個(gè)月。DC將包括具有3個(gè)月或更多個(gè)月持續(xù)時(shí)間的穩(wěn)定疾病(SD)、部分應(yīng)答(PR)和完全應(yīng)答(CR)。

劑量擴(kuò)展

在Q2W和Q3W下完成劑量遞增之后，選擇用于該擴(kuò)展階段的劑量方案。登記在劑量擴(kuò)展組中的受試者將接受最大耐受劑量(MTD)、最佳生物劑量(OBD)或如果沒有確定MTD或OBD則在劑量遞增過程中評(píng)估的最高劑量下的MEDI4736，該MEDI4736作為選擇的劑量和頻率下的IV輸注給出。實(shí)現(xiàn)疾病控制(DC)的受試者將繼續(xù)治療并且然后進(jìn)入維持周期。在維持周期過程中的任何時(shí)間下出現(xiàn)進(jìn)展性疾病(PD)跡象時(shí)，將作為IV輸注重新給予MEDI4736直到出現(xiàn)確認(rèn)的PD或其他中斷MEDI4736的原因。

維持周期

在該遞增或擴(kuò)展階段過程中實(shí)現(xiàn)疾病控制(DC)的受試者進(jìn)入維持周期，在該維持周期中治療可以繼續(xù)直到DC確認(rèn)之日之后的六個(gè)月。

在維持周期過程中，每2個(gè)月作為IV輸注給予MEDI4736持續(xù)6個(gè)月。在第2個(gè)月、第4個(gè)月和第6個(gè)月時(shí)將進(jìn)行受試者的體格檢查。在每2個(gè)月給藥的6個(gè)月周期之后，中斷MEDI4736。在出現(xiàn)進(jìn)展性疾病(PD)跡象時(shí)，在Q2W或Q3W時(shí)間表下作為IV輸注重新給予MEDI4736直到確認(rèn)的PD、替代癌癥療法開始、不可接受的毒性、知情同意書撤回或其他中斷治療的原因出現(xiàn)，持續(xù)最長2年。

(c)藥物代謝動(dòng)力學(xué)、抗腫瘤和安全性評(píng)價(jià)

在Q2W劑量-遞增階段過程中使用驗(yàn)證的免疫測(cè)定來進(jìn)行血清中的MEDI4736濃度的測(cè)量。在Q2W劑量-遞增階段過程中，根據(jù)以下時(shí)間表收集用于藥物代謝動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)以及用于可溶性PDL-1(sPDL-1)濃度的血液樣品：

·第一次劑量：第1天給藥前、輸注結(jié)束(EOI)和在EOI之后3小時(shí)、以及第2天、第3天、第5天和第10天(+/-1天)。在第一次研究受試者的初始4小時(shí)輸注過程中取得在輸注開始之后2小時(shí)處的另外樣品。

·第二次劑量：給藥前、EOI、EOI之后3小時(shí)、以及第8天。

·隨后的僅偶數(shù)次劑量：給藥前和EOI。

·在中斷或最后一次劑量時(shí)，應(yīng)該在最后一次劑量之后14天、30天、2個(gè)月和3個(gè)月時(shí)抽取藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)樣品。

對(duì)于Q3W給藥，在與Q2W給藥相同的時(shí)間表下進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)，除了還在第一次劑量之后第15天時(shí)收集血液樣品之外。在該劑量-擴(kuò)展階段過程中，每兩個(gè)月進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)(第1天給藥前和EOI)。另外，在中斷或最后一次劑量時(shí)，在最后一次劑量之后14天、30天、2個(gè)月和3個(gè)月時(shí)抽取藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)樣品。在維持階段過程中，在第14天和第30天(+/-3天)并且在第2個(gè)月、第4個(gè)月和第6個(gè)月(+/-1周)時(shí)進(jìn)行sPDL-1的藥物代謝動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)和評(píng)估。

在第1天(輸注前)并且在Q2W劑量-遞增階段過程中的劑量2之后的所有劑量下評(píng)價(jià)(并且將繼續(xù)評(píng)價(jià))抗藥物抗體(ADA)的存在。將根據(jù)與Q3W劑量-遞增和劑量-擴(kuò)展階段中相同的時(shí)間表評(píng)價(jià)ADA。在維持階段過程中，將在第6個(gè)月(+/-1周)時(shí)評(píng)價(jià)ADA。

在Q2W劑量-遞增階段中，在篩選(第-28天至第-1天)過程中和在第7周時(shí)進(jìn)行(并且將繼續(xù)進(jìn)行)腫瘤評(píng)價(jià)。用與Q3W劑量-遞增階段和劑量-擴(kuò)展階段中相同的時(shí)間安排進(jìn)行腫瘤評(píng)價(jià)。腫瘤評(píng)價(jià)可以包括以下評(píng)估：體格檢查(如果適用的話使用皮膚病灶的照片和測(cè)量值)、胸、腹和骨盆的CT或MRI掃描以及大腦的CT或MRI掃描。僅在篩選時(shí)或如果受試者是神經(jīng)學(xué)癥狀的話，進(jìn)行大腦的計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)或MRI掃描。在維持階段過程中，在第2個(gè)月、第4個(gè)月和第6個(gè)月(+/-1周)時(shí)進(jìn)行腫瘤評(píng)價(jià)。

在擴(kuò)展階段過程中，還在篩選(第-28天至第-1天)過程中和在第7周時(shí)進(jìn)行腫瘤活組織檢查。

抗腫瘤活性的評(píng)價(jià)是基于免疫相關(guān)客觀應(yīng)答率(ORR)、免疫相關(guān)疾病控制率(DCR)、免疫相關(guān)應(yīng)答持續(xù)時(shí)間(DR)、免疫相關(guān)無進(jìn)展存活期(PFS)以及總體存活期(OS)。免疫相關(guān)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)(吳克(Wolchok)等人，臨床癌癥研究(Clin Cancer Res.)15：7412-20(2009))被用來確定腫瘤應(yīng)答。

該ORR被定義為具有確認(rèn)的完全應(yīng)答(CR)或確認(rèn)的部分應(yīng)答(PR)的受試者比例。確認(rèn)的應(yīng)答是在初始記載應(yīng)答之后持續(xù)重復(fù)成像研究≥4周的那些。該DCR被定義為具有CR、PR或穩(wěn)定疾病(SD)的受試者比例(實(shí)現(xiàn)SD的受試者如果他們維持SD≥3個(gè)月將被包括在該DCR中)。使用確切概率法來評(píng)估ORR和DCR的95％置信區(qū)間(CI)。該應(yīng)答持續(xù)時(shí)間(DR)是從第一次記載客觀應(yīng)答到第一次記載疾病進(jìn)展的持續(xù)時(shí)間。從用MEDI4736治療開始直到記載由于任何原因引起的確認(rèn)的免疫相關(guān)疾病進(jìn)展或死亡(無論何者首先出現(xiàn))來測(cè)量無進(jìn)展存活期(PFS)。總體存活期(OS)是從用MEDI4736治療開始直到死亡的時(shí)間。

在給予MEDI4736之后監(jiān)測(cè)不良事件。其他評(píng)價(jià)包括體格檢查、生命體征監(jiān)測(cè)和實(shí)驗(yàn)室測(cè)量。

實(shí)例2：結(jié)果

(a)登記和基線特征

在Q2W劑量-遞增階段中給予0.1mg/kg、0.3mg/kg或1mg/kgMEDI4736的受試者的基線特征被提供于以下表2中。

表2：用于Q2W給藥的人口統(tǒng)計(jì)

(b)藥物代謝動(dòng)力學(xué)

由在Q2W劑量-遞增階段中以0.1mg/kg和0.3mg/kg給予MEDI4736得到的藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)被概述于圖3中。MEDI4736在較低劑量下表現(xiàn)出非線性PK，但對(duì)于劑量≥1.0mg/kg Q2W是線性PK。參見圖4。MEDI4736還顯示劑量依賴性靶標(biāo)結(jié)合增加，這與MEDI4736與PDL-1的結(jié)合一致。基于使用pK數(shù)據(jù)和可溶性PDL-1的測(cè)量值的計(jì)算，用劑量≥0.3mg/kg Q2W實(shí)現(xiàn)了顯著的靶標(biāo)占有，并且在劑量≥3mg/kg Q2W下預(yù)期接近完全飽和。參見圖5。

(c)功效

在所有劑量水平下觀察到腫瘤收縮，包括在經(jīng)過多次預(yù)先治療的患者中和在具有巨大腫瘤負(fù)荷的患者中。活性是明顯快速(6周)并且是持久的。在接受少至0.1mg/kg Q2W的患者中觀察到部分應(yīng)答(PR)和穩(wěn)定疾病(SD)。參見圖6和下表3。

另外，在接受高達(dá)10mg/kg Q2W的患者中，腫瘤負(fù)荷減小多達(dá)83％。參見圖6-8。例如，接受0.3mg/kg的一個(gè)NSCLC腺癌患者(1351901004)顯示6周之后腫瘤負(fù)荷減小31％并且23周之后腫瘤負(fù)荷減小71％。在一個(gè)受試者中使用預(yù)防類固醇，并且看起來沒有影響臨床活性。

在劑量-擴(kuò)展階段中，最初在患有非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤和胰腺癌的受試者中觀察到臨床活性。在患有非小細(xì)胞肺癌(非鱗狀)、胰腺癌、GI癌、黑色素瘤和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的受試者中觀察到穩(wěn)定疾病(在12周時(shí))。

(d)安全性和抗藥物抗體

MEDI4736通常是耐受良好的。沒有觀察到肺炎、結(jié)腸炎(任何等級(jí)的)或高血糖。另外，沒有觀察到治療相關(guān)的等級(jí)≥3的事件，并且沒有觀察到劑量限制性毒性。

在0.1mg/kg至3mg/kg的劑量范圍內(nèi)觀察到ADA發(fā)生率極低。具體來說，接受0.1mg/kg至1mg/kg劑量范圍的給藥的15個(gè)患者中僅有1個(gè)測(cè)試為ADA陽性，具有PK/PD含義。

(e)討論

本研究證明了MEDI4736具有有利的pK特性并且通常是耐受良好的。另外，MEDI4736在治療腫瘤(包括黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌)中是有效的，然而產(chǎn)生低發(fā)生率的ADA。

實(shí)例3：HPV狀態(tài)和治療功效的相關(guān)性

已顯示幾個(gè)抗體治療的功效與抗原表達(dá)水平相關(guān)聯(lián)。例如，赫賽汀(Herceptin)(曲妥單抗)與HER2蛋白結(jié)合，并且使用的藥效試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示有益的治療效果在很大程度上僅限于具有最高HER2蛋白表達(dá)水平的患者。HER2過量表達(dá)的程度被認(rèn)為是治療效果的預(yù)測(cè)因子，并且被特別指定為用于過量表達(dá)HER2的癌癥。

在HPV陽性腫瘤中已經(jīng)觀察到PD-1和PDL-1的水平增加。因此，對(duì)MEDI4736在治療HPV陽性和HPV陰性腫瘤中的功效進(jìn)行了檢查，以確定HPV陽性腫瘤狀態(tài)是否是治療效果的預(yù)測(cè)因子。在這些實(shí)驗(yàn)中，確定了12例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)腫瘤的HPV狀態(tài)。12例患者中的4例患有HPV陽性腫瘤，且12例患者中的8例患有HPV陰性腫瘤。也評(píng)估了PDL-1狀態(tài)。12名受試者中的2名是PDL-1陽性，且8名受試者是PDL-1陰性(2名受試者的的PDL-1狀態(tài)沒有獲得)。

在使用MEDI4736治療前和在治療后的6周、12周和18周測(cè)量了腫瘤尺寸。結(jié)果示于圖9A和9B中。在給予10mg/kg Q2W的MEDI4736后，在12名受試者中的4名中觀察到腫瘤縮小。在所有4例這些患者中，腫瘤縮小至少25％。那些患者中，2例是PDL-1陽性，1例是PDL-1陰性，且第四例的PDL-1狀態(tài)是未知的。另外，在3/19(15.8％)的受試者中觀察到完全應(yīng)答(CR)和部分應(yīng)答(PR)，在PDL-1陽性的患者中的百分比甚至更高(2/3；66.7％)。圖10總結(jié)了使用MEDI4736治療的受試者的應(yīng)答(包括24個(gè)月的隨訪)。因此，MEDI4736在治療PDL-1陽性腫瘤中是有效的。然而，出乎意料地，響應(yīng)于MEDI4736治療而縮小的所有4例腫瘤均是HPV陰性。因此，MEDI4736在治療HPV陰性腫瘤中是有效的，盡管HPV陰性腫瘤與MEDI4736抗原PDL-1的較低水平相關(guān)。

***

本領(lǐng)域技術(shù)人員僅僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)即可識(shí)別出或能夠確定在此描述的本披露內(nèi)容的具體方面的許多等效物。此類等效物意圖由以下權(quán)利要求書涵蓋。

在此引用不同的公開，這些公開的披露內(nèi)容通過引用以其全文結(jié)合。

盡管出于清晰理解的目的已經(jīng)借助于說明和實(shí)例相當(dāng)詳細(xì)地描述了前述發(fā)明，但顯而易見可以在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)實(shí)踐某些變化和修改。

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SEQ ID NO：22

＞W(wǎng)O 2012/14549386來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列86

DIQLTQSPSILSASVGDRVTITCRASSSVSYIYWFQQKPGKAPKPLIYATFNLASGVPSRFSGSGSGTSYTLTISSLQPEDFATYYCQQWSNNPLTFGQGTKVEIK

SEQ ID NO：23

＞W(wǎng)O 2012/145493_90來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列90

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFPDYYMNWVRQAPGQGLEWMGDIDPNYGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGALTDWGQGTMVTVSS

SEQ ID NO：24

＞W(wǎng)O 2012/145493_91來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列91

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFPDYYMNWVRQAPGQSLEWMGDIDPNYGGTNYNQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGALTDWGQGTMVTVSS

SEQ ID NO：25

＞W(wǎng)O 2012/145493_92來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列92

EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFPDYYMNWVRQAPGQSLEWMGDIDPNYGGTNYNQKFQGRVTMTVDRSSSTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGALTDWGQGTMVTVSS

SEQ ID NO：26

＞W(wǎng)O 2012/145493_93來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列93

EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGYTFPDYYMNWVRQAPGKGLEWVGDIDPNYGGTTYAASVKGRFTISVDRSKSIAYLQMSSLKTEDTAVYYCTRGALTDWGQGTMVTVSS

SEQ ID NO：27

＞W(wǎng)O 2012/145493_94來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列94

EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGYTFPDYYMNWVRQAPGKGLEWVGDIDPNYGGTTYNASVKGRFTISVDRSKSIAYLQMSSLKTEDTAVYYCARGALTDWGQGTMVTVSS

SEQ ID NO：28

＞W(wǎng)O 2012/145493_95來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列95

EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGYTFPDYYMNWVRQAPGKGLEWVGDIDPNYGGTTYNQSVKGRFTISVDRSKSIAYLQMSSLKTEDTAVYYCARGALTDWGQGTMVTVSS

SEQ ID NO：29

＞W(wǎng)O 2012/145493_11來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列11

DIQMTQFPSSLCASQGGKVTVTCKASQDINNYMAWYQHKPGKGPRLLIHYTSTLLSGIPSRFSGSGSGRDYSFSISNLEPEDIATYYCLQYDNLWTFGGGTKLEIK

SEQ ID NO：30

＞W(wǎng)O 2012/145493_12來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列12

EVQLQQSGPVLVKPGASVKMSCKASGYTFTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGNINPYNGGTTYNQKFKGKATLTVDKSSRTAYMEINSLTSEDSAVYYCARGRIYDGSLDYWGQGTALTVSS

SEQ ID NO：31

＞W(wǎng)O 2012/145493_13來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列13

DIVMTQSQKFMSTSVGDRVSVTCKASQSVDTNVAWYQQKPGQSPKALIFSASYRYSGVPDRFTGSGSGTDFTLTINSVQSEDLAEYFCQQYNSYPYTFGSGTKLEIK

SEQ ID NO：32

＞W(wǎng)O 2012/145493_14來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列14

QVQLQQSGAELAKPGASVRLSCKASGYTFTNYWMHWVKQRPGQGLEWIGHINPSSGFTTYNQNFKDKATLTADKSSNTAYMQLSSLTYEDSAVYFCAREDYDVDYWGQGTTLTVSS

SEQ ID NO：33

＞W(wǎng)O 2012/145493_15來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列15

QIVLTQSPALMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPRSSPKPWIYLTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEIK

SEQ ID NO：34

＞W(wǎng)O 2012/145493_16來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列16

EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSDYGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSYTIYYTDTVKGRFTISRDNAKNTLFLQMTSLRSEDTAMYYCARRGYGSFYEYYFDYWGQGTTLTVSS

SEQ ID NO：35

＞W(wǎng)O 2012/145493_97來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列97

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYLASNRATGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDFAVYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIK

SEQ ID NO：36

＞W(wǎng)O 2012/145493_98來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列98

QIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSASSSVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYLTSNRATGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDFAVYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIK

SEQ ID NO：37

＞W(wǎng)O 2012/145493_99來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列99

DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSYMYWYQQKPGKAPKLLIYLASNLASGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLEPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIK

SEQ ID NO：38

＞W(wǎng)O 2012/145493_100來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列100

QIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMYWYQQKPGKAPKLLIYLTSNLASGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLEPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIK

SEQ ID NO：39

＞W(wǎng)O 2012/145493_104來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列104

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMHWVRQAPGKGLEWVSYISSGSSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCARRGYGSFYEYYFDYWGQGTTVTVSS

SEQ ID NO：40

＞W(wǎng)O 2012/145493_105來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列105

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMHWVRQAPGKGLEWVAYISSGSYTIYYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCARRGYGSFYEYYFDYWGQGTTVTVSS

SEQ ID NO：41

＞W(wǎng)O 2012/145493_106來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列106

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMHWVRQAPGKGLEWVAYISSGSYTIYSADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCARRGYGSFYEYYFDYWGQGTTVTVSS

SEQ ID NO：42

＞W(wǎng)O 2012/145493_107來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列107

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFSDYGMHWVRQAPGQRLEWMGYISSGSSTIYYSQKFQGRVTITRDNSASTLYMELSSLRSEDTAVYYCARRGYGSFYEYYFDYWGQGTTLTVSS

SEQ ID NO：43

＞W(wǎng)O 2012/145493_108來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列108

EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCAASGFTFSDYGMHWVRQAPGQRLEWMGYISSGSYTIYYSQKFQGRVTITRDNSASTLYMELSSLRSEDTAVYYCARRGYGSFYEYYFDYWGQGTTLTVSS

SEQ ID NO：44

＞W(wǎng)O 2012/145493_109來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列109

EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCAASGFTFSDYGMHWVRQAPGQRLEWVAYISSGSYTIYYSQKFQGRVTITRDNSASTLYMELSSLRSEDTAVYYCARRGYGSFYEYYFDYWGQGTTLTVSS

SEQ ID NO：45

＞W(wǎng)O 2012/145493_9來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列9

QIVLSQSPAI LSASPGEKVT MTCRASSSVS YIYWFQQKPG SSPKPWIYAT FNLASGVPAR FSGSGSGTSY SLTISRVETE DAATYYCQQW SNNPLTFGAG TKLELK

SEQ ID NO：46

＞W(wǎng)O 2012/145493_10來自WO 2012/145493生物體：小家鼠的序列10

EVQLQQSGPD LVTPGASVRI SCQASGYTFP DYYMNWVKQS HGKSLEWIGD IDPNYGGTTY NQKFKGKAIL TVDRSSSTAY MELRSLTSED SAVYYCARGA LTDWGQGTSL TVSS