本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種泊沙康唑口服溶液劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

泊沙康唑，化學(xué)名4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羥基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，結(jié)構(gòu)式如式I所示，是一種預(yù)防或治療真菌感染的藥物，由先靈葆雅研發(fā)的廣譜類抗真菌藥，商品名Noxafi。2005年12月在德國首次上市，2006年在美國和英國等國家上市，至今在全球60多個國家或地區(qū)上市。

泊沙康唑適用于多種對兩性霉素不能耐受或難治性成人侵襲性真菌感染的治療；對高?；颊哳A(yù)防用藥，用于13歲以上、免疫功能低下的患者，特別是患有移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)的造血干細(xì)胞移植者、白血病患者和由于化療而長期白細(xì)胞減少的患者。泊沙康唑比對照藥物氟康唑和伊曲康唑，能更有效預(yù)防侵襲性曲霉菌感染并可降低侵襲性真菌感染相關(guān)的病死率。

目前，泊沙康唑上市的劑型有口服混懸劑、口服緩釋片和注射液。泊沙康唑由于在水中的溶解度極低，因此其上市的口服緩釋片和口服混懸劑的生 物利用度較低；而注射液需要通過頸動脈滴注，且滴注前需要過濾，操作復(fù)雜，患者依從性較差。CN100415234C公開了一種泊沙康唑液體混懸劑及其制備方法。其實施例1公開的泊沙康唑液體混懸劑制備工藝中，需要使用微流化器多次微流化，操作復(fù)雜，很難工業(yè)化。因此，開發(fā)一種新的泊沙康唑劑型，是臨床所需。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有的泊沙康唑口服緩釋片和口服混懸劑的生物利用度較低，而注射液需要通過頸動脈滴注，且滴注前需要過濾，操作復(fù)雜的缺陷，而提供了一種泊沙康唑口服溶液劑及其制備方法。本發(fā)明提供的泊沙康唑口服溶液劑與已上市的口服混懸劑相比，穩(wěn)定性和生物利用度更高；且方便服用，適合于吞咽有困難的患者，如老人與兒童。

本發(fā)明提供了一種泊沙康唑口服溶液劑，其原料中含有泊沙康唑、羥丙基-β-環(huán)糊精、矯味劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖對、防腐劑和水，所述的泊沙康唑口服溶液劑的pH值為4.0～4.5。

本發(fā)明中，所述的泊沙康唑口服溶液劑的原料中較佳地含有2％-4％的泊沙康唑、20％-45％的羥丙基-β-環(huán)糊精、0.05％-5％的矯味劑、0.01％-5％的pH調(diào)節(jié)劑、0.01％-3％的緩沖對和0.01％-2％的防腐劑，余量為水，所述百分比為各組分占所述泊沙康唑口服溶液劑的原料總量的質(zhì)量百分比。

其中，所述的泊沙康唑的含量較佳地為4％，所述百分比為泊沙康唑占所述泊沙康唑口服溶液劑的原料總量的質(zhì)量百分比。

其中，所述的羥丙基-β-環(huán)糊精的含量較佳地為40％，所述百分比為羥丙基-β-環(huán)糊精占所述泊沙康唑口服溶液劑的原料總量的質(zhì)量百分比。

其中，所述的矯味劑為本領(lǐng)域常規(guī)物質(zhì)，較佳地為三氯蔗糖、安塞蜜、薄荷香精、阿斯巴甜中的一種或幾種，更佳地為薄荷香精。所述的矯味劑的含量較佳地為0.5％，所述百分比為矯味劑占所述泊沙康唑口服溶液劑的原料總量的質(zhì)量百分比。

其中，所述的pH調(diào)節(jié)劑為本領(lǐng)域常規(guī)物質(zhì)，較佳地為鹽酸水溶液和氫氧化鈉水溶液。所述的鹽酸水溶液的摩爾濃度為本領(lǐng)域常規(guī)，較佳地為5mol/L。所述的氫氧化鈉水溶液的摩爾濃度為本領(lǐng)域常規(guī)，較佳地為1mol/L。所述的pH調(diào)節(jié)劑的含量較佳地為0.5％，所述百分比為pH調(diào)節(jié)劑占所述泊沙康唑口服溶液劑的原料總量的質(zhì)量百分比。

其中，所述的緩沖對為本領(lǐng)域常規(guī)物質(zhì)，較佳地為檸檬酸和檸檬酸鈉緩沖對。檸檬酸和檸檬酸鈉緩沖對中檸檬酸和檸檬酸鈉的摩爾比較佳地為(0.5：1)-(5：1)。所述的緩沖對的含量較佳地為2％，所述百分比為緩沖對占所述泊沙康唑口服溶液劑的原料總量的質(zhì)量百分比。

其中，所述的防腐劑為本領(lǐng)域常規(guī)物質(zhì)，較佳地為苯甲酸鈉。所述的防腐劑的含量較佳地為0.1％，所述百分比為防腐劑占所述泊沙康唑口服溶液劑的原料總量的質(zhì)量百分比。

其中，所述的水為本領(lǐng)域常用的水，較佳地為純凈水。所述的水的含量較佳地為30％-90％，所述百分比為水占所述泊沙康唑口服溶液劑的原料總量的質(zhì)量百分比。

本發(fā)明中，所述的泊沙康唑口服溶液劑可以按照上述原料采用本領(lǐng)域常規(guī)方法制得，所述的泊沙康唑口服溶液劑的制備方法較佳地包括如下步驟：

(1)將一部分泊沙康唑、一部分羥丙基-β-環(huán)糊精和緩沖液混合均勻，得溶液①；所述的一部分泊沙康唑的量為占泊沙康唑處方量的0-6％，所述的一部分羥丙基-β-環(huán)糊精的量為占羥丙基-β-環(huán)糊精處方量的20％-60％，所述的緩沖液由占緩沖對處方量的40％的緩沖對加水稀釋制得，所述百分比均為質(zhì)量百分比；

(2)將所述溶液①與剩余的羥丙基-β-環(huán)糊精混合均勻，同時用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH值至2.0-3.0，得溶液②；

(3)將所述溶液②與剩余的泊沙康唑混合均勻，同時用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH值至2.0-3.0，混合均勻，再用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH值至4.0-4.5，得溶液③；

(4)將所述溶液③與剩余的緩沖對混合均勻，再與矯味劑和防腐劑混合均勻，然后用水補足至原料總質(zhì)量為100％，混合均勻，即可。

步驟(1)中，所述的一部分泊沙康唑的量較佳地為占泊沙康唑處方量的2％-6％，更佳地為4％，所述百分比為質(zhì)量百分比。

步驟(1)中，所述的一部分羥丙基-β-環(huán)糊精的量較佳地為占羥丙基-β-環(huán)糊精處方量的40％，所述百分比為質(zhì)量百分比。

步驟(1)中，所述的緩沖液的配制過程中，所述緩沖對與所述水的質(zhì)量比較佳地為1:0.4。

步驟(1)中，所述的混合均勻的方法為本領(lǐng)域常規(guī)方法，較佳地為以剪切或攪拌的方式使之混合均勻。其中，所述的攪拌的速率較佳地為20-100rpm。

本發(fā)明中，當(dāng)所述pH調(diào)節(jié)劑為5mol/L的鹽酸水溶液和1mol/L的氫氧化鈉水溶液時，較佳地，步驟(2)中所述的調(diào)節(jié)溶液pH值至2.0-3.0采用的是5mol/L的鹽酸水溶液，步驟(3)中所述的調(diào)節(jié)溶液pH值至2.0-3.0采用的是5mol/L的鹽酸水溶液，步驟(3)中所述的調(diào)節(jié)溶液pH值至4.0-4.5采用的是1mol/L的氫氧化鈉水溶液。

步驟(2)、(3)和(4)中，對于混合均勻的方式和參數(shù)的優(yōu)選均同步驟(1)。

步驟(4)中，在制得所述泊沙康唑口服溶液劑后，還按照本領(lǐng)域常規(guī)進行攪拌灌裝，然后帖標(biāo)簽、包裝、抽檢、入庫。其中，所述的攪拌罐裝的攪拌速率為本領(lǐng)域常規(guī)，較佳地為10-60rpm。

在符合本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。

本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

本發(fā)明的積極進步效果在于：

(1)本發(fā)明獲得的泊沙康唑口服溶液劑具有穩(wěn)定性高，生物利用度高等優(yōu)點；

(2)本發(fā)明獲得的泊沙康唑口服溶液劑方便服用，適合于吞咽有困難的患者；

(3)本發(fā)明提供的泊沙康唑口服溶液劑在制備為泊沙康唑溶液后，由于泊沙康唑均以分子形式存在，因此泊沙康唑原料不需要微粉化處理，其晶體形式也不受到限制，無論采用哪種晶型投料均可，工藝簡單，易于工業(yè)化。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。

實施例1

本實施例提供的泊沙康唑口服溶液劑的配方如表1所示：

表1 實施例1中泊沙康唑口服溶液劑的原料配方表

制備方法如下：

(1)取處方量的40％的檸檬酸和檸檬酸鈉緩沖對，加入重量為40％溶 液總量的純凈水，以50rpm速率攪拌溶解；稱取處方量的40％的羥丙基-β-環(huán)糊精，加入上述檸檬酸和檸檬酸鈉緩沖液中；

(2)加入剩余處方量的羥丙基-β-環(huán)糊精至步驟(1)中溶液，攪拌(50rpm)溶解，并用5mol/L的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至2.0；

(3)加入泊沙康唑至步驟(2)中溶液，攪拌(100rpm)至溶解，并在混合溶解過程中用5mol/L的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至2.0，完全溶解后再用1mol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至4.5；

(4)加入剩余處方量的檸檬酸和檸檬酸鈉，加入薄荷香精，然后加入苯甲酸鈉，再補加純凈水至全量，攪拌(20-100rpm)溶解即可。

步驟(4)中，在制得所述泊沙康唑口服溶液劑后，還按照本領(lǐng)域常規(guī)進行攪拌灌裝，然后帖標(biāo)簽、包裝、抽檢、入庫。其中，所述的攪拌罐裝的攪拌速率為10-60rpm。

實施例2

本實施例提供的泊沙康唑口服溶液劑的配方如表2所示：

表2 實施例2中泊沙康唑口服溶液劑的原料配方表

本實施例的制備步驟和工藝參數(shù)均同實施例1，不同之處在于：步驟(3)中用1mol/L的氫氧化鈉水溶液將溶液pH調(diào)節(jié)至4.0。

實施例3

本實施例提供的泊沙康唑口服溶液劑的配方如表3所示：

表3 實施例3中泊沙康唑口服溶液劑的原料配方表

本實施例的制備步驟和工藝參數(shù)均同實施例1，不同之處在于：步驟(1)中也加入了一部分泊沙康唑，該部分泊沙康唑占處方量的4％，剩余的泊沙康唑在步驟(3)中加入；步驟(2)中和步驟(3)中均用5mol/L的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至3.0。

實施例4

本實施例中，泊沙康唑口服溶液劑的原料配方如表4所示：

表4 實施例4中泊沙康唑口服溶液劑的原料配方表

本實施例中，其余制備步驟和工藝參數(shù)均同實施例1，不同之處在于：步驟(1)中也加入了一部分泊沙康唑，該部分泊沙康唑占處方量的2％，剩余的泊沙康唑在步驟(3)中加入；步驟(1)中，羥丙基-β-環(huán)糊精的加入量為處方量的20％。

實施例5

本實施例中，泊沙康唑口服溶液劑的原料配方如表5所示：

表5 實施例5中泊沙康唑口服溶液劑的原料配方表

本實施例中，其余制備步驟和工藝參數(shù)均同實施例1，不同之處在于：步驟(1)中也加入了一部分泊沙康唑，該部分泊沙康唑占處方量的6％，剩余的泊沙康唑在步驟(3)中加入；步驟(1)中，羥丙基-β-環(huán)糊精的加入量為處方量的60％。

下述效果實施例中：所涉及的粒徑是采用馬爾文公司提供的馬爾文激光粒度儀直接測定的，儀器型號為Mastersizer 3000。

效果實施例1(穩(wěn)定性試驗)

本效果實施例考察的是實施例1制得的泊沙康唑口服溶液劑與市售的泊沙康唑口服混懸劑(購自先靈葆雅公司)分別在初始狀態(tài)和放置30天后的粒徑變化和沉降體積比的變化，并以此評價穩(wěn)定性優(yōu)劣，具體的測試結(jié)果如表6所示：

表6 泊沙康唑口服溶液劑與市售的泊沙康唑口服混懸劑的粒徑測試結(jié)果

表6中的Dv50、Dv65和Dv99是采用馬爾文激光粒度儀直接測定的。其中，Dv50是指樣品顆粒中50％的顆粒粒徑低于此值；Dv65是指樣品顆粒中65％的顆粒粒徑低于此值；Dv99是指樣品顆粒中99％的顆粒粒徑低于此值。

表6中的沉降體積比的檢測方法如下：用具塞量筒量取供試品50mL， 密塞，用力振搖1min，記下混懸物的開始高度Ho，靜置3小時，記下混懸物的最終高度H，按下式計算：沉降體積比＝H/Ho。

表6的結(jié)果表明，實施例1制備的泊沙康唑液體口服溶液劑在初始狀態(tài)為無色透明溶液，在放置30天后仍為無色透明溶液，但市售的泊沙康唑口服混懸劑在放置30天后的Dv50、Dv65和Dv99粒徑是明顯增大的。而且，沉降體積比的數(shù)據(jù)也表明，實施例1制備的泊沙康唑溶液劑在初始狀態(tài)和放置30天后均無沉降，說明實施例1制得的泊沙康唑口服溶液劑的穩(wěn)定性好；而市售的泊沙康唑口服混懸劑的體積沉降比卻由1降至0.73，說明其穩(wěn)定性較差，容易沉降，病人服用前需振搖，不同病人在服用劑量上存在較大偏差的風(fēng)險。

效果實施例2(生物利用度試驗)

生物利用度的測試設(shè)備、方法步驟及條件為：在Beagle犬中，餐后灌胃市售產(chǎn)品(購自先靈葆雅公司)或?qū)嵤├?制得的泊沙康唑口服溶液劑(批號：20141101)5mL，給藥前(0h)及給藥后1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、24h、32h、48h、72h和120h分別頸靜脈血1.5mL，經(jīng)前處理后測定血藥濃度，測定的數(shù)據(jù)如表7所示(表7中的1#犬、2#犬可以理解為兩個平行樣)，再計算生物利用度，結(jié)果如表8所示。

表7 生物利用度的測試數(shù)據(jù)

表8 生物利用度的計算結(jié)果

表7和表8中：

AUC(0→t)是指藥時曲線下面積，血藥濃度曲線對時間軸(從0點到實驗設(shè)計最長時間)所包圍的面積；

AUC(0→∞)是指藥時曲線下面積，血藥濃度曲線對時間軸(從0點到∞)所包圍的面積；

MRT(0→t)是指平均駐留時間，藥物分子在體內(nèi)停留時間的平均值，表示從體內(nèi)消除63.2％藥物所需要的時間，從0點到實驗設(shè)計最長時間；

MRT(0→∞)是指平均駐留時間，藥物分子在體內(nèi)停留時間的平均值，表示從體內(nèi)消除63.2％藥物所需要的時間，從0點到∞；

R AUC(t/∞)是指AUC(0→t)與AUC(0→∞)比值；

Tmax是指達(dá)峰時間，給藥后達(dá)到藥峰濃度所需的時間；

Cmax是指藥峰濃度，給藥后出現(xiàn)的血藥濃度最高值；

F是指生物利用度，即藥物被吸收進入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度，是評價藥物吸收程度的重要指標(biāo)。表8中的F使用的是相對生物利用度的含義，即實施例1制得的泊沙康唑口服溶液劑的生物利用度與市售產(chǎn)品的生物利用度之比值，采用實施例1的AUC與市售產(chǎn)品的AUC的比例結(jié)果來確定。

表8的結(jié)果表明，不管以AUC(0→t)的方式計算還是以AUC(0→∞)的方式來計算相對生物利用度，都能看出，實施例1制得的泊沙康唑口服溶液劑的生物利用度優(yōu)于市售產(chǎn)品。