改進(jìn)的含二甲基硅油的注射劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及在油性介質(zhì)中加入合適的緩釋材料對傳統(tǒng)的油質(zhì)注射劑進(jìn)行改進(jìn)，制備經(jīng)濟(jì)高效的獸用長效注射劑。具體涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯與粘度小于20cs的二甲基硅油溶于十四烷酸異丙酯中或?qū)⒄扯刃∮?0cs的二甲基硅油和硬脂酸鋁溶于十四烷酸異丙酯中，用于制備含抗菌藥物或含抗寄生蟲藥物或含非甾體抗炎藥物的獸用長效注射劑，該制劑緩釋效果好、性狀穩(wěn)定、組織相容性好、易制備。
【專利說明】改進(jìn)的含二甲基硅油的注射劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于獸藥制劑制備技術(shù)，具體涉及在十四烷酸異丙酯(IPM)中添加適量的二甲基硅油或/和其它緩釋材料，制備具有緩釋作用的獸用注射劑。
【背景技術(shù)】
[0002]專利CN 1256948 C和專利CN 1297319 C分別公開了以二甲基硅油為介質(zhì)制備含抗寄生蟲藥物或含抗微生物藥物的注射劑。以二甲基硅油(dimethicone)為介質(zhì)制備的獸用注射劑是一種油性混懸劑，具有優(yōu)秀的緩釋效果和很好的穩(wěn)定性，并且皮下注射對注射部位無組織損傷，應(yīng)激反應(yīng)不明顯。雖然二甲基硅油在生理活性上表現(xiàn)出極端惰性，是一種無毒、無抗原性、無熱原、無刺激、無異味的化學(xué)物質(zhì)，但由于二甲基硅油在生物體內(nèi)不易代謝和降解，因此，同樣不適合在食用型動物組織中有較多的殘留。
[0003]專利US 5747058和US 2006 / 0034926公開了一種含乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位膠凝制劑，制劑的緩釋作用主要取決于SAIB的存在，并且制劑只少含一種水溶性或能與水混溶或部分混溶的溶劑，這是保證制劑注入體內(nèi)后在注射部位較快完成膠凝過程的關(guān)鍵，即SAIB在原位完成膠凝依賴于親水溶劑的快速釋放，這是該制劑的突出特征。在原位膠凝制劑中還可以加入一定量的疏水性溶劑,如植物油或合成的油質(zhì)類物質(zhì),適宜的加入量為1_10%。
[0004]專利CN 101677952 B公開了一種改進(jìn)的原位膠凝制劑，其特點(diǎn)是SAIB與丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)組合應(yīng)用，制劑中SAIB適宜含量為45-85%，PLGA含量為15-45%，改進(jìn)的制劑同樣選擇與水能混溶或能溶于水的溶劑來溶解SAIB和PLGA，優(yōu)選溶劑為N-甲基吡咯烷酮。
[0005]IPM是一種人工合成的油質(zhì)類溶劑，常用于替代植物油作為制備油質(zhì)注射劑的溶劑或分散介質(zhì)，具有生物相容性好、刺激性低、無抗原性、無熱原、可降解，降解產(chǎn)物無毒和藥物貯庫作用等優(yōu)點(diǎn)。
[0006]為了克服單純應(yīng)用二甲基硅油為介質(zhì)制備的注射劑，會造成二甲基硅油在注射部位殘留較多之不足，本發(fā)明介紹一種改進(jìn)的以二甲基硅油為緩釋材料的獸用注射劑，在注射劑中二甲基硅油減少到5-35%仍有期望的緩釋效果，并且可以肌注給藥。
[0007]本注射劑是以IPM替代大部分二甲基硅油，并可添加緩釋材料乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)和/或硬脂酸鋁或氫化蓖麻油，來制備具有緩釋作用的油懸劑。因此，本制劑與原位膠凝制劑和改進(jìn)的原位膠凝制劑不同，也不同于單純以二甲基硅油為介質(zhì)制備的獸用注射劑，與用植物油或IPM等油性介質(zhì)制備的傳統(tǒng)的油懸劑也不同。在油性介質(zhì)中加入緩釋載體制備的油懸劑，實(shí)際是一種傳統(tǒng)油懸劑的改進(jìn)，是制備高效經(jīng)濟(jì)獸用長效注射劑的可行途徑之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]在IPM中添加一定量的二甲基硅油(粘度小于20cs)，或同時添加SAIB或/和硬脂酸鋁或氫化蓖麻油，用于制備獸用長效注射劑，這是本發(fā)明制劑的主要特征。
[0009]實(shí)驗(yàn)表明，二甲基硅油與SAIB不互溶，粘度小于20cs的二甲基硅油與IPM互溶，SAIB在IPM中也有很好的溶解性，因此，按合適的比例將SAIB和粘度小于20cs的二甲基硅油溶于IPM中，可獲得穩(wěn)定均一的單相液體，這是本制劑得以實(shí)施的主要基礎(chǔ)。硬脂酸鋁在二甲基硅油中不溶解，但由于IPM的存在，制劑中還可加入硬脂酸鋁等有用的助劑。SAIB是一種相對密度大于I的物質(zhì)，因此SAIB的加入，還提高了制劑介質(zhì)的相對密度，從而改善了制劑懸浮性和重分散等性能。制劑中二甲基硅油的存在，增加了制劑疏水性，減緩了 IPM的降解速率；二甲基硅油與SAIB組合使用，更有效的減緩了 IPM的吸收與擴(kuò)展速率，從而使藥物釋放速率減緩。另外，低粘度二甲基硅油與IPM組合使用可以克服制劑在低溫條件下粘性增大之缺陷，使制劑在一個較寬的溫度范圍內(nèi)保持流動性和低粘度以便于注射，這些都是本發(fā)明的特點(diǎn)。[0010]制備本制劑，應(yīng)控制SAIB的添加量和二甲基硅油的添加量，以獲得均質(zhì)的單一相液體，或澄清均一的溶液，這是實(shí)施本制劑的工藝控制要點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)表明，制劑中SAIB的最高添加限量小于35%, 二甲基硅油的最聞添加限量為40%左右，制劑中如同時加入該兩種物質(zhì)，則IPM在制劑中的含量應(yīng)大于該兩種物質(zhì)之和，否則不能獲得穩(wěn)定的制劑。應(yīng)進(jìn)一步提及的是:粘度大于50cs的二甲基硅油與IPM不互溶，因此，二甲基硅油的粘度應(yīng)小于50cs，這也是保證本制劑實(shí)施的關(guān)鍵，本發(fā)明選擇粘度小于20cs的二甲基硅油，尤其優(yōu)選粘度小于IOcs的二甲基硅油用于制備本制劑。
[0011]本發(fā)明制劑組成如下:在每升注射劑中含活性成份20-350g ;含粘度小于20CS的二甲基硅油50-350g ；IPM加至I升。
[0012]在每升注射劑中還可加入SAIB50_300g，但二甲基硅油與SAIB加入量之和應(yīng)小于IPM在制劑中的含量。
[0013]在每升注射劑中還可加入氫化蓖麻油(HCO) l_8g或硬脂酸鋁4_15g。。
[0014]在每升注射劑中還可加入乙基纖維素3_15g。
[0015]在每升注射劑中還可加入三氯叔丁醇3_6g或苯甲醇10_15g。
[0016]在每升注射劑中還可加入抗氧化劑0.2_2g，抗氧化劑包括:為叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物。
[0017]在每升注射劑中還可加入司盤-803_15g。
[0018]所述的活性成份包括:抗菌藥物、抗寄生蟲藥物、非留體抗炎藥物。
[0019]所述的抗菌藥物包括:鹽酸頭孢噻呋、硫酸頭孢喹諾、恩諾沙星及其鹽、達(dá)氟沙星及其鹽、多西環(huán)素及其鹽酸鹽、土拉霉素及其鹽、紅霉素及其鹽、替米考星及其鹽、乙酰異戊?；肪丶捌潲}、硫酸粘桿菌素、氟苯尼考、阿莫西林、鹽酸沃尼妙林、甲磺酸達(dá)氟沙星和鹽酸頭孢噻呋、甲磺酸達(dá)氟沙星和硫酸頭孢喹諾、鹽酸多西環(huán)素和鹽酸頭孢噻呋、鹽酸多西環(huán)素和硫酸頭孢喹諾、延胡索酸泰妙菌素和鹽酸頭孢噻呋、延胡索酸泰妙菌素和硫酸頭孢喹諾、鹽酸恩諾沙星和鹽酸頭孢噻呋、鹽酸恩諾沙星和硫酸頭孢喹諾。
[0020]所述的抗寄生蟲藥物包括:阿維菌素、阿維菌素B2、伊維菌素、道拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿維菌素、青蒿素及其衍生物、氧阿苯噠唑或鹽酸氧阿苯噠唑、奧芬噠唑或鹽酸奧芬噠唑、氯氰碘柳胺或其鈉鹽。[0021]所述的非甾體抗炎藥物包括:酮洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、氟尼辛葡甲胺、布洛芬、卡布洛芬、艾瑞昔布、帕瑞昔布、維他昔布、塞來昔布、美洛昔康。非留體抗炎藥物可與抗菌藥物組合，制備具有抗菌和抗炎作用的復(fù)方制劑。
[0022]本制劑制備方法有如下:
[0023]方法1、將IPM與二甲基硅油混合，制備IPM / 二甲基硅油復(fù)合介質(zhì)；將活性成份與IPM / 二甲基硅油復(fù)合介質(zhì)混合，充分研磨制得本制劑。或?qū)⒂仓徜X與IPM混合，加熱制備油膠，然后將油膠與活性成份混合，過膠體磨或砂磨機(jī)研磨至粒徑小于30 μ m，加入二甲基硅油和剩余成份，過高剪切均質(zhì)機(jī)，得本制劑。
[0024]方法2、用IPM溶解SAIB，制備SAIB / IPM溶液；將活性成份與SAIB / IPM溶液混合，充分研磨后加入二甲基硅油和剩余助劑(不包括硬脂酸鋁)，經(jīng)高速剪切均質(zhì)機(jī)充分剪切，即得本制劑?；?qū)⒂仓徜X與IPM混合，加熱制備油膠，將SAIB溶于油膠，然后將活性成份與含硬脂酸鋁和SAIB的油膠混合，過膠體磨或砂磨機(jī)研磨至粒徑小于30 μ m，加入二甲基硅油和剩余成份，過高剪切均質(zhì)機(jī)，得本制劑。
[0025]制備本制劑應(yīng)嚴(yán)格控制SAIB與二甲基硅油添加量，否則不能獲得均一單相的液體，從而不能制得物理性狀穩(wěn)定的制劑。
[0026]本制劑制備過程需在無菌條件下進(jìn)行，研磨時物料溫度不可超過40°C，制劑中活性成份粒徑應(yīng)小于30 μ m。制備含水溶性藥物的混懸劑時，顆粒越小緩釋效果越好，這很可能水溶性藥物顆粒大時不易被膠束裹住，易發(fā)生藥物微?！皾B濾”所致。
[0027]本發(fā)明特點(diǎn)歸納如下:
[0028](I)本發(fā)明所述的注射劑在組成方面的特點(diǎn)是:將IPM與二甲基硅油組合，用于油懸劑制備?；?qū)⒕忈尣牧蟂AIB與二甲基硅油/ IPM組合，用于油懸劑的制備。
[0029](2)藥劑作用特點(diǎn)是7`藥劑在注射部位形成疏水性較強(qiáng)的團(tuán)塊，藥物顆粒需溶解并突破疏水性團(tuán)塊才能擴(kuò)展到體液和組織中。
[0030](3)本制劑皮下注射或肌注均可，但更適于經(jīng)皮下給藥，事實(shí)上肌注通常對于食用型動物不適合，除非沒有其他可行的選擇存在，這是因?yàn)樽⑸湮稽c(diǎn)藥物殘留往往相對較多。
[0031](4)本制劑組織相容性好。使用長效制劑必須給以足夠的有效劑量，這樣才有可能由注射部位持續(xù)性釋放藥物以達(dá)到預(yù)期的緩釋作用。用本發(fā)明所述的緩釋介質(zhì)可制備出高濃度制劑，制劑中活性成份含量可高達(dá)30%，這樣在給以足夠的有效劑量時，不需注射過多的體積，就是說應(yīng)用本制劑注射較小體積，就可達(dá)到較多的給藥劑量。從而可減輕制劑對注射部位的刺激，降低給藥時產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)，并便于使用。其二是本制劑所用的溶解SAIB和二甲基硅油的溶劑(IPM)對注射部位刺激小、損傷小，不同于已報(bào)道的原位膠凝制劑中采用的乙醇、乳酸乙酯、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮等；也不同于油懸劑中通常采用的植物油，以IPM為介質(zhì)替代植物油，可以克服植物油由于品種不同或精制不好而存在的抗原性和局部耐受性問題。實(shí)驗(yàn)表明，家兔和綿羊經(jīng)皮下注射或肌注本制劑，注射部位未發(fā)生不可逆的組織損傷。
[0032](5)以疏水性溶劑溶解SAIB，同時添加少量的二甲基硅油以減緩SAIB在體內(nèi)的降解速率，可以減少SAIB的用量，SAIB的用量在7-20%時制劑就有很好的緩釋作用；用親水性溶劑溶解SAIB制備原位膠凝制劑，SAIB的用量要達(dá)到40%或更多，制劑才能顯示出較好的緩釋效果。目前國產(chǎn)SAIB價格較貴(醫(yī)用級在400-500元/ kg)，制劑中SAIB用量多，無疑會增加制備成本，從而提高使用成本，不利于在獸醫(yī)領(lǐng)域推廣應(yīng)用。
[0033](6)制劑穩(wěn)定性好，長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，制劑懸浮性好，懸浮率大于70%，重分散性好，制劑中活性組分降解率小于初始量的3%。
【具體實(shí)施方式】
[0034]實(shí)施例1、制備10%鹽酸多西環(huán)素注射劑
[0035]制劑組成:每100ml注射劑含鹽酸多西環(huán)素10g、SAIB17g、粘度5cs 二甲基硅油25ml、IPM 加至 100ml。
[0036]制備方法:⑴將SAIB溶解于IPM中，制備SAIB / IPM溶液；⑵將鹽酸多西環(huán)素和二甲基硅油混合，過膠體磨研磨至多西環(huán)素粒徑小于10 μ m,然后與SAIB / IPM混合，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后，制得粒徑小于10 μ m的注射劑。
[0037]實(shí)施例2、制備18%鹽酸多西環(huán)素注射劑
[0038]制劑組成:每100ml注射劑含鹽酸多西環(huán)素18g、SAIB20g、硬脂酸鋁0.4g、BHA0.01g、BHT0.01g、粘度 5cs 二甲基硅油 10ml、IPM 加至 100ml。
[0039]制備方法:⑴將硬脂酸鋁加入到IPM中，攪拌并加熱(95_100°C )，制備含硬脂酸鋁的油膠；(2)將SAIB溶解于油膠中，制備SAIB /油膠溶液；(3)將鹽酸多西環(huán)素與油膠混合，過砂磨機(jī)研磨至鹽酸多西環(huán)素粒徑小于8 μ m，然后加入二甲基硅油和抗氧劑，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后,制得粒徑小于8 μ m的注射劑。
[0040]實(shí)施例3、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)和血藥濃度測定
[0041](I)沉降率和重分散性:實(shí)施例2制劑靜置3小時后沉降體積比為94%;重分散性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本制劑振搖后易分散，瓶底部無沉淀物。
[0042](2)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn):將實(shí)施例2制劑密封于20ml安瓶中，于28_32°C避光存放6個月，制劑沉降體積比為68-76%，振搖后易分散，瓶底部無沉淀物。制劑中多西環(huán)素含量減少
1.63-2.75% (占初始量的百分比)。
[0043](3)血藥濃度測定:選25-30公斤體重的健康豬15頭，分三組，每組5頭，分別肌注實(shí)施例2制劑,給藥劑量分別為IOmg / kg b.w.、15mg / kg b.w.、20mg / kg b.w.,按時采血，采用高壓液相色譜法(C18柱)測定血漿中的多西環(huán)素濃度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表所示:
【權(quán)利要求】
1.一種含二甲基硅油的獸用注射劑，其特征在于在每升注射劑中含以下重量的各組分: 活性成份20-350g 粘度小于20cs的二甲基硅油50-300g 十四烷酸異丙酯加至I升； 所述的活性成份為抗菌藥物、抗寄生蟲藥物、非留體抗炎藥物； 所述的每升注射劑中還可加入乙酸異丁酸蔗糖酯50-300g ； 所述的每升注射劑中還可加入硬脂酸鋁4-12g或氫化蓖麻油l_8g ； 所述的每升注射劑中還可加入三氯叔丁醇3-6g或苯甲醇10-15g ； 所述的每升注射劑中還可加入抗氧劑0.2-2g，抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯或沒食子酸丙酯中的一種或一種以上任何比例的混合物。
2.按權(quán)利要求1所述的獸用注射劑，其特征在于所述的抗菌藥物包括:硫酸頭孢喹諾、恩諾沙星或鹽酸恩諾沙星、達(dá)氟沙星或甲磺酸達(dá)氟沙星、多西環(huán)素或鹽酸多西環(huán)素、土拉霉素、紅霉素、替米考星或磷酸替米考星、乙酰異戊?；肪鼗蚱渚剖猁}、硫酸粘桿菌素、氟苯尼考、鹽酸沃尼妙林、甲磺酸達(dá)氟沙星和鹽酸頭孢噻呋、甲磺酸達(dá)氟沙星和硫酸頭孢喹諾、鹽酸多西環(huán)素和鹽酸頭孢噻呋、鹽酸多西環(huán)素和硫酸頭孢喹諾、延胡索酸泰妙菌素和鹽酸頭孢噻呋、延胡索酸泰妙菌素和硫酸頭孢喹諾。
3.按權(quán)利要求1所述的獸用注射劑，其特征在于所述的抗寄生蟲藥物包括:阿維菌素、阿維菌素B2、伊維菌素、道拉菌`素、莫西菌素、乙酰胺基阿維菌素、青蒿素及其衍生物、氧阿苯噠唑或其鹽酸鹽、奧芬噠唑或其鹽酸鹽、氯氰碘柳胺或其鈉鹽。
4.按權(quán)利要求1所述的獸用注射劑，其特征在于所述的非留體抗炎藥物包括:酮洛芬、11引哚美辛、雙氯芬酸、氟尼辛葡甲胺、布洛芬、卡布洛芬、艾瑞昔布、帕瑞昔布、維他昔布、塞來昔布、美洛昔康。
【文檔編號】A61K47/26GK103550150SQ201310521872
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月30日
【發(fā)明者】王玉萬, 潘貞德, 戴曉曦, 徐飛, 沈力, 任亞楠 申請人:王玉萬