異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽，其制備，納米結(jié)構(gòu)，抗腫瘤活性和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽，其制備，納米結(jié)構(gòu)，抗腫瘤活性和應(yīng)用。本發(fā)明公開了式I代表的10種異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽，式I中M選自Gly殘基;L-Ala殘基；L-Val殘基;L-Leu殘基;L-lie殘基;L-Met殘基；L-Phe殘基;L-Glu殘基和L-Asp殘基。式I中的Ala-Gly-Asp-Val簡稱寡肽。公開了它們的制備方法。公開了它們的納米粒徑。公開了它們對HL60、HeLa、HepG2三株腫瘤細胞增殖的抑制作用。進一步公開了它們對荷S180小鼠腫瘤生長的抑制作用。結(jié)果表明式I代表的10種異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽有明確的抗腫瘤活性。因而本發(fā)明公開了式I代表的10種異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽作為抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用前景。
【專利說明】異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽，其制備，納米結(jié)構(gòu)，抗腫瘤活 性和應(yīng)用 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及式I代表的1〇種異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽（4a-j)。式I中的AA 選自Gly殘基，L-Ala殘基，L-Val殘基，L-Leu殘基，L-Ile殘基，L-Met殘基，L-Phe殘基， L-Glu殘基和L-Asp殘基。式I中的Ala-Gly-Asp-Val簡稱寡肽。涉及了它們的制備方法， 涉及了它們的納米粒徑，涉及了它們對HL60、HeLa、HepG2三株腫瘤細胞增殖的抑制作用， 進一步涉及了它們對荷S180小鼠腫瘤生長的抑制作用。結(jié)果表明本發(fā)明的異喹啉-3-甲 酰氨基酰寡肽具有優(yōu)秀的抗腫瘤作用。因而本發(fā)明公開了 10種新型異喹啉-3-甲酰氨基 酰寡肽作為抗腫瘤藥物具有臨床應(yīng)用前景。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，惡性腫瘤是嚴重危害人類 健康的疾病之一，是僅次于心血管疾病的第二大死因。在35至59歲的中壯年人群中，腫瘤 已列居各類死因之首。有數(shù)據(jù)顯示，我國腫瘤發(fā)病率約為2/1000人，每年新發(fā)病例約220 萬人以上，在治患者600萬人以上。腫瘤的治療方法有手術(shù)治療，放射治療和藥物治療（化 學治療）。目前，化學治療仍然是臨床治療腫瘤的主要手段。由于臨床化療藥物的療效不理 想和毒副作用大，所以尋找療效高和毒副作用低的抗腫瘤新藥具有明確的價值。
[0003] 異喹啉是具有廣泛藥理作用的雜環(huán)化合物。在雜環(huán)化合物的抗腫瘤機理研究中， 申請人:發(fā)現(xiàn)異喹啉-3-甲酰氨基酸可以堆積的方式扦插到腫瘤細胞的DNA中，發(fā)揮 抗腫作用。在多肽藥物研究中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)AGDV或者有一定的抗腫瘤活性，或者有阻滯腫 瘤細胞粘附和轉(zhuǎn)移的能力。在雜環(huán)化和多肽相互作用的研究中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)它們綴合可增 強生物活性。根據(jù)雜環(huán)和多肽綴合的性質(zhì)，發(fā)明人認識到異喹啉-3-甲酰氨基酸與AGDV肽 偶聯(lián)，制備的異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽可以堆積的方式扦插到腫瘤細胞的DNA中， 可形成納米結(jié)構(gòu)，可增強抗腫瘤活性。依賴這些認識，發(fā)明人提出異喹啉-3-甲酰氨基酰寡 肽的發(fā)明，披露異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽的納米結(jié)構(gòu)，無細胞毒樣作用和口服可抑制腫 瘤生長三種特色。這三種特色使得本發(fā)明具有突出的創(chuàng)造性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的第一個內(nèi)容是提供圖1的異喹啉-3-乙酰氨基酸寡肽（4a_j)。
[0005] 本發(fā)明第二個內(nèi)容提供異喹啉-3-乙酰氨基酸寡肽的制備方法。該方法包括以下 步驟：
[0006] I) L-苯丙氨酸在濃鹽酸催化下與甲醒進行Pictet-Spengler縮合生成異喹 啉-3-羧酸（1);
[0007] 2)四氫-異喹啉-3-羧酸⑴酯化為四氫-異喹啉-3-羧酸甲酯⑵；
[0008] 3)用高錳酸鉀將四氫-異喹啉-3-羧酸甲酯⑵氧化為異喹啉-3-羧酸甲酯（3);
[0009] 4)異喹啉-3-羧酸甲酯（3)水解為異喹啉-3-羧酸（4);
[0010] 5)按照多肽合成的標準方法制備 Gly-Asp(OBzI)-Val-OBzl (10)，Gly-Ala-Gly-A sp (OBzl) -Val-OBzl (12a)，Ala-Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl (12b)，Val-Ala-Gly-Asp (0B zl)-Val-OBzl(12c)，Leu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12d)，Ile-Ala-Gly-Asp(OBzl)-V al-〇Bzl(12e)，Met-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12f)，Phe-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OB zl (12g)，Glu-Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl (12h)和 Asp-Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl (I 2i)；
[0011] 6)將 Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(IO), Gly-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12a)， Ala-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12b), Val-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12c), Le u-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12d)，Ile-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12e)，Met-A Ia-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12f)，Phe-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12g)，Glu-Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl (12h)和 Asp-Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl (12i)分別與異喹 啉-3-羧酸（4)偶聯(lián)，制備異喹啉-3-甲酰基-Gly-Ala-Gly-Asp-(OBzl)-Val-OBzl (13a)， 異喹啉-3-甲?；?Ala-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (13b)，異喹啉-3-甲?；?Val-A la-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl (13c)，異喧琳 _3_ 甲醜基-Leu-Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OB zl (13d)，異喹啉-3-甲酰基-Ile-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (13e)，異喹啉-3-甲酰 基-Met-Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl (13f)，異喧琳 _3_ 甲醜基-Phe-Ala-Gly-Asp (OBzl )-Val-OBzl (13g)，異喹啉-3-甲酰基-Glu (OBzl) -Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl (13h)， 異喹啉-3-甲?；?Asp (OBzl)-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (13i)和異喹啉-3-甲酰 基-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (13j);
[0012] 7)將異喹啉-3-甲?；?Gly-Ala-Gly-Asp-(OBzl)-Val-OBzl (13a)，異喹 啉-3-甲?；?Ala-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (13b)，異喹啉-3-甲?；?Val-A la-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (13c)，異喧琳_3_ 甲醜基-Leu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-V al-OBzl (13d),異喧琳 _3_ 甲醜基-Ile-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (13e)，異喧 啉-3-甲?；?Met-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (13f)，異喹啉-3-甲?；?Phe-Al a-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (13g)，異喧琳 _3_ 甲醜基-Glu (OBzl)-Ala-Gly-Asp (OBzl )-Val-OBzl (13h)，異喹啉-3-甲?；?Asp (OBzl)-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (13 i)和異喹啉-3-甲?；?Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl (13 j)脫保護，制備異喹啉-3-甲 醜基-Gly-Ala-Gly-Asp-Val (14a)，異喧琳 _3_ 甲醜基-Ala-Ala-Gly-Asp-Val (14b)， 異喧琳-3-甲醜基-Val-Ala-Gly-Asp-Val (14c)，異喧琳-3-甲醜 基-Leu-Ala-Gly-Asp-Val(14d)，異喧琳 _3_ 甲醜基-Ile-Ala-Gly-Asp-Val (14e)， 異喹啉-3-甲?；?Met-Ala-Gly-Asp-Val (Hf)， 異喹啉_3_甲酰 基-Phe-Ala-Gly-Asp-Val (14g)，異喧琳 _3_ 甲醜基-Glu-Ala-Gly-Asp-Val (14h)，異喧 啉-3-甲酰基-Asp-Ala-Gly-Asp-Val (13i)和異喹啉-3-甲?；?Gly-Asp-Val (14j)。
[0013] 本發(fā)明的第二個內(nèi)容是測定14a-j的納米粒徑。
[0014] 本發(fā)明的第三個內(nèi)容是評價14a-j抗腫瘤細胞增殖活性。
[0015] 本發(fā)明的第四個內(nèi)容是評價14a_j對荷S180小鼠腫瘤生長的抑制作用。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0016] 圖 114a-j 的合成路線· i)CH20, HCl ;ii)S0Cl2, CH3OH ;iii)KMn04, DMF，C3H6O ;iv) NaOH，CH2OH ;v)DCC，HOBT，NMM，THF ;vi)Pd/C，H2, CH3OH ;vii)氯化氫的乙酸乙酯溶液·

【具體實施方式】
[0017] 為了進一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實施例。這些實施例完全是例證性的，它 們僅用來對本發(fā)明進行具體描述，不應(yīng)當理解為對本發(fā)明的限制。
[0018] 實施例1制備四氫-異喹啉-3-羧酸（1)
[0019] 80°C和攪拌下，向37. 5mL甲醒中加入16. 5g(100mmol)苯丙氨酸，滴加135mL濃 HC1。8小時后TLC監(jiān)測（CHCl2 : Me0H，5 : 1)原料點消失。冰浴冷卻，減壓過濾，用乙醚 淋洗濾餅。用50mL50°C的60%的乙醇溶液溶解濾餅，乙醇溶液冰浴冷卻，用NaOH(IM)調(diào) pH6。減壓過濾，得到11.3g(65%)標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/e)177[M+H]+。
[0020] 實施例2制備四氫-異喹啉-3-羧酸甲酯（2)
[0021] 冰浴和攪拌下，向26mL甲醇中分批加入7. 2mL S0C12,30分鐘后加入lg(5. 4mmol) 四氫異喹啉，攪拌48小時后TLC監(jiān)測（CHCl2 : MeOH，10 : 1)原料點消失。反應(yīng)混合物減 壓濃縮至干，殘留物用乙醚磨洗，重結(jié)晶（甲醇：二氯甲烷，30 : 1)，得到0.9g(89%)標題 化合物，為無色粉末。ESI-MS (m/e) 191 [M+H] +。
[0022] 實施例3制備異喹啉-3-羧酸甲酯（3)
[0023] 冰浴和攪拌下，向15mL丙酮和15mL DMF混合溶液中加3. 4g (2. Ommol)四氫異喹啉 甲酯，加入4. 3g (2. 7mmol)高錳酸鉀，3小時后撤去冰浴，常溫反應(yīng)，20小時后TLC監(jiān)測（石 油醚：丙酮，5 : 1)，原料點消失，反應(yīng)結(jié)束。吹干反應(yīng)液，60°C和研磨用乙酸乙酯反復(fù)提取 剩余物，減壓過濾，收集濾液。柱層析（石油醚：乙酸乙酯，2 : 1)純化，得到1.9g(59.4%) 標題化合物，為無色晶體。ESI-MS (m/e) 187 [M+H] +。
[0024] 實施例4制備異喹啉-3-羧酸（4)
[0025] 冰浴和攪拌下，向15mL四氫呋喃中加2. Og (11. 8mmol)異喹啉-3-羧酸甲酯，用 NaOH(2M)調(diào)pH至12, 3. 5小時后TLC監(jiān)測（石油醚：丙酮，5 : 1)原料點消失。反應(yīng)液 用鹽酸（IM)調(diào)pH到7,減壓濃縮，殘留物加8mL水溶解，得到的溶液用鹽酸（IM)調(diào)pH到 2,過濾，將所得固體用鹽酸（2M)浸泡，過濾，得到I. lg^2. 3% )標題化合物，為無色粉末。 ESI-MS(m/e) 171 [Μ-ΗΓ。
[0026] 實施例 5 制備 Boc-Ala-Gly-OBzl (5)
[0027] 冰浴和攪拌下，向15mL無水四氫呋喃中加2. Ig (11. Ommol) Boc-Ala和 I. 4g (10. Ommol) N-羥基苯并三氮唑（HOBT)，并使完全溶解。然后加2. 4g (12. Ommol)二環(huán) 己基羰二亞胺（DCC)，得到反應(yīng)液（I)。將3. 4g(IOmmol)Tos ^Gly-OBzl用無水四氫呋喃溶 解，N-甲基嗎啉調(diào)節(jié)pH至7,得到反應(yīng)液（II)。
[0028] 冰浴下把反應(yīng)液（II)加入反應(yīng)液（I)中，用N-甲基嗎啉調(diào)pH至9,反應(yīng)混合物室 溫攪拌24h。TLC (二氯甲烷：甲醇，30 : 1)顯示原料點消失。濾除二環(huán)己基脲（D⑶)，反應(yīng) 混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。得到的溶液依次用5% NaHCO3 水溶液洗，飽和NaCl水溶液洗，5% KHSO4水溶液洗和飽和NaCl水溶液洗。乙酸乙酯層用 無水Na2SO4干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干。殘留物重結(jié)晶（乙酸乙酯：石油醚，2 : 5)，得 到3. 3g(94% )標題化合物，為無色晶體。ESI-MS(m/e)337[M+H]+。
[0029] 實施例 6 制備 Boc-Ala-Gly (6)
[0030] 室溫攪拌下，向 5mL 甲醇中加 3. 4g(10. Ommol)Boc-Ala_Gly-〇Bzl 和 0. IgIE碳。室 溫通氫氣12小時，TLC監(jiān)測（二氯甲烷：甲醇，10 : 1)原料點消失。濾去鈀碳，濾液減壓 濃縮，得到2.4g(97% )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/e)245[M-H]_。
[0031] 實施例 7 制備 Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl (7)
[0032] 按照實施例 5 的操作，由 3. 2g(10. Ommol)Boc_Asp (OBzl)和 4. 2g(llmmol) Tos · Val-OBzl，制得 4.9g(95% )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/e)513[M+H]+。
[0033] 實施例 8 制備 Asp (OBzl) -Val-OBzl (8)
[0034] 冰浴和攪拌下，向20mL氯化氫的乙酸乙酯溶液（4M)中加5. Ig (10. Ommol) Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl,攪拌4小時，TLC監(jiān)測（二氯甲烷：甲醇，10 : 1)原料點消 失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，得到5.0g(93%)標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/ θ)411[Μ-ΗΓ。
[0035] 實施例 9 制備 Boc-Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl (9)
[0036] 按照實施例 5 的操作，由 2. 5g(10. Ommol)Boc-Ala_Gly 和 4. 5g(ll. Ommol) Asp (OBzl) -Val-OBzl 制得 5. 9g (91 % )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS (m/e) 641 [M+H]+。
[0037] 實施例 10 制備 Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl (10)
[0038] 按照實施例 8 的操作，由 6. 4g (10. Ommol) Boc-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 制得 5. lg(94% )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/e)539[M-Hr。
[0039] 實施例 11 制備 Boc-Gly-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (Ila)
[0040] 按照實施例 5 的操作，由 I. 9g(ll. Ommol)Boc_Gly 和 5. 4g(10. Ommol) Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBz 制得 6.5g(92 % )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/ e)698[M+H]+。
[0041] 實施例 12 制備 Boc-Ala-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (lib)
[0042] 按照實施例 5 的操作，由 2. lg(ll. Ommol)Boc_Ala 與 5. 4g(ll. Ommol) Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 7. Og(97% )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/ e)712[M+H]+。
[0043] 實施例 13 制備 Boc-Val-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (Ilc)
[0044] 按照實施例 5 的操作，由 2. 39g(ll. Ommol)Boc-Val 與 5. 4g(ll. Ommol) Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 7. Og(93 % )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/ e)740[M+H]+。
[0045] 實施例 14 制備 Boc-Leu-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (Ild)
[0046] 按照實施例 5 的操作，由 2. 5g(ll. Ommol)Boc_Leu 與 5. 4g(ll. Ommol) Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 6.8g(91 % )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/ e)754[M+H]+。
[0047] 實施例 15 制備 Boc-Ile-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (lie)
[0048] 按照實施例 5 的操作，由 2. 5g(ll. Ommol)Boc_Ile 與 5. 4g(ll. Ommol) Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 7.2g(95% )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/ e)754[M+H]+。
[0049] 實施例 16 制備 Boc-Met-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (Ilf)
[0050] 按照實施例 5 的操作，由 2. 8g (11. Ommol) Boc-Met 與 5. 4g (11. Ommol) Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 7.2g(93 % )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/ e)772[M+H]+。
[0051] 實施例 17 制備 Boc-Phe-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (Ilg)
[0052] 按照實施例5的操作，由2. 9g (I I. Ommol) Boc-Phe與 5. 4gAla-Gly-Asp (OBzD-Val-OBz 1 制得 7. 3g (92 % )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS (m/ e)789[M+H]+。
[0053] 實施例 18 制備 Boc-Glu (OBzl)-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (Ilh)
[0054] 按照實施例 5 的操作，由 3. 7g(ll. Ommol)Boc-Glu(OBzl)與 5. 4g(ll. Ommol) Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 7.3g(75 % )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/ e)860[M+H]+。
[0055] 實施例 19 制備 Boc-Asp (OBzl)-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (Ili)
[0056] 按照實施例 5 的操作，由 3. 6g(ll. Ommol)Boc_Asp (OBzl)與 5. 4g(ll. Ommol) Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 7.3g(77 % )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/ e)846[M+H]+。
[0057] 實施例 20 制備 Gly-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (12a)
[0058] 按照實施例 8 的操作，由 7. Og (10. Ommol) Boc-Gly-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 制得5.8g(98%)標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/e)596[M-H]-。
[0059] 實施例 21 制備 Ala-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (12b)
[0060] 按照實施例 8 的操作，由 7. Ig (10. Ommol) Boc-Ala-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 制得5. 7g(94%)標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/e)610[M-Hr。
[0061] 實施例 22 制備 Val-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (12c)
[0062] 按照實施例 8 的操作，由 7. 4g (10. Ommol) Boc-Val-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 制得6. lg(95% )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/e)638[M-Hr。
[0063] 實施例 23 制備 Leu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (12d)
[0064] 按照實施例 8 的操作，由 7. 5g (10. Ommol) Boc-Leu-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 制得6. lg(94% )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/e)652[M-H]-。
[0065] 實施例 24 制備 Ile-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (12e)
[0066] 按照實施例 8 的操作，由 7. 5g (10. Ommol) Boc-Ile-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 制得6.4g(97%)標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/e)652[M-Hr。
[0067] 實施例 25 制備 Met-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (12f)
[0068] 按照實施例 8 的操作，由 7. 7g (10. Ommol) Boc-Met-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 制得6. 2g(93%)標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/e)670[M-Hr。
[0069] 實施例 26 制備 Phe-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (12g)
[0070] 按照實施例 8 的操作，由 7. 9g (10. Ommol) Boc-Phe-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 制得6. 2g(91%)標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/e)686[M-Hr。
[0071] 實施例 27 制備 Glu (OBzl)-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (12h)
[0072] 按照實施例 8 的操作，由 8. 6g (10. Ommol) Boc-Glu (OBzl)-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Va I-OBzl 制得 7. Ig (94% )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS (m/e) 758 [Μ-ΗΓ。
[0073] 實施例 28 制備 Asp (OBzl) -Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl (12i)
[0074] 按照實施例 8 的操作，由 8. 5g (10. Ommol) Boc-Asp (OBzl)-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Va I-OBzl 制得 7. lg(96% )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(πι/θ)744[Μ-ΗΓ。
[0075] 實施例 29 制備異喹啉-3-甲酰-Gly-Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl (13a)
[0076] 冰浴和攪拌下，向IOmLl : 1的無水四氫呋喃與無水DMF混合液中加入 I. 89g(ll. Ommol)異喹啉-3-羧酸和I. 4g(10. OmmoDN-羥基苯并三氮唑（HOBT)，并使 完全溶解。然后加入2.5g(12.0mm〇l)二環(huán)己基羰二亞胺（DCC)，得到反應(yīng)液（I)。將 6. 6g(ll. Ommol)Gly-Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl 用無水四氧咲喃溶解，N-甲基嗎琳 調(diào)節(jié)pH至7,得到反應(yīng)液（II)。冰浴下把反應(yīng)液（II)加到反應(yīng)液（I)中，用N-甲基 嗎啉調(diào)pH至8,得到的反應(yīng)混合物室溫攪拌12h。TLC(二氯甲烷：甲醇，15 : 1)監(jiān)測 Gly-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用二氯甲 烷溶解，過濾除去生成的二環(huán)己基脲（DCU)，濾液減壓濃縮，殘留物用70mL二氯甲烷溶解， 得到的溶液依次用飽和NaHCO 3水溶液洗，飽和NaCl水溶液洗，5 % KHSO4水溶液洗，飽和 NaHCO3水溶液洗，飽和NaCl水溶液洗。二氯甲烷層用無水NaSO4干燥，過濾，濾液減壓濃縮， 殘留物用柱層析純化（二氯甲烷：甲醇，25 : 1)，得到2.7g(35.5%)標題化合物，為無色 粉末。ESI-MS (m/e) 752 [M+H]+。
[0077] 實施例 30 制備異喹啉-3-甲酰-Ala-Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl (13b)
[0078] 按照實施例29的操作，由I. 9g(ll. Ommol)異喹啉-3-羧酸和6. lg(ll. Ommol) Ala-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 3. lg(40% )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/ e)766[M+H]+.
[0079] 實施例 31 制備異喹啉-3-甲酰-Val-Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl (13c)
[0080] 按照實施29的操作，由L 9g(lL Ommol)異喹啉-3-羧酸和6. 4g(lL Ommol) Val-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 3. 4g (42 % )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS (m/ e)794[M+H]+。
[0081] 實施例 32 制備異喹啉-3-甲酰-Leu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (13d)
[0082] 按照實施例29的操作，由I. 9g(ll. Ommol)異喹啉-3-羧酸和6. 5g(ll. Ommol) Leu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 3. 4g (43 % )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS (m/ e)808[M+H]+。
[0083] 實施例 33 制備異喹啉-3-甲酰-Ile-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (13e)
[0084] 按照實施例29的操作，由I. 9g(ll. Ommol)異喹啉-3-羧酸和6. 5g(ll. Ommol) Ile-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 3. lg(38% )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/ e)808[M+H]+。
[0085] 實施例 34 制備異喹啉-3-甲酰-Met-Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl (13f)
[0086] 按照實施例29的操作，由I. 9g(ll. Ommol)異喹啉-3-羧酸和6. 7g(ll. Ommol) Met-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 2. 67g (32 % )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS (m/ e)826[M+H]+。
[0087] 實施例 35 制備異喧琳 _3_ 甲醜-Phe-Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl (13g)
[0088] 按照實施例29的操作，由I. 9g(ll. Ommol)異喹啉-3-羧酸和6. 9g(ll. Ommol) Phe-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 2. 9g (37 % )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS (m/ e)842[M+H]+。
[0089] 實施例 36 制備異喹啉-3-甲酰-Glu (OBzl)-Ala-Glyl-Asp (OBzl)-Val-OBzl (13h)
[0090] 按照實施例29的操作，由I. 9g(ll. Ommol)異喹啉-3-羧酸和7. 6g(ll. Ommol) Glu(OBzl)-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 3. lg(36 % )標題化合物，為無色粉末。 ESI-MS(m/e)928[M+H]+。
[0091] 實例 37 制備異喹啉-3-甲酰-Asp (OBzl)-Ala-Glyl-Asp (OBzl)-Val-OBzl (13i)
[0092] 按照實施例29的操作，由I. 9g(ll. Ommol)異喹啉-3-羧酸和7. 5g(ll. Ommol) Asp(OBzl)-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 2. 7g(29 % )標題化合物，為無色粉末。 ESI-MS (m/e) 914 [M+H]+。
[0093] 實施例 37 制備異喹啉-3-甲酰-Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl (13 j)
[0094] 按照實施例29的操作，由I. 9g(ll. Ommol)異喹啉-3-羧酸和5. 5g(llmmol) Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 I. 7g(45 % )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/ e)572[M+H]+。
[0095] 實施例 38 制備異喧琳-3-甲醜-Gly-Ala-Gly-Asp-Val (14a)
[0096] 冰浴和攪拌下，向15mL四氫呋喃中加0. 8g(l. Ommol)異喹啉-3-甲酰-Gly-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl，用 NaOH 水溶液（2M)調(diào) pH 到 12, 3. 5 小時后 TLC 監(jiān)測（二氯： 甲醇，25 : 1)原料點消失。反應(yīng)溶液用鹽酸（IM)調(diào)節(jié)pH至7,減壓濃縮，殘留物加8mL 水，用鹽酸（IM)調(diào)節(jié)pH至2,過濾，將所得固體用鹽酸（2M)浸泡，過濾，殘留物加蒸餾水 溶解，用氨水調(diào)節(jié)PH到7,冷凍干燥得0. 5g(83 % )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS (m/ e) 570 [Μ-ΗΓ ;Mpll9-120 °C ; [a] Zd° = -42 (C = 0.56, CH3OH); lH-NMR(DMSO-CiedOOMHz) δ =9.125 (s，lH)，8.95 (d，J = 13. 5Ηζ，1Η)，8.598 (s，lH)，7.973 (m，lH)，7.732 (m，2H)， 4. 945 (m，1H)，4. 2543 (m，2H)，4. 251 (m，2H)，4. 017 (m，2H)，2. 966 (m，1H)，2. 097 (m，2H)， 1. 195(d，J = 5. 4Hz，3H)，0· 843(t，J = 6. 6Hz，6H)。
[0097] 實施例 39 制備異喹啉-3-甲酰-Ala-Ala-Gly-Asp-Val (14b)
[0098] 按照實施例38的操作，由0. 8g(l. Ommol)異喹啉-3-甲 酰-Ala-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 0. 5g(89 % )標題化合物，為無色粉末。 ESI-MS(m/e)584[M-Hr;Mpll7-118 ? ; [α]? = _46 (C = 0.55, CH3OH); i-NMlUDMSO-de， 300ΜΗζ) δ = 9. 390(s,1H),8. 883 (d, J = 6. 3Hz,1H),8. 567(s,1H),8. 430 (d, J = 9.6Hz, 1H), 8. 234 (m, 2H), 5. 029 (m, 1H), 4. 879 (m, 1H), 4. 639 (m, 1H), 4. 533 (s, 1H), 4. 144 (s, 2H), 2. 673(m,2H) ,2. 047 (m, 1H), I. 399 (d, J = 6. 9Hz,3H), I. 257 (d, J = 6. 9Hz,3H) ,0. 852 (t, J =6. 6Hz，6H)。
[0099] 實施例 40 制備異喧琳-3-甲醜-Val-Ala-Gly-Asp-Vall (14c)
[0100] 按照實施例38的操作，由0. 8g(1.0mmol)異喹啉-3-甲 酰-Val-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 0. 6g(92 % )標題化合物，為無色粉末。 20 1 ESI-MS(m/e)612[M-Hr;Mpll5-116 °C; [a]o = .45 (C = 0.58, CH3OH); H-NMR(DMS0-d6， 300ΜΗζ) δ = 9. 190 (s, 1H) ,8. 782 (d, J = 6. 9Hz, 1H) ,8. 633 (s, 1H) ,8. 039 (t, J = 14. 4Hz, 1H), 7. 658 (m, 2H), 4. 963 (m, 1H), 4. 549 (m, 1H), 4. 483 (m, 2H), 4. 049 (m, 2H), 3. 061 (m, 2H), 2. 356 (m, 1H) ,2. 166 (m, 1H), I. 512 (d, J = 26. 1Ηζ,3Η), I. 090 (t, J = 9. 9Hz,6H) ,0. 871 (t, J = 26. 4Hz,6H)。
[0101] 實施例 41 制備異喧琳-3-甲醜-Leu-Ala-Gly-Asp-Val (14d)
[0102] 按照實施例38的操作，由0. 8g(l. Ommol)異喹啉-3-甲 酰-Leu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 0· 5g(83 % )標題化合物，為無色粉末。 ESI-MS (m/e) 626 [Μ-ΗΓ ;Mpl03-104 °C; [α] 3= _48 (C = 0.60, CH3OH); 1H-NMR(DMS0-d6， 300MHz) δ = 9. 393 (s, 1H) ,8. 778 (d, J = 9. 0Hz, 1H) ,8. 570 (s, 1H) ,8. 427 (d, J = 9. 6Hz, 1H) ,7. 848(m,2H) ,4. 713 (m, 1H), 4. 633 (m, 1H) ,4. 311 (m,2H) ,4. 037(m,2H) ,2. 671 (m,2H), 2. 520 (m, 1H) ,2. 030 (m, 1H), I. 651 (t, J = 23. 4Hz,2H), I. 252 (d, J = 6. 9Hz,3H) ,0. 919 (t, J = 12Hz，6H)，0. 817(d，J = 6. 6Hz，6H)。
[0103] 實施例 42 制備異喹啉-3-甲酰-Ile-Ala-Gly-Asp-Val (14e)
[0104] 按照實施例38的操作，由0. 8g(1.0mmol)異喹啉-3-甲 酰-Ile-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 0. 6g(88 % )標題化合物，為無色粉末。 ESI-MS (m/e) 626 [Μ-ΗΓ ;Mpl06-107 °C ; [a] 2 = _53 (c = 0.57, CH3OH); 1H-NMR(DMS0-d6， 300MHz) δ = 9. 398(s，1H)，8· 716(d，J = 9. 6Hz，1H)，8· 579(s，1H)，8· 506(d，J = 6. 9Hz，1H)，7· 858 (m，2H)，4· 812(m，1H)，4· 694(m，1H)，4· 516(m，2H)，4· 094(m，2H)， 2· 691 (m，1H)，2· 033 (m，2H)，I. 523 (m，1H)，I. 246 (d，J = 3. 6Hz，3H)，I. 191-1. 090 (m，2H)， 0. 930-0. 822(m, 12H)。
[0105] 實施例 43 制備異喹啉-3-甲醜-Met-Ala-Gly-Asp-Val (14f)
[0106] 按照實施例38的操作，由0. 8g(l. Ommol)異喹啉-3-甲 酰-Met-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 0· 5g(81 % )標題化合物，為無色粉末。 ESI-MS (m/e) 644 [M-H]^ ；Mpl23-124 °C ； [α] 〇 = -54 (c = 0.55, CH3OH); 1H-NMR(〇MS〇-d6, 300MHz) δ = 9. 173 (s, 1H) ,8. 929 (d, J = 7. 5Hz, 1H) ,8. 676 (s, 1H) ,8. 010 (d, J = 6. 9Hz, 1H) , 7. 712 (m, 2H) , 5. 049 (m, 1H) , 4. 883 (m, 1H) , 4. 595 (m, 1H) , 4. 520 (m, 1H) , 4. 149 (m, 2H), 2. 985 (m, 1H), 2. 617 (t, J = 14. 7Hz, 2H), 2. 315 (m, 2H), 2. 157 (m, 2H), 2. 082 (s, 3H), 1. 472(d，J = 6. 9Hz，3H)，0· 872(t，J = 14. lHz，6H)。
[0107] 實施例 44 制備異喧琳-3-甲醜-Phe-Ala-Gly-Asp-Val (14g)
[0108] 按照實施例38的操作，由0. 8g(l. Ommol)異喹啉-3-甲 酰-Phe-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 制得0.6g(85.2% )標題化合物，為無色粉末。 20 η ESI-MS(m/e)660[Μ-ΗΓ ;Mpl02-103 °C ; [α]β = -46 (c = 0.59, CH3OH); H-NMR(DMS0-d6， 300ΜΗζ)δ = 12.500(s，lH)，9.359(s，lH)，8.813(d，J = 8.7Hz，lH)，8.586(s，lH)， 8. 244 (d, J = 6. 9Hz, 1H) , 7. 843 (m, 2H) , 7. 219(m,5H) ,4. 923 (m, 1H) ,4. 671 (m, 1H), 4. 344 (m, 1H) , 4. 094 (m, 1H) , 3. 948 (m, 2H) , 3. 344 (m, 2H) , 2. 712 (m, 1H) , 2. 033 (m, 2H), I. 275(d，J = 6. 9Hz，3H)，0· 833(t，J = 6. 6Hz，6H)。
[0109] 實施例 45 制備異喹啉-3-甲酰-Glu-Ala-Glyl-Asp-Val (14h)
[0110] 按照實施例38的操作，由0. 9g(l. Ommol)異喹啉-3-甲酰-6111(01^1)-六13-617-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 0· 6g (84% )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS (m/e) 656 [Μ-ΗΓ ; Mpl26-1270C ；[α]〇 = .57 (c = 0.52, CH3OH); 1H-NMR(DMSO^ejSOOMHz) δ = 9. 165 (s, 1Η), 8. 965 (d, J = 7. 2Hz, 1Η) ,8. 645 (s, 1Η) ,8. 005 (t, J = 14. 4Hz, 1Η), 7. 764(m,2H) ,4. 746 (m, 1H)，4· 660 (m，1H)，4· 329 (m，1H)，4· 189 (m，1H)，4· 0874 (m，2H)，3· 171 (m，1H)，2· 581 (m，2H)， 2· 258(m，4H)，I. 390(d，J = 6· 9Ηζ，3Η)，0· 867(t，J = 6· 3Ηζ，6Η)。
[0111] 實施例 46 制備異喧琳-3-甲醜-Asp-Ala-Glyl-Asp-Val (14i)
[0112] 按照實施例38的操作，由0· 9g(l. Ommol)異喹啉-3-甲酰-六8口(01^1)-六13-617-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 0· 5g (82 % )標題化合物，為無色粉末。ESI-MS (m/e) 642 [M-H]_ ; Mpl21-122°C ;[α] I。= -52 (c = 0.55, CH3OH); lH-NMR(DMSO-CiedOOMHz) δ = 9. 372 (s，1H)， 9· 084(d，J = 8· 4Hz，1Η)，8· 566(s，1Η)，8· 397(t，J = 11. 7Hz，1Η)，8· 250(m，2H)，4· 936(m， 1Η)，4· 902 (m，1Η)，4· 477 (m，1Η)，4· 374 (m，1Η)，3· 933 (d，J = 6· ΟΗζ，2Η)，2· 758 (m，1Η)， 2· 667(s，4H)，I. 406(d，J = 7· 2Ηζ，3Η)，0· 892(t，J = 10. 5Ηζ，6Η)。
[0113] 實施例 47 制備異喹啉-3-甲酰-Ala-Gly-Asp-Val (14j)
[0114] 按照實施例38的操作，由0. 7g(l. Ommol)異喹啉-3-甲 酰-Val-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 制得 0. 4g(82 % )標題化合物，為無色粉末。 20 Λ ESI-MS(m/e) 517[M-H]^ ；Mpl01-102 °C ； [α]〇 - -30 (c = 0.53, CH3OH); H-NMR(DMS〇-d6, 300ΜΗζ) δ = 9· 389 (s，1Η)，9· 053 (t，J = 6· ΟΗζ，1Η)，8· 571 (s，1Η)，8· 201 (m，1Η)，7· 870 (m, 2Η)，4· 9225 (m，1Η)，4· 514 (m，1Η)，4· 207 (m，1Η)，3· 932 (m，2Η)，2· 892 (m，2Η)，2· 239 (m，1Η)， I. 361(d，J = 7· 2Ηζ，3Η)，0· 905(t，J = 8· 1Ηζ，6Η)。
[0115] 實驗例1評價14a-j的抗腫瘤細胞增殖活性
[0116] 14a_j用RPMI-1640培養(yǎng)基配制成所需濃度。分別將生長狀態(tài)良好，處于對數(shù) 生長期的HL60 (人早幼粒白血病細胞），HCT-8 (人結(jié)腸癌細胞），HeLa(人宮頸癌細胞）， BEL-7402 (人肝癌細胞）和H印G2 (人肝癌細胞）分別按照5 X IO4個/mL的密度接種于96 孔板，每孔100 μ 1。在37°C，5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4小時，按預(yù)設(shè)的濃度梯度100 μ M，50 μ M， 25μΜ，12. 5μΜ和6. 25μΜ加經(jīng)滅菌處理的14a-j，采用阿霉素作陽性對照?？瞻讓φ湛准?25yLRPMI-1640。平行6孔。繼續(xù)培養(yǎng)48小時后，每孔加25μ1濃度為5mg/mL的MTT溶 液，置于37°C孵育4小時，小心除去上清液（懸浮細胞經(jīng)離心后除去上清液）后每孔加入 100 μ I DMSO(二甲基亞砜），振蕩約15min溶解沉淀。立即于酶標儀上570nm波長下測定 OD(吸光度）值。以下式求出每一個濃度下的樣品對腫瘤細胞的抑制率：
[0117] 生長抑制率=[(空白對照組平均OD值-14a-j組平均OD值）/空白組平均OD 值]X100%，實驗重復(fù)3次，抑制率對藥物濃度作圖，求IC50(半數(shù)有效抑制濃度）值。實 驗結(jié)果見表1。數(shù)據(jù)表明，14a-j幾乎沒有抑制腫瘤細胞增殖活性?？梢?，14a-j沒有細胞毒 作用，實現(xiàn)了異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽以JI-Ji堆積的方式與腫瘤細胞DNA的扦插。
[0118] 表114a-j抗腫瘤細胞增殖活性（IC5tl，無土 SD μ M)
[0119]

【權(quán)利要求】
1. 式I代表的10種異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽，式I中的AA選自Gly殘基，L-Ala殘 基，L-Val殘基，L-Leu殘基，L-Ile殘基，L-Met殘基，L-Phe殘基，L-Glu殘基和L-Asp殘 基，式I中的Ala-Gly-Asp-Val簡稱寡膚。
2. 權(quán)利要求1的式I代表的10種異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽的制備方法，該方法由以 下步驟構(gòu)成： 1. L-苯丙氨酸在濃鹽酸催化下與甲醒進行Pictet-Spengler縮合生成異喹啉-3-羧酸 (1); 2) 四氫-異喹啉-3-羧酸⑴酯化為四氫-異喹啉-3-羧酸甲酯（2); 3) 用高錳酸鉀將四氫-異喹啉-3-羧酸甲酯（2)氧化為異喹啉-3-羧酸甲酯（3); 4) 異喹啉-3-羧酸甲酯（3)水解為異喹啉-3-羧酸（4); 5) 按照多肽合成的標準方法制備 Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (10)，Gly-Ala-Gly-Asp ( OBzl)-Val-OBzl(12a)，Ala-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12b)，Val-Ala-Gly-Asp(OBzl) -Val-OBzl(12c)，Leu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12d)，Ile-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (12e)，Met-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12f)，Phe-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (12g)，Glu-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (12h)和 Asp-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (12 i); 6) 將 Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(10)，Gly-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12a)，Ala-A Ia-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12b)，Val-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12c)，Leu-Ala-Gl y-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12d)，Ile-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12e)，Met-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl(12f)，Phe-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12g)，Glu-Ala-Gly-Asp(OBzl )-Val-OBzl (12h)和 Asp-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (12i)分別與異喹啉-3-羧酸（4) 偶聯(lián)，制備異喹啉-3-甲?；?Gly-Ala-Gly-Asp-(OBzl)-Val-OBzl (13a)，異喹啉-3-甲 醜基-Ala-Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl (13b)，異喧琳 _3_ 甲醜基-Val-Ala-Gly-Asp ( OBzl) -Val-OBzl (13c)，異喹啉-3-甲?；?Leu- Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl (13d)， 異喹啉-3-甲酰基-Ile-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (13e)，異喹啉-3-甲?；?Met -Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (13f)，異喧琳 _3_ 甲醜基-Phe-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Va I-OBzl (13g)，異喹啉-3-甲酰基-Glu (OBzl) -Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl (13h)，異 喹啉-3-甲酰基-Asp (OBzl)-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (13i)和異喹啉-3-甲酰 基-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (13j); 7) 將異喹啉-3-甲?；?Gly-Ala-Gly-Asp-(0Bzl)-Val-0Bzl(13a)，異喹啉-3-甲 醜基 -Ala-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl (13b)，異喧琳 _3_ 甲醜基-Val-Ala-Gly-A sp(OBzl)-Val-OBzl(13c)，異喧琳 _3_ 甲醜基-Leu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(1 3d)，異喹啉-3-甲?；?Ile-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (13e)，異喹啉-3-甲酰 基-Met-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13f)，異喧琳 _3_ 甲醜基-Phe-Ala-Gly-As p(OBzl)-Val-OBzl(13g)，異喹啉-3-甲酰基-Glu(OBzl)-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (13h)，異喹啉-3-甲酰基-Asp (OBzl)-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13i)和 異喹啉-3-甲?；?Gly-Asp(OBzI)-Val-OBzl (13j)脫保護，制備異喹啉-3-甲酰 基-Gly-Ala-Gly-Asp-Val (14a)，異喧琳 _3_ 甲醜基-Ala-Ala-Gly-Asp-Val(14b)， 異喧琳-3-甲醜基-Val-Ala-Gly-Asp-Val (14c)，異喧琳-3-甲醜 基-Leu-Ala-Gly-Asp-Val(14d)，異喧琳 _3_ 甲醜基-Ile-Ala-Gly-Asp-Val (14e)， 異喹啉-3-甲?；?Met-Ala-Gly-Asp-Val (Hf)， 異喹啉_3_甲酰 基-Phe-Ala-Gly-Asp-Val (14g)，異喧琳 _3_ 甲醜基-Glu-Ala-Gly-Asp-Val (14h)，異喧 啉-3-甲?；?Asp-Ala-Gly-Asp-Val (13i)和異喹啉-3-甲酰基-Gly-Asp-Val (14j)。
3. 權(quán)利要求1的10種異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽的納米粒徑。
4. 權(quán)利要求1的10種異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽對HL60，HeLa，H印G2三株腫瘤細胞 增殖的抑制作用。
5. 權(quán)利要求1的10種異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽對荷S180小鼠腫瘤生長的抑制作 用。
6. 權(quán)利要求1的10種異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽作為抗腫瘤藥物的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K38/08GK104211767SQ201310225694
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年6月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月5日
【發(fā)明者】趙明, 彭師奇, 王玉記, 吳建輝, 解玥 申請人:首都醫(yī)科大學